一種治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征(polycystic?ovary?syndrome，簡稱PCOS)伴胰島素抵抗(insulin?resistance，簡稱IR)的中藥組合物，按照質量份數，其組成為：何首烏9-24份、炙僵蠶9-24份、黃芪12-30份、山藥9-24份、鬼箭羽9-24份、制香附9-24份、葛根9-24份、菟絲子9-24份。該配方藥物在臨床上能明顯改善腎虛痰瘀型PCOS-IR的癥狀，改善生殖激素和糖代謝水平，并提高妊娠率。
【專利說明】一種治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種中藥組合物，尤其涉及一種用于治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物。
【背景技術】
[0002]多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PC0S)是一種與糖代謝異常和生殖功能障礙高度相關的疾病，多發于青春期少女和育齡期婦女，其臨床表現具有多樣性和異質性，主要表現為持續無排卵、閉經或月經稀發、多毛和肥胖及不孕等。PCOS患病率在全球及中國均呈增高趨勢，占生育期婦女的5% -10%。近年研究發現該病不僅存在生殖軸功能紊亂和生殖功能障礙，而且出現代謝綜合征如2型糖尿病、脂代謝異常、心血管疾病，及子宮內膜癌、乳房癌的發病率均明顯增高。
[0003]PCOS患者普遍存在胰島素抵抗(insulin resistance, IR),目前國內中醫治療PCOS主要是辯證施治，如專利號為201110270264.5公開了一種治療腎陰虛痰瘀互結型多囊卵巢綜合征的藥物及其制備方法，其原料由知母、貝母、龜板、制首烏、麥冬和海馬嚴格按照重量配比組合，經煎煮而成，其主要針對腎陰虛痰瘀互結型多囊卵巢綜合征，腎氣虛或腎陽虛的患者臨床效果未曾涉及；申請號為200910170098.4的發明中藥物組合物由黃芪、淫羊藿、蒼術、茯苓和丹參組成，其方藥降血糖效果較弱，多囊合并胰島素抵抗的肥胖患者恐不適用。
[0004]國外目前的研究主要是發病候選基因的研究，如雄激素受體基因、促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)基因變異、胰島素受體基因和胰島素基因等,治療方面側重于人工輔助生育技術，特別是未成熟卵體外成熟培養技術和共培養技術。
[0005]研究表明多囊卵巢綜合征相當一部分患者伴有胰島素抵抗，但大部分專利技術方案僅針對治療PCOS，有關合并胰島素抵抗的治療專利甚少。
[0006]西藥治療PCOS-1R有較大副作用，臨床研究觀察到一系列胰島素增敏劑的安全性問題，例如曲格列酮的肝細胞毒性、羅格列酮的應用可增加心血管事件的發生率、吡格列酮可誘發膀胱癌。因此，考慮到風險/受益率和胰島素增敏劑對早期妊娠和致畸率的影響，限制了這類藥物在治療中的應用。二甲雙胍價格低廉，服用方便，值得臨床使用及推廣，但患者服用后出現胃腸道反應，也限制了本藥在臨床的廣泛使用。
【發明內容】
[0007]本發明所要解決的技術問題，提供一種簡便、效廉、副作用少的治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物。
[0008] 為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案:一種治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物，按質量份數，其組成為:何首烏9-24份、炙僵蠶9-24份、黃苗12-30份、山藥9_24份、鬼箭羽9_24份、制香附9_24份、葛根9_24份、英絲子9_24份。
[0009]所述的治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物，按質量份數，其進一步優選組成為:何首烏10-12份、炙僵蠶10-12份、黃芪12-15份、山藥10-12份、鬼箭羽10-12份、制香附10-12份、葛根12-15份、菟絲子10-12份。
[0010]所述的治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物，按質量份數，其最優選組成為:何首烏10份、炙僵蠶10份、黃芪15份、山藥12份、鬼箭羽10份、制香附10份、葛根15份、菟絲子10份。
[0011]本發明所要解決的第二個技術問題是:治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物的應用:將所述的藥組合物制成湯劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、膠囊或顆粒劑。湯劑通常用法:常規水煎200mL，I劑/天，早晚分服，經期不停藥。連續服藥30天為I周期，治療3個周期。
[0012]有益效果:本申請公開的治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物(命名為:首烏僵芪湯)中:何首烏為君藥，補腎益精；黃芪、僵蠶為臣藥，健脾益氣、活血化瘀散結；山藥、鬼劍羽、香附、葛根、菟絲子為佐使藥，補肝益腎、行氣活血通經，諸藥配合，共湊補腎化痰活血之功效。臨床中能明顯改善腎虛痰瘀型PCOS-1R的癥狀，改善生殖激素和糖代謝水平，并提高妊娠率。首烏僵芪湯高劑量組能改善PCOS-1R大鼠卵巢多囊樣變及排卵障礙，改 善其生殖激素及糖代謝水平。首烏僵芪湯高劑量組可上調PCOS-1R大鼠肝臟、卵巢組織中胰島素抵抗受體底物-1 (Insulin receptor substrate-1, IRS-1)及磷脂酰肌醇_3激酶(phosphoinositide3_kinase, P1-3K) ρ85 α亞基mRNA和蛋白水平，也可下調其胰島素受體底物-1絲氨酸307磷酸化蛋白水平，改善胰島素信號轉導。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0013]圖1是治療前后治療組和對照組的促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)值的比較圖；
[0014]圖2是治療前后治療組和對照組的促黃體生成素/促卵泡激素(folliclestimulatine hormone, FSH)比值的比較圖；
[0015]圖3是治療前后治療組和對照組的睪酮(testosterone，T)值比較圖；
[0016]圖4是治療前后治療組和對照組的胰島素值比較圖；
[0017]圖5是治療前后治療組和對照組的空腹血糖比較圖；
[0018]圖6是治療前后治療組和對照組的穩態模(homeostasis model assessment,Η0ΜΑ)指數比較圖；
[0019]圖7是治療前后治療組和對照組的甘油三酯值比較圖；
[0020]圖8是治療前后治療組和對照組的總膽固醇比較圖；
[0021]圖9是治療前后治療組和對照組的中醫證候評分比較圖；
[0022]圖10是治療前后治療組和對照組的體重比較圖；
[0023]圖11是治療前后治療組和對照組的體重指數(body mass index, BMI)比較圖；
[0024]圖12是治療前后治療組和對照組的多毛評分比較圖；
[0025]圖13是治療前后治療組和對照組的痤瘡評分比較圖；
[0026]圖14是治療前后治療組和對照組的中醫證候療效比較圖；[0027]圖15是治療前后治療組和對照組的臨床總有效率比較圖；
[0028]圖16是各組大鼠靜脈葡萄糖耐量試驗(intravenous glucose tolerance test,IGTT)試驗血糖水平；
[0029]圖17是各組大鼠肝臟組織IRS-1mRNA相對表達量；
[0030]圖18是各組大鼠卵巢組織IRS-1mRNA相對表達量；
[0031 ]圖19是各組大鼠肝臟組織P1-3K ρ85 α亞基mRNA相對表達量；
[0032]圖20是各組大鼠卵巢組織P1-3K ρ85 α亞基mRNA相對表達量；
[0033]圖21是各組大鼠肝臟組織IRS-1蛋白表達水平比較；
[0034]圖22是各組大鼠卵巢組織IRS-1蛋白表達水平比；
[0035]圖23是各組大鼠肝臟組織P1-3K ρ85 α亞基蛋白表達水平比較；
[0036]圖24是各組大鼠卵巢組織ΡΙ-3Κ ρ85 α亞基蛋白表達水平比較；
[0037]圖25是各組大鼠肝臟組織IRS_lSer307磷酸化水平比較；
[0038]圖26是各組大鼠卵巢組織IRS_lSer307磷酸化水平比較。
【具體實施方式】
[0039]下面結合實施例對本發明進一步描述，但本發明要求保護的范圍并不局限于實施例表述的范圍。
[0040]實施例1
[0041]湯劑的制備:首烏僵芪湯由:何首烏10g、炙僵蠶10g、黃芪15g、山藥12g、鬼箭羽10g、制香附10g、葛根15g、英絲子1g組成,并臨證加減,用法:常規水煎200mL, I劑/d,早晚分服，經期不停藥。連續服藥30d為I周期，治療3個周期。
[0042]一、資料與方法
[0043]1.臨床研究設計:99例符合納入病例標準的PC0S-1R，中醫辨證符合中醫辨證屬腎虛痰瘀證患者，隨機分為對照組52例及觀察組47例。
[0044]2.治療方法:對照組:采用常規西醫治療，每日口服500mg 二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，批號:1201074)，每日三次，開水送服，30天為一個月經周期，治療3個周期。
[0045]觀察組:在對照組治療基礎上，加用本申請公開的首烏僵芪湯，并臨證加減，藥材由張家港市中醫醫院中藥房提供。用法:常規水煎200mL，I劑/d，早晚分服，經期不停藥。連續服藥30d為I周期，治療3個周期。
[0046]3.觀察項目
[0047]①一般情況:患者姓名、年齡、婚姻情況、身高、體重等經帶胎產情況:恢復排卵率、不孕癥患者的妊娠率；③實驗室檢查:治療前后患者血清性激素水平(患者行經第3天、閉經者經B超檢查沒有優勢卵泡時空腹采集靜脈血)、血脂、HOMA指數等；④觀察治療前后2組患者月經情況，妊娠率，BM1、痤瘡及多毛評分的變化；⑤安全性觀察:血、尿常規檢查，肝、腎功能檢查，可能出現的不良反應等，以客觀評價其安全性。
[0048]4.療效觀察
[0049]4.1總療效判定
[0050]參照2002年中華人民共和國衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》制定:[0051]①顯效:月經恢復正常，停藥后月經規則連續3個周期以上，各種癥狀明顯減輕，中醫證候療效指數> 70%，正常排卵或受孕者，激素水平基本正常；②有效:月經周期恢復正常，各種癥狀有所減輕，中醫證侯療效指數30% -70%，基礎體溫不典型雙相，激素水平較前趨于正常；③無效:月經周期未見明顯恢復，各種癥狀無明顯改善，中醫證侯療效< 30%，基礎體溫單相，激素水平無明顯變化。
[0052]4.2中醫證候療效判定
[0053]①臨床痊愈:臨床癥狀或體征消除，證候積分值減少> 90% ;②顯效:臨床癥狀或體征明顯改善，證候積分值減少< 90%，≥70% ;③有效:臨床癥狀或體征均有好轉，證候積分值減少< 70%,≥ 30% ;④無效:臨床癥狀或體征均無明顯改善，甚至加重，證候積分值減少< 30% ；
[0054]4.3排卵判定標準:
[0055]①B超檢測有生長卵泡并排卵；②基礎體溫上升第7天測血清E2、P值達黃體期水平；③妊娠；以上項目中出現I項可斷定為排卵。
[0056]二、統計學方法
[0057]1.統計分析采用SpSS17.0統計分析軟件進行計算；2.計量資料以均數(f ) 土
標準差(SD)表示，并用t檢驗；計數資料用X2檢驗；
[0058]三、結果與分析
[0059]1.一般資料
[0060]1.1治療組47例患者中，最短病程為6個月，最長病程為50個月；體重最重者為81kg，體重最輕者為52kg ;對照組52例患者中，最短病程為6個月，最長病程為48個月，體重最重者為80kg，體重最輕者為55kg。兩組年齡、病程、身高、體重的比較。詳見表1。
[0061 ] 表1兩組年齡的比較(士SD )
[0062]
【權利要求】
1.一種治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物，按質量份數，其組成為:何首烏9-24份、炙僵蠶9-24份、黃芪12-30份、山藥9_24份、鬼箭羽9_24份、制香附9-24份、葛根9-24份、菟絲子9-24份。
2.根據權利要求1所述的一種治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物，其特征在于:按質量份數，其組成為:何首烏10-12份、炙僵蠶10-12份、黃芪12-15份、山藥10-12份、鬼箭羽10-12份、制香附10-12份、葛根12-15份、菟絲子10-12份。
3.根據權利要求1所述的一種治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物，其特征在于:按質量份數，其組成為:何首烏10份、炙僵蠶10份、黃芪15份、山藥12份、鬼箭羽10份、制香附10份、葛根15份、菟絲子10份。
4.權利要求1、2或3所述的一種治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中藥組合物的應用，其特征在于:將所述的藥組合物制成湯劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、膠囊或顆粒 劑。
【文檔編號】A61P5/50GK104027533SQ201410307303
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月30日 優先權日:2014年6月30日
【發明者】王利紅, 王旭, 徐文婷, 周娜 申請人:張家港市中醫醫院