氨苯砜在保護血腦屏障完整性中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及氨苯砜(化學名4，4’-二氨基二苯砜)在保護血腦屏障完整性中的應用。利用脂多糖致炎因素引起的血腦屏障損傷模型，發現氨苯砜通過下調NADPH氧化酶的活性和NADPH氧化酶2(NOX2)的水平，降低小鼠腦血管ROS水平，從而提高緊密連接蛋白表達，最終減輕LPS導致的血腦屏障滲漏。本發明說明了氨苯砜可以保護血腦屏障完整性。結構式：。
【專利說明】氨苯砜在保護血腦屏障完整性中的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物領域，涉及氨苯砜在保護血腦屏障完整性中的應用。
【背景技術】
[0002]血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)是由連續的腦血管內皮細胞組成的結構，功能為調控細胞和分子入腦，并阻止神經毒性物質由血入腦。緊密連接蛋白負責維持BBB的完整性。BBB功能失調是許多神經系統疾病發病過程中的早期和重要事件，因此保護BBB完整性在多種神經系統疾病的治療中起重要作用。
[0003]許多體內和體外的刺激都會引起BBB損傷，如脂多糖是革蘭氏陰性細菌細胞壁中的一種成分，在感染性腦損傷中引起BBB通透性增加，緊密連接蛋白水平下降。脂多糖致炎因素導致BBB滲漏的機制包括引起促炎細胞因子分泌，上調活性氧(reactive oxygenspecies, R0S)水平，導致氧化應激損傷。而ROS可由NADPH氧化酶(NOX)催化生成，抑制NADPH氧化酶的活性和表達可以減輕脂多糖致炎因素造成的BBB損傷。
[0004]氨苯砜目前被用于治療麻風病和部分皮膚病。發明人前期研究已經發現服用氨苯砜的老年麻風病人腦內海馬CA3區的神經元數量則顯著多于未服用氨苯砜的病人(De-HuaChui et al.Am J Patholl994),提示氨苯砜對于神經系統的保護作用。在腦缺血/再灌注模型中，氨苯砜能夠減少腦氧化應激和炎癥損傷，抑制神經細胞凋亡，并且可以縮小腦梗塞面積(Diaz-Ruiz et al.J Neurosci Res.2008)。研究發現:氨苯砜可通過抗氧化作用延長線蟲壽命(Cho SC et al.PNAS2010)。上述研究表明氨苯砜在細胞和動物水平均可抑制ROS水平，并減輕氧化應激造成的損傷，具有較好的抗氧化應激作用，但是氨苯砜對血腦屏障完整性的影響尚無報道。
【發明內容】
[0005]利用炎癥誘導的血腦屏障損傷模型，我們研究了氨苯砜在BBB中的抗氧化作用，及其對血腦屏障完整性的影響。
[0006]本發明公開了結構如通式I所示的化合物，在保護血腦屏障完整性中的應用。在給與脂多糖致炎因素刺激的C57/BL6小鼠中，氨苯砜能降低ROS水平，抑制NADPH氧化酶活性以及N0X2表達，同時提高緊密連接蛋白表達水平，減輕脂多糖致炎因素造成的BBB滲漏。
[0007]
【權利要求】
1.氨苯砜在保護血腦屏障完整性中的應用，其結構為:H2M-〈〉-1—〈〉--N H2
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:氨苯砜能夠抑制脂多糖致炎因素引起的小鼠血腦屏障滲漏。
3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于:氨苯砜能夠上調脂多糖致炎因素造成的緊密連接蛋白水平下降。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于:氨苯砜下調脂多糖致炎因素誘導的氧化應激水平。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于:氨苯砜下調脂多糖致炎因素誘導的NADPH氧化酶活性和N0X2水平。
6.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:氨苯砜在小鼠中的有效劑量為5-10mg/kg體重。
7.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:氨苯砜可以和常規藥物賦形劑或輔料形成藥物組合物，可通過 口服或者直腸途徑給藥。
【文檔編號】A61K31/145GK104069091SQ201410322969
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月9日 優先權日:2014年7月9日
【發明者】崔德華, 周婷, 戰銳, 趙磊, 王賀成, 張韜 申請人:崔德華