去甲斑蝥素用于治療類風濕關節炎的新用途
【專利摘要】本發明公開了去甲斑蝥素在治療風濕免疫性疾病方面的新用途，尤其是在治療類風濕關節炎、血清陰性脊柱關節病、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎和皮肌炎等方面具有確切的效果。
【專利說明】去甲斑蝥素用于治療類風濕關節炎的新用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及去甲斑蝥素在治療風濕免疫性疾病方面的新用途，尤其涉及去甲斑蝥素用于治療類風濕關節炎的新用途，屬于藥物領域。
【背景技術】
[0002]類風濕性關節炎(英文:Rheumatoid arthritis,簡稱RA),是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統性疾病，其特征是手、足小關節的多關節、對稱性、侵襲性關節炎癥，經常伴有關節外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導致關節畸形及功能喪失。目前治療類風濕關節炎的藥物主要包括非留類抗炎藥、糖皮質激素、慢作用抗風濕藥、生物制劑h和植物藥等。(I)非甾類抗炎藥有抗炎、消腫、止痛作用，是類風濕關節炎治療中最為常用的藥物。常用的藥物包括雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞來昔布等。(2)免疫抑制劑又稱作慢作用抗風濕藥(DMARDs)，常用的有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹、來氟米特、環孢素等。(3)糖皮質激素，激素不作為治療類風濕關節炎的首選藥物，但在特殊情況下也可選用激素。(4)生物制劑,如:英利昔單抗(Infliximab,商品名Remicade)、依那西普(etanercept,商品名Enbrel)和阿達木單抗(adalimumab,商品名Humira)以及托珠單抗注射液(雅美羅)、利妥昔單抗(美羅華，商品名Rituxan)等。(5)植物藥，如雷公藤多甙、白芍總甙、青藤堿等，均具有一定的療效。
[0003]來氟米特(lef Iunomide,商品名:愛若華)是一種新型免疫調節劑，由美國欣凱公司研制，長征一欣凱制藥有限公司生產。國內外臨床試驗顯示，該藥對類風濕關節炎有很好的治療效果，能明顯阻止骨質破壞，減少致殘，改善患者的生活質量，不良反應少、程度輕，在國內己廣泛應用。
[0004]斑蝥為鞘翅目芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥蟲體，是我國首先發現的具有抗癌作用的藥物，斑蝥素(cantharidin)是斑蝥抗癌的主要有效成分。去甲斑蝥素(norcantharidin, NCTD)是首先由我國人工合成的去除斑蝥素兩個甲基而得到的衍生物，是一種新型低毒的抗癌藥物。與斑蝥素相比，明顯減輕了對泌尿系統的刺激作用，并增強了抗癌效果，同時能升高白細胞數，而無骨髓抑制作用，因而日益受到重視。目前，去甲斑蝥素及其鈉鹽在臨床上主要用于治療肝癌、食管癌、胃癌和賁門癌等多種癌癥，特別是治療原發性肝癌的理想藥物。已上市的藥品“去甲斑蝥素片”說明書也表明，該藥為“抗腫瘤藥，用于肝癌、食管癌、胃和賁門癌等及白細胞低下癥、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒攜帶者，亦可作為術前用藥或用于聯合化療中。”未見有去甲斑蝥素用于治療類風濕關節炎的報道或任何技術啟示。
【發明內容】
[0005]本發明提供了去甲斑蝥素的一種新的制藥用途，即以該物質為主要有效成分而制成的藥物可以用于治療類風濕關節炎。以下通過臨床研究對比實驗數據說明這一效果。
[0006]實驗例一:去甲斑蝥素、斑蝥素治療類風濕關節炎的臨床對照研究
[0007]I臨床資料
[0008]1.1 一般資料
[0009]60例來源于2010年3月至2011年6月期間北京大學第三醫院中醫科門診和北京軍區總醫院風濕科門診，隨機分為治療組1、治療組2和對照組各20例，治療組1:男3例，女17例，年齡46.0I ± 4.87歲，病程20.71 ± 4.34月；治療組2:男6例，女14例，年齡46.86±3.42歲，病程21.35±3.81月；對照組20例，男5例，女15例，年齡47.31 ±5.10歲，病程21.00±4.53月。三組患者性別、年齡、病程、關節腫脹數、關節壓痛數、VAS評分、DAS28評分等基線資料比較差異無統計學意義(P均> 0.05)，具有可比性。
[0010]1.2納入標準
[0011]所有納入病例均符合美國風濕病學會1987年RA分類標準；年齡18~60歲。
[0012]1.3排除標準
[0013]有嚴重肝腎疾病、心腦血管疾病、呼吸系統疾病以及血液和內分泌疾病者；活動性胃腸疾病者；妊娠及哺乳期婦女；對該方案中任何一種藥物過敏者。
[0014]2 方法
[0015]2.1給藥方法
[0016]對照組給予來氟米特20mg 口服，每日一次；治療組I給予去甲斑蝥素1mg 口服，每日三次；治療組2給予斑蝥素0.5mg 口服，每日三次；三組療程均為12周。必要時可給予洛索洛芬鈉60mg, prr1
[0017]2.2觀察指標
[0018]2.2.1臨床指標:觀察治療前后患者關節腫脹個數和關節疼痛數；疼痛評分(Visual Analogue Scale, VAS 評分)、28 處關節疾病活動度評分(Disease ActivityScore, DAS28)、健康評估問卷調查(The health assessment quest1nnair, HAQ)、患者評價、醫生評價等。
[0019]2.2.2實驗室指標:包括治療前后血常規、尿常規、肝功能(ALT、AST)、腎功能(Cr、BUN)、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)等。
[0020]2.3療效判定標準
[0021]采用美國風濕病學會(American College of Rheumatology, ACR)療效評價指標ACR20、ACR50、ACR70評價療效。ACR20定義:患者壓痛及腫脹關節數(28個)有20%的改善以及下列5項中至少3項有20%的改善:休息痛、日常生活能力、醫生評價、患者評價和急性期反應物(ESR或CRP)。ACR50、ACR70采用相同的標準分別定義為50 %及70 %的改盡口 ο
[0022]2.4統計方法
[0023]采用SAS8.0統計軟件進行統計學處理，數據以I 土 S表示。符合正態分布的計量資料采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用Wilcoxon檢驗，計數資料采用卡方檢驗，等級資料采用Ridit分析,檢驗水準α = 0.05。
[0024]3 結果
[0025]3.1三組治療前后比較
[0026]治療12周后，對照組有I例因肝功能異常，退出研究，接受其他方法治療。三組治療前后比較:治療組I和對照組的各項指標改善均有統計學差異(P均〈0.01)，兩組用藥前后差值比較，在VAS評分、晨僵時間、DSA28評分、HAQ、患者評分、ESR等方面差異無統計學意義，而在關節腫脹數及關節壓痛數等方面治療組I改善優于對照組(P均< 0.05);而治療組2的各項指標中，除VAS和關節壓痛個數略有改善外，其他指標在用藥前后無明顯差異。結果見表1。
[0027]表1三組治療前后比較($ ± S )
[0028]
【權利要求】
1.去甲斑蝥素在制備用于治療風濕免疫性疾病的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的用途，其特征在于所述的風濕免疫性疾病是指血清陰性脊柱關節病、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎或皮肌炎。
3.根據權利要求1所述的 用途，其特征在于所述的風濕免疫性疾病是指類風濕關節炎。
【文檔編號】A61P19/02GK104069097SQ201410322988
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月8日 優先權日:2014年7月8日
【發明者】申洪波, 白云靜 申請人:申洪波