拉坦前列素滴眼劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種含有拉坦前列素的原位凝膠滴眼劑，所述滴眼劑含有活性成分拉坦前列素，抗氧劑，表面活性劑，凝膠基質，粘附劑，pH調節劑以及任選的防腐劑；所述滴眼劑穩定性良好，可避免由于容器的吸附而使藥物濃度降低，解決了普通滴眼液在眼部藥物滯留時間短，生物利用度低的缺陷。
【專利說明】拉坦前列素滴眼劑
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種拉坦前列素的原位凝膠滴眼劑，特別是涉及一種含有抗氧劑和表 面活性劑的原位凝膠滴眼劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。
【背景技術】
[0002] 拉坦前列素是一種前列腺素類青光眼治療藥，是一種選擇性的FP受體激動劑，通 過促進房水流出而降低眼壓。市場上有售〇. 005%的滴眼劑，但是穩定性差，因此保存條件 為避光環境中陰冷處保存，并且有效期較短。
[0003] 拉坦前列素在水溶液不穩定，以及樹脂類容器容易吸附，專利1至6公開了多種含 有拉坦前列素的制劑，主要為了提高拉坦前列素的穩定性問題。
[0004] 專利I :CN201080040579公開了拉坦前列素的穩定水性滴眼劑，含有拉坦前列素， 表面活性劑以及碳原子數3?10的脂肪族單或二羧酸或其鹽。
[0005] 專利2 :CN200710089422公開了通過添加 e-氨基己酸的方法將拉坦前列素穩定至 可在室溫下保存。
[0006] 專利3 :CN201080028960公開了通過向包含拉坦前列素的水性滴眼劑組合物添加 有機胺來改善拉坦前列素眼部生物利用度的方法。
[0007] 專利4 :CN03822696公開了一種將拉坦前列素穩定至可在室溫下保存的方法，將 pH調整至5?6. 25的方法，添加 e-氨基己酸的方法。
[0008] 專利5 :CN200810090212公開了一種含有效成分拉坦前列素和防腐劑苯扎溴銨的 澄明滴眼劑，其中加入非離子等滲劑防止制劑變化引起的白色渾濁。
[0009] 專利6 :CN200980119724公開了涉及含有PGF2a類似物用于治療高眼壓和青光眼 的眼用含水組合物，增加含水組合物中PGF2a類似物的水溶性和穩定性的方法。
[0010] 上述文獻揭示的均為普通滴眼劑，而普通的滴眼劑滴入眼內后，由于眼瞼的眨動 和淚液的分泌，只有1%?10%的藥物透過角膜到達眼內發揮作用，需要增加給藥次數來 提高生物利用度，而使用眼用制劑時，藥物會通過鼻淚管進入鼻腔和消化道最終進入被全 身吸收，簡單通過增加給藥次數來提高生物利用度，容易誘發不良反應和引發毒性的風險。
[0011] 凝膠給藥系統具有制備簡單，使用方便，與藥用部分尤其是黏膜組織親和力強，滯 留時間長，毒副作用小等優點，使其特別適合用作眼部給藥載體。而原位凝膠具有高度親水 性的三維網絡結構及良好的組織相容性，同時，獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有制備 簡單，使用方便，與用藥部位尤其是粘膜組織親和力強，滯留時間長等優點，而且給藥劑量 準確，重現性較好。
【發明內容】
[0012] 由于市售拉坦前列素滴眼劑不便保存，同時由于拉坦前列素難溶于水，而且易于 被吸附到樹脂類容器上，而普通滴眼劑在眼部藥物滯留時間短，生物利用度低，因而希望開 發出能夠在室溫下保存，穩定性優良的拉坦前列素滴眼劑，解決在水中的溶解度問題以及 由于容器的吸附使藥物濃度降低的問題以及生物利用度低的問題。
[0013] 本發明涉及以拉坦前列素作為活性成分的凝膠滴眼劑，通過加入非離子性表面活 性劑和/或抗氧化劑，防止滴眼劑中的拉坦前列腺素的濃度下降。
[0014] 發明人通過研究發現，向拉坦前列素凝膠滴眼劑中加入非離子性表面活性劑如 聚山梨酯80或聚氧乙烯氫化蓖麻油60,可提高前列腺素在水中的溶解度并可顯著抑制其 在樹脂類容器上的吸附。同時還發現，加入抗氧化劑如乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸鹽或 2, 6-二叔丁基甲酚，可以顯著抑制前列腺素的分解。
[0015] 加入非離子性表面活性劑可通過改善拉坦前列腺素在凝膠滴眼劑中的水溶性和 抑制樹脂類容器上的吸附來防止拉坦前列素的濃度降低。非離子性表面活性劑的非限制 性具體實例有：聚氧乙烯脂肪酸酯如聚山酯（土溫），，聚山梨酯80( 土溫-80)，聚山梨酯 60 (土溫-60)，聚氧乙烯氫化蓖麻油如聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚氧乙烯氫化蓖麻油50，這 些非離子性表面活性劑可以單獨使用或聯合使用。在某些【具體實施方式】中，非離子性表面 活性劑為聚山梨酯80。
[0016] 加入抗氧化劑是為了抑制凝膠滴眼劑中拉坦前列素的分解，防止其濃度降低。抗 氧化劑的具體實例有乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸鹽，二丁基甲酚等，這些抗氧化劑可以單 獨使用或聯合使用。在某些【具體實施方式】中，抗氧化劑為乙二胺四乙酸二鈉。
[0017] 由于需要多次使用，因此使用樹脂類容器，樹脂類容器的材料的實例有：聚乙烯， 聚丙烯，丙烯酸類樹脂，聚苯乙烯，聚氯乙烯等。這些樹脂可以是高密度樹脂或低密度樹脂。 在一些【具體實施方式】中，樹脂材料為聚乙烯或聚丙烯。
[0018] 本發明中，凝膠滴眼劑中各組分的濃度、用量按照質量體積百分比（克/毫升） 計。
[0019] 所述凝膠滴眼劑中拉坦前列素的濃度可以根據需要選擇，一般在0.0005%至 0.05%。在一些【具體實施方式】中，拉坦前列素的濃度為0.001 %至0.01%。
[0020] 所述凝膠滴眼劑中非離子性表面活性劑的濃度可以根據活性成分的量進行篩選， 通常非離子性表面活性劑的濃度為前列腺素濃度的5倍以上，或者10倍以上，但是加入過 多，存在對眼組織如角膜有不利的影響，因此濃度控制在〇. 5%或以下。
[0021] 所述凝膠滴眼劑中抗氧化劑的濃度可以根據活性成分的量進行適當的選擇，例 如，當抗氧化劑是乙二胺四乙酸二鈉時，其濃度為0. 005%到0. 5%，或者0. 01 %到0. 2%。
[0022] 所述凝膠滴眼劑中的凝膠基質，可選用的有聚卡波非，卡波姆（卡波姆940,卡波 姆974P)等，其濃度范圍為0. 01 %至10%，或者0. 01 %至2%，或者0. 01 %至0. 5%。
[0023] 所述凝膠滴眼劑中粘附劑根據基質進行適當的種類和用量選擇，可選用的粘附劑 有羥丙基瓜爾膠，泊洛沙姆，黃原膠等，其濃度范圍為〇. 01 %至10%，或者〇. 01 %至5 %，或 者 0.01% 至 2%。
[0024] 所述凝膠滴眼劑中，還可以加入其它添加劑，如等滲調節劑包括氯化鈉，氯化鉀 等；p H調節劑包括磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，鹽酸，磷酸等；防腐劑如苯 扎氯銨，苯扎溴銨等。其中，單劑量可不加防腐劑，多劑量可選擇性地加入一定量的防腐劑。
[0025] 在某些實施方式中，所述拉坦前列素凝膠滴眼劑包括（百分比）：0.0005%至 0. 05 %的拉坦前列素，0.01%至0.4%的吐溫-80，0. 01 %至5 %的凝膠基質，0. 01 %至10 % 的粘附劑，〇. 〇 1 %到〇. 4%的乙二胺四乙酸二鈉，0. 05 %至5 %的磷酸二氫鈉，0. 05 %至5 % 的磷酸氫二鈉。
[0026] 在某些實施方式中，所述拉坦前列素凝膠滴眼劑包括（百分比）：0.002%至 0. 02 %的拉坦前列素，0.02%至0.2%的吐溫-80，0. 01 %至2 %的凝膠基質，0. 01 %至5 % 的粘附劑，〇. 02%至0. 2%的乙二胺四乙酸二鈉，0. 02%至3%的磷酸二氫鈉，0. 02%份至 2 %的磷酸氫二鈉。
[0027] 在某些實施方式中，所述拉坦前列素凝膠滴眼劑包括（百分比）：0. 005%的拉坦 前列素，0. 1 %的吐溫-80,0. 1 %的聚卡波非，0. 2%的泊洛沙姆，0. 1 %的乙二胺四乙酸二 鈉，0. 5 %的磷酸二氫鈉，0. 4 %的磷酸氫二鈉。
[0028] 在某些實施方式中，所述拉坦前列素凝膠滴眼劑包括（百分比）：拉坦前列素 0. 005%，0. 1%的吐溫-80,聚卡波非0. 1%，泊洛沙姆0. 2%，乙二胺四乙酸二鈉0. 1%，磷 酸二氫鈉0. 5 %，磷酸氫二鈉0. 4 %，苯扎氯銨0. 02 %。
[0029] 在某些實施方式中，所述拉坦前列素凝膠滴眼劑包括（百分比）：拉坦前列素 0. 005%，0. 1 %的吐溫-80,聚卡波非0. 9 %，乙二胺四乙酸二鈉0. 1 %，磷酸二氫鈉0. 5%， 磷酸氫二鈉〇. 4 %，苯扎氯銨0. 02 %。
[0030] 另一方面，本發明提供了所述拉坦前列素凝膠滴眼劑的制備方法。制備所述拉坦 前列素凝膠滴眼劑包括：將拉坦前列素，非離子性表面活性劑以及少量的注射用水，攪拌溶 解，必要時加入防腐劑；然后加入抗氧劑，凝膠基質，粘附劑，pH調節劑，繼續攪拌至溶解均 勻，加注射用水至全量，用微孔濾膜過濾，測定PH值和滲透壓，黏度；灌裝，加塞和擰蓋。
[0031] 本發明通過在拉坦前列素凝膠滴眼劑中加入非離子性表面活性劑，改善了拉坦前 列素的水溶性，顯著抑制了其在樹脂類容器上的吸附；通過加入抗氧化劑如乙二胺四乙酸 鹽有效地抑制了滴眼劑其分解，克服了常規滴眼劑存在眼部藥物滯留時間短，生物利用度 低的缺陷。
【具體實施方式】
[0032] 為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明進行詳細說明。
[0033] 實施例1
[0034] 拉坦前列素0. 005 %，0. 1 %的吐溫-80,聚卡波非0. 9%，乙二胺四乙酸二鈉 0. 1%，磷酸二氫鈉0.5%，磷酸氫二鈉0.4%，苯扎氯銨0.02%，余量為水；
[0035]
【權利要求】
1. 一種拉坦前列素的原位凝膠滴眼劑，含有拉坦前列素，抗氧劑，非離子表面活性劑， 凝膠基質，粘附劑，pH調節劑，以及任選的防腐劑。
2. 根據權利要求1所述的滴眼劑，所述抗氧劑為乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸鹽， 2, 6-二叔丁基甲酚或其組合。
3. 根據權利要求1所述的滴眼劑，所述非離子表面活性劑為自聚山梨酯80,聚氧乙烯 氫化蓖麻油60或其組合。
4. 根據權利要求1所述的滴眼劑，所述凝膠基質選自卡波姆，聚卡波非。
5. 根據權利要求1所述的滴眼劑，所述粘附劑選自羥丙基瓜爾膠，泊洛沙姆，還原膠。
6. 根據權利要求1所述的滴眼劑，所述pH調節劑為磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉，鹽酸，氫 氧化鈉或其組合。
7. 根據權利要求1所述的滴眼劑，所述防腐劑為苯扎氯胺，苯扎溴胺或其組合。
8. 權利要求1所述的滴眼劑，包括：0. 0005%至0. 05%的拉坦前列素，0. 01 %至0. 4% 的吐溫-80,0. 01 %至5%的凝膠基質，0. 01 %至10%的粘附劑，0. 01 %到0. 4%的乙二胺四 乙酸二鈉，〇. 05%至5%的磷酸二氫鈉，0. 05%至5%的磷酸氫二鈉。
9. 權利要求1所述的滴眼劑，包括：拉坦前列素0. 002 %至0. 02 %，0. 02 %至0. 2% 的吐溫-80,凝膠基質0. 01 %至2%，粘附劑0. 01%至5%，乙二胺四乙酸二鈉0. 02%至 0· 2%，磷酸二氫鈉0· 02%至3%，磷酸氫二鈉0· 02%至2%。
10. 權利要求1所述的滴眼劑，包括：拉坦前列素0.005 %，0. 1 %吐溫-80,聚卡波非 0. 9 %，乙二胺四乙酸二鈉由0. 1 %，磷酸二氫鈉0. 5 %，磷酸氫二鈉0. 4 %。
11. 權利要求1所述的滴眼劑包括：拉坦前列素0.005%，0. 1 %吐溫-80,聚卡波非 0. 2%，泊洛沙姆0. 1 %，乙二胺四乙酸二鈉0. 1 %，磷酸二氫鈉0. 5%，磷酸氫二鈉0. 4%，苯 扎氯銨0.02%。
12. -種制備權利要求1-12任一所述的滴眼劑的方法，包括如下步驟： 將拉坦前列素，防腐劑，非離子表面活性劑，部分注射用水在水浴中加熱，攪拌溶解；然 后加入抗氧劑，pH調節劑，凝膠基質，粘附劑，攪拌至溶解均勻；加注射用水至全量；過濾， 灌裝。
【文檔編號】A61K31/5575GK104288092SQ201410312328
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年7月1日 優先權日:2013年7月16日
【發明者】趙玉姣 申請人:廣東東陽光藥業有限公司