安普那韋在制備預防或治療缺血性心腦血管疾病的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥物新用途，具體地涉及安普那韋通過抑制HMGB1的表達預防或治療缺血性心腦血管疾病。在上述應用中，其使用劑量范圍是120mg～6000mg；優選240～3000mg。
【專利說明】安普那韋在制備預防或治療缺血性心腦血管疾病的藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物新用途，具體地涉及安普那韋通過抑制HMGBl的表達預防或治療缺血性心腦血管疾病。
【背景技術】
[0002]缺血性腦中風是嚴重危害人類健康的重大疾病，理論上的治療手段包括:(I)發病后3-6h內溶栓治療。(2)神經保護治療缺血引起的繼發性神經損害。(3)神經修復促進存活神經細胞突觸重構和神經細胞新生，包括神經再生(neuroregenerat1n)和神經發生(neurogenesis)。早期溶栓治療是目前公認的療效最確切的方法，但治療時間窗窄，且需嚴格控制適應癥。目前僅約3%~5%的患者能得到溶栓治療。因此神經保護成為缺血性腦中風治療重要內容，直接關系到中風患者功能預后。
[0003]冠心病(coronary heart disease，CHD)，是以動脈粥樣硬化病變為基礎，因冠狀動脈狹窄、血栓形成而導致心肌組織病理和功能損害的一組疾病。冠心病的病因和發病機制尚未明確，可能與聞脂血癥、聞血壓、糖尿病、肥胖癥及吸煙等因素有關。2003年至2006年美國健康與營養調查研究數據顯示:約有1760萬20歲以上的美國人患有冠心病，其發病率為7.9%，并且20歲以上的美國人患心肌梗死的發病率高達3.6% ;美國心臟、肺和血液研究所的調查研究表明:2010年美國將新增78.5萬冠心病患者，同時約有47萬患者冠心病復發；2006年，美國每6個病逝的人中就會有I個冠心病患者。流行病學資料顯示，目前全球心衰患者的數量已高達2250萬，并且仍以每年200萬的速度遞增。FraminghamHeart Study報告指出:目前導致心衰的主要疾病是冠心病而不是以往的高血壓或心臟瓣膜疾病。在過去的40年，美國男性因冠心病而導致的心衰每10年的增長率為26%，而女性增長率高達 48% [Gheorghiade M, Sopko G, De Luca L, Velazquez EJ, ParkerJD, Binkley P F，Sadowski Z，Golba KS, Pr1r DL, Rouleau JL, Bonow R0.Navigatingthe Crossroads of Coronary Artery Disease and Heart Failure.Circulat1n.2006 ；114(11):1202-1213.]。因此，控制冠心病病情、改善冠心病預后具有重要意義。
[0004]高遷移率族蛋白BI (high mobility group protein, HMGB1)是一種高度保守的核蛋白，廣泛分布于哺乳動物細胞。隨著其晚期促炎作用的發現，HMGBl成為近年來危重醫學研究的熱點靶點。研究顯示HMGBl在急性腦缺血和急性心肌梗死進展扮演重要角色[JiangWL,Fu FH, Tian JW,Zhu HB, Hou J.Curculigoside A attenuates experimental cerebralischemia injury in vitro and viv0.Neuroscience.2011,192:572-579.；Jiang WL,Zhang SP, Zhu HB, Hou J.Card1protect1n of Asperosaponin X on experimentalmyocardial ischemia injury.1nt J Card1l.2012,155:430-436.]
[0005]安普那韋(又名安瑞納韋)是一種新的抗反轉病毒蛋白酶抑制劑，具有抗HIV-1和HIV-2蛋白酶作用，可阻斷HIV成熟所必需的蛋白質前體分裂，干擾病毒的生長過程，繼而釋放出未成熟的不具有傳染性的病毒分子。長期應用安普那韋可降低血中的HIV病毒負荷，增加CD4細胞的計數，降低感染艾滋病的機會，提高生活質量，延長生命，但安普那韋在預防或治療缺血性心腦血管疾病的藥理作用未見報道。本發明人通過大量的研究發現安普那韋可以通過抑制HMGBl的表達從而在預防或治療缺血性心腦血管疾病。基于此，本發明人發明了安普那韋通過抑制HMGBl表達從而減輕缺血性心腦血管疾病損傷。
【發明內容】
[0006]本發明提供了安普那韋在制備治療或預防缺血性心腦血管疾病的藥物中的應用。
[0007]本發明提供了安普那韋在制備治療或預防冠心病、心絞痛、心肌缺血的藥物中的應用。
[0008]本發明提供了安普那韋在制備治療或預防心衰的藥物中的應用。
[0009]本發明提供了安普那韋在制備治療或預防腦缺血的藥物中的應用。
[0010]本發明提供的藥物在用于缺血性心腦血管疾病時，其口服使用劑量范圍是120mg ~6000mg,優選 240 ~3000mg。
[0011]本發明提出的藥物可以和藥學上可接受的載體或輔料組成的藥物，該藥物可以以藥學常規方法制備成片劑、膠囊劑、滴丸劑，優選以膠囊形式存在。
【具體實施方式】
[0012]實施例1安普那韋片劑制備
[0013]稱取120.0g安普那韋、和120.0g羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后過100目篩，加入適量的3% PVPk30水溶液適量制軟材，20目篩制粒，60°C干燥3小時，18目篩整粒，加入2.0g硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，調節片重約240mg，即得。
[0014]具體實施例
[0015]試驗例I安普那韋對大鼠心肌缺血損傷的影響
[0016]1.1實驗材料
[0017]安普那韋(純度99.5%，購買于上海翰香生物科技有限公司)
[0018]氯化硝基四氮唑藍(N-BT)，由軍事醫學科學院藥材供應站提供
[0019]實驗動物:普通級SD大鼠，雄性，體重280g_350g，雌雄各半，山東綠葉制藥股份有限公司實驗動物中心提供，合格證號:SYXK (魯)20030020。
[0020]1.2方法與結果:
[0021] 動物隨機分為模型對照組(生理鹽水)、硝苯地平組(6mg/kg)、安普那韋灌胃劑量組I (12mg/kg)、安普那韋灌胃劑量組2(50mg/kg)、安普那韋灌胃劑量組3 (300mg/kg)、安普那韋灌胃劑量組4(600mg/kg)。每組10只。禁食12小時后，ip.烏拉坦(1.2g/kg)麻醉，測肢體II導聯心電圖。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左緣Icm處，剪開胸壁肌肉及二條肋骨，迅速打開胸腔，暴露心臟，在動脈圓錐與左心耳之間結扎左冠狀動脈，立即將心臟放回，排擠出胸腔空氣，用止血鉗閉合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地平組在麻醉前灌胃給藥，灌胃給藥組連續給藥3天，于第2天給藥后禁食16h后，第3天給藥30分鐘后手術。記錄給藥前及給藥后1.5h、3h心電圖，測量心電圖J點的升高值，6h后取出心臟，以冷生理鹽水洗凈后，-20°C冰箱冷凍過夜。次日，將冷凍的心臟由結扎處至心尖部等厚切成5片，浸入新鮮配制的0.25% N-BT磷酸緩沖液(pH7.4)中。37°C水浴振搖10~15min。用濾紙吸干切片表面的染色液，分離染色部分和未染色部分，稱重，記算梗死面積。梗死面積(％)=梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)X 100%。數據用表示，以組間t檢驗進行統計學處理。
[0022]結果如表1所示，心肌缺血6小時后，模型組大鼠缺血面積達到28%左右。安普那韋灌胃劑量組l(12mg/kg)、安普那韋灌胃劑量組2(50mg/kg)、安普那韋灌胃劑量組3 (300mg/kg)、安普那韋灌胃劑量組4(600mg/kg)降低肢體導聯心電圖J點的升高、減少缺血面積(與模型組比較，P < 0.05或P < 0.01);安普那韋靜脈灌胃組3(300mg/kg)與安普那韋灌胃組4(600mg/kg)比較，對肢體導聯心電圖J點的升高及缺血面積無明顯差異(p>
0.05)。
[0023]表1安普那韋對大鼠心肌缺血損傷的影響(η = 10)
[0024]
【權利要求】
1.本發明提供了安普那韋在制備治療或預防缺血性心腦血管疾病的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，安普那韋是通過抑制HMGBl表達達到治療或預防缺血性心腦血管疾病的藥物中的應用。
3.根據權利要求2所述的應用，安普那韋可預防或治療冠心病、心絞痛、心肌缺血。
4.根據權利要求2所述的應用，安普那韋可預防或治療心衰。
5.根據權利要求2所述的應用，安普那韋可預防或治療腦缺血。
6.根據權利要求3、4、5所述的應用，安普那韋用于缺血性心腦血管疾病時，其口服使用劑量范圍是120mg~6000mg ;優選240~3000mg。
7.根據權利要求6所述的應用，安普那韋和藥學上可接受的載體或輔料組成的藥物，該藥物可以以藥 學常規方法制備成片劑、膠囊劑，優選以膠囊形式存在。
【文檔編號】A61P9/04GK104069117SQ201410312219
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月3日 優先權日:2014年7月3日
【發明者】蔣王林, 紀云霞 申請人:濱州醫學院