一種布洛芬顆粒及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種布洛芬顆粒及其制備方法，該布洛芬顆粒包括布洛芬、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、三氯蔗糖等；所制備的布洛芬顆粒口感好，具有很好的溶化性；同時將布洛芬與特殊的輔料制成微囊后，提高了布洛芬顆粒的溶出度，同時加入的海藻酸丙二醇酯與十二烷基硫酸鈉共同作用，使布洛芬顆粒的溶化更完全；加入的預凝膠淀粉和膠態二氧化硅提高了布洛芬顆粒的穩定性。
【專利說明】一種布洛芬顆粒及其制備方法 【技術領域】
[〇〇〇1] 本發明屬于藥物制劑，特別涉及一種布洛芬顆粒及其制備方法。 【背景技術】
[0002] 布洛芬，化學名為α-甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸，屬苯丙酸類非甾體抗炎藥， 是目前臨床使用最普遍的非留體抗炎類（NSAID類）藥物之一；具有抗炎、鎮痛、解熱作用， 主要用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關節痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、痛經；也用于普 通感冒或流行性感冒引起的發熱；已在臨床上具有廣泛應用。
[0003] 布洛芬已上市的口服固體制劑有片劑、膠囊、緩釋膠囊等劑型，這些口服固體制劑 普遍存在著吸收差、生物利用度低、起效相對較慢等技術問題，并且對兒童、老年人和不能 吞服固體制劑的患者帶來不便；而顆粒劑由于服用方便，起效快，所以目前對顆粒劑的研究 比較廣泛。 申請人:于2008年08月獲得了生產布洛芬顆粒的藥品注冊批件，其主要組分為 布洛芬200g、糊精700g、甜蜜素50g和羥丙纖維素50g ; 申請人:經過3年連續生產和銷售， 得出其生產的布洛芬顆粒服藥方便，特別適合于兒童患者，其得到了廣大患者的認可；但經 過研究也發現原處方存在一些不足，主要為：1) 口感不夠理想，由于布洛芬藥物本身的辛 辣味道，制成顆粒后盡管加甜蜜素，仍然難以清除顆粒的辛辣味道，這對于患者，特別是兒 童患者難于接受，病人的順應性不好；2)溶化性不好，由于布洛芬是難溶性藥物，制成顆粒 后，加入水沖服時，多數藥物不能溶解，漂浮在水面上；直接的后果是顆粒用水沖后不能全 部溶解，外觀不良，導致患者的疑惑和反感，更重要的是由于大量不溶性布洛芬的存在，患 者必須多次用水沖服，才可以把藥物按劑量全部服用；因此極易可能導致患者服藥劑量的 不準確。
【發明內容】
[0004] 為了解決上述技術問題，改善布洛芬顆粒的口感，清除布洛芬顆粒的辛辣味道，提 高布洛芬顆粒的溶化性，本發明提供一種布洛芬顆粒及其制備方法。
[0005] 本發明提供一種布洛芬顆粒，其中，該布洛芬顆粒主要由下列重量份組分組成：
[0006] 布洛芬 10-30
[0007] 甘露醇 20-80
[0008] 十二烷基硫酸鈉0.5-2。
[0009] 本發明提供的布洛芬顆粒具有很好的口感，在布洛芬顆粒內加入的甘露醇可改善 布洛芬顆粒的辛辣味道，改善口感。
[〇〇1〇] 同時在布洛芬顆粒內加入十二烷基硫酸鈉，起到改善布洛芬疏水性的作用，一定 程度上提高了顆粒的溶化性，使其能夠溶于水，沒有漂浮物或漂浮物很少；此外，布洛芬顆 粒的溶出度也有一定的提高。
[〇〇11] 進一步的改進，該布洛芬顆粒主要由下列重量份組分組成：
[0012]布洛芬 15-25
[0013] 甘露醇 25-40
[0014] 十二烷基硫酸鈉0.75-1.5。
[〇〇15] 此外，由于布洛芬原料藥屬于難溶性藥物，在水中的溶解度差，所以為了進一步提 高布洛芬顆粒的溶出度，使其溶出更完全，布洛芬顆粒進一步包括重量份為25-50份的鄰 苯二甲酸醋酸纖維素和5-10份的辛基十二烷醇，鄰苯二甲酸醋酸纖維素、辛基十二烷醇及 甘露醇與布洛芬形成粒徑范圍為5-20 μ m的布洛芬微囊。
[0016] 進一步的改進，布洛芬顆粒還包括重量份為0. 5-2份的海藻酸丙二醇酯。該海藻 酸丙二醇酯能夠將布洛芬進行乳化，使布洛芬能夠很好地分散到顆粒內，提高了布洛芬顆 粒的含量均勻度；同時本發明所加入的海藻酸丙二醇酯還可起到粘合劑的作用。
[0017] 為了提高布洛芬顆粒的穩定性，布洛芬顆粒還包括重量份為0. 2-0. 7份的預凝膠 淀粉和1-3份的膠態二氧化硅。
[0018] 進一步的改進，布洛芬顆粒還包括重量份為0. 5-1. 2份的三氯蔗糖和0. 1-0. 15份 的香精，所述香精選自奶味粉末香精、青蘋果香精或草莓香精。奶味粉末香精的提供單位為 維天生物醫藥科技（上海）有限公司，型號為K740。
[0019] 為使布洛芬顆粒具有良好的口感，只加入甘露醇是不夠的，所以為了完全消除布 洛芬的辛辣味，在布洛芬顆粒中加入了比蔗糖甜300-1000倍的三氯蔗糖；在顆粒中加入了 適量的香精，可使顆粒具有芳香氣味。
[0020] 進一步的改進，香精為奶味粉末香精，其中布洛芬顆粒主要由下列重量份組分組 成：
[0021] 布洛芬 20 廿露醇 78.1 十:+〔烷基硫酸鈉 1.0 三氯蔗糖 0.8 奶味粉末再精 0.1·^
[0022] 通過對布洛芬及輔料的篩選及用量的選擇，得出以上組分的配比得到的布洛芬顆 粒具有很好的口感，完全消除了布洛芬顆粒的辛辣味道。
[0023] 進一步的改進，該布洛芬顆粒主要由下列重量份組分組成：
[0024] 布洛芬 20 甘露醇 30 鄰苯^......酸_ΙΓ酸纖維素 37
[0025] 辛柚十.：烷醇 7.4 十二烷埔硫酸鈉 1.0 海藻酸丙二醇_ 1.2 預凝膠淀粉 0,5 膠態.：?化硅 2 二氯蔗糖 0.8 香精 0. U
[0026] 通過對布洛芬顆粒所用輔料的進一步篩選，得出以上處方的布洛芬顆粒在水中溶 化完全，沒有漂浮物，并且制得的布洛芬顆粒性質穩定；溶出度顯著提高。
[0027] 本發明另一方面提供一種布洛芬顆粒的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0028] a.將所述組分分別過100目篩，備用；
[0029] b.混合液的配置：稱取處方量的三氯蔗糖、十二烷基硫酸鈉及奶味粉末香精溶于 30 %乙醇溶液，攪拌至完全溶解；
[0030] C.將過篩后的布洛芬及甘露醇混合均勻，加入步驟b制得的混合液，制軟材，過20 目篩制粒，55°C以下干燥6h，篩選出20目至40目之間的顆粒，即得布洛芬顆粒。
[0031] 本發明還提供一種布洛芬顆粒的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0032] 1)布洛芬微囊的制備：將布洛芬加入鄰苯二甲酸醋酸纖維素中，邊研磨邊加入辛 基十二烷醇，研磨均勻，制得布洛芬研磨物；將甘露醇按體積比為1:2加入水中，制得水溶 液；將布洛芬研磨物和水溶液混合均勻，于高速剪切乳化，制得布洛芬初乳；將布洛芬初乳 置于高壓勻質機中乳化，制得布洛芬乳液；將布洛芬乳液超微粉碎，干燥，制得粒徑范圍為 5-20 μ m，收率為95 % -100 %的布洛芬微囊；
[0033] 2)將布洛芬微囊與預凝膠淀粉和膠態二氧化硅混合均勻，制得混合粉；
[0034] 3)混合液的配置：將十二烷基硫酸鈉、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖及香精溶于無 水乙醇中，攪拌至完全溶解，制得混合液；
[0035] 4)將步驟2)制得的混合粉加入步驟3)制得的混合液中，制軟材，過20目篩制粒， 噴霧干燥，篩選出20目至40目之間的顆粒，即得顆粒劑。
[0036] 本發明所提供的制備方法簡單，制得的布洛芬顆粒含量均勻度高，具有很好的溶 化性，性質穩定，適合工業化生產。此外，為了使十二烷基硫酸鈉、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗 糖及香精分散均勻，本發明將十二烷基硫酸鈉、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖及香精溶于少量 無水乙醇中。
[0037] 本發明另一方面還提供了布洛芬顆粒有關物質的檢測方法，方法如下：
[0038] 取所述布洛芬顆粒，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇30ml，振搖30分鐘，再加入 甲醇30ml，并用水稀釋至100ml，制成每lml中含布洛芬2mg的溶液，作為供試品溶液；
[0039] 另精密稱取4-異丁基苯乙酮對照品、2-[4-(2_甲基丙烯基）苯基]丙酸對照品， 加60%甲醇各制成0. 0006%溶液；取0. 006%的2-(4- 丁基苯基）丙酸對照品，取lml用 甲醇稀釋至l〇ml，制成0. 0006%溶液，作為對照品溶液；另取供試品溶液，用60%的甲醇稀 釋100倍，作為對照溶液；
[0040] 照高效液相色譜法試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相為：取0. 5ml 磷酸，340ml乙腈，600ml水混勻后，用水稀釋至1000ml溶液，檢測波長為214nm ;布洛芬與 相鄰雜質峰的分離度應符合要求；
[0041] 取1 %對照溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰 高為滿量程的25%?50% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各2〇μ 1，分別注入液 相色譜儀，記錄供試品溶液色譜圖至主峰保留時間的2倍；供試品溶液的色譜圖中如有 雜質峰，4-異丁基苯乙酮的峰面積不得大于其對照品溶液峰面積的三分之一即0. 1% ; 2-[4-(2_甲基丙烯基）苯基]丙酸的峰面積不得大于其對照品溶液峰面積的三分之一，即 0. 1% ;2-(4_ 丁基苯基）丙酸的峰面積不得大于其對照品溶液峰面積，即0. 3% ;其他單個 雜質峰面積不得大于1 %對照溶液峰面積的十分之一，即〇. 1 %，各雜質峰面積之和不得大 于1 %對照溶液峰面積的十分之三，即0. 3%。
[0042] 本發明所提供的布洛芬顆粒具有很好的口感，制得的顆粒粒度均勻，在布洛芬顆 粒內加入甘露醇可降低布洛芬顆粒的苦味及辛辣味，進一步加入三氯蔗糖可消除布洛芬顆 粒的辛辣味道；同時十二烷基硫酸鈉和海藻酸丙二醇酯的共同作用，可顯著提高布洛芬顆 粒的溶化性，將布洛芬與特殊的輔料制成微囊后，可顯著提高布洛芬顆粒的溶出度；加入的 預凝膠淀粉和膠態二氧化硅提高了布洛芬顆粒的穩定性。 【具體實施方式】
[0043] 實施例1
[0044]
【權利要求】
1. 一種布洛芬顆粒，其特征在于，所述布洛芬顆粒主要由下列重量份組分組成： 布洛芬 10-30 甘露醇 20-80 十二烷基硫酸鈉0.5-2。
2. 如權利要求1所述的布洛芬顆粒，其特征在于，所述布洛芬顆粒主要由下列重量份 組分組成： 布洛芬 15-25 甘露醇 25-40 十二烷基硫酸鈉0.75-1.5。
3. 如權利要求2所述的布洛芬顆粒，其特征在于，所述布洛芬顆粒還包括重量份為 25-50份的鄰苯二甲酸醋酸纖維素和5-10份的辛基十二烷醇，所述鄰苯二甲酸醋酸纖維 素、辛基十二烷醇及甘露醇與布洛芬形成粒徑范圍為5-20 μ m的布洛芬微囊。
4. 如權利要求3所述的布洛芬顆粒，其特征在于，所述布洛芬顆粒還包括重量份為 0. 5-2份的海藻酸丙二醇酯。
5. 如權利要求4所述的布洛芬顆粒，其特征在于，所述布洛芬顆粒還包括重量份為 0. 2-0. 7份的預凝膠淀粉和1-3份的膠態二氧化硅。
6. 如權利要求1-5任一所述的布洛芬顆粒，其特征在于，所述布洛芬顆粒還包括重量 份為0. 5-1. 2份的三氯蔗糖和0. 1-0. 15份的香精，所述香精選自奶味粉末香精、青蘋果香 精或草莓香精。
7. 如權利要求6所述的布洛芬顆粒，其特征在于，所述香精為奶味粉末香精，所述布洛 芬顆粒主要由下列重量份組分組成： 布洛芬 20 甘露醇 78.1 十:_〔烷基硫酸鈉 1.0 三氯蔗糖 0.8 奶味粉末香精 0.1。
8. 如權利要求6所述的布洛芬顆粒，其特征在于，所述布洛芬顆粒主要由下列重量份 組分組成： 布洛芬 20 +R露醇 30 鄰苯，Φ酸醋酸纖維素 37 辛越十二烷醇 7.4 十乂烷％硫酸銷 1.0 海藻酸丙.：醇酯 L2 ?凝政淀》 0.5 肢態二氧化硅 2 三氯蔗糖 0.8 香 II 0.1。
9. 一種權利要求7所述的布洛芬顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步 驟： a. 將所述組分分別過100目篩，備用； b. 混合液的配置：稱取處方量的三氯蔗糖、十二烷基硫酸鈉及奶味粉末香精溶于30% 乙醇溶液，攪拌至完全溶解； c. 將過篩后的布洛芬及甘露醇混合均勻，加入步驟b制得的混合液，制軟材，過20目篩 制粒，55°C以下干燥6h，篩選出20目至40目之間的顆粒，即得布洛芬顆粒。
10. -種權利要求8所述的布洛芬顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步 驟： 1) 布洛芬微囊的制備：將布洛芬加入鄰苯二甲酸醋酸纖維素中，邊研磨邊加入辛基 十二烷醇，研磨均勻，制得布洛芬研磨物；將甘露醇按體積比為1:2加入水中，制得水溶 液；將布洛芬研磨物和水溶液混合均勻，于高速剪切乳化，制得布洛芬初乳；將布洛芬初乳 置于高壓勻質機中乳化，制得布洛芬乳液；將布洛芬乳液超微粉碎，干燥，制得粒徑范圍為 5-20 μ m，收率為95 % -100 %的布洛芬微囊； 2) 將布洛芬微囊與預凝膠淀粉和膠態二氧化硅混合均勻，制得混合粉； 3) 混合液的配置：將十二烷基硫酸鈉、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖及香精溶于無水乙 醇中，攪拌至完全溶解，制得混合液； 4) 將步驟2)制得的混合粉加入步驟3)制得的混合液中，制軟材，過20目篩制粒，噴霧 干燥，篩選出20目至40目之間的顆粒，即得顆粒劑。
11. 一種權利要求1-5任一所述的布洛芬顆粒的有關物質測定方法，其特征在于，該方 法如下： 取所述布洛芬顆粒，精密稱定，置l〇〇ml量瓶中，加甲醇30ml，振搖30分鐘，再加入甲醇 30ml，并用水稀釋至100ml，制成每lml中含布洛芬2mg的溶液，作為供試品溶液； 另精密稱取4-異丁基苯乙酮對照品、2-[4-(2_甲基丙烯基）苯基]丙酸對照品，力口 60 %甲醇各制成0.0006 %溶液；取0.006 %的2-(4-丁基苯基）丙酸對照品，取lml用甲 醇稀釋至l〇ml，制成0. 0006%溶液，作為對照品溶液；另取供試品溶液，用60%的甲醇稀釋 100倍，作為對照溶液； 照高效液相色譜法試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相為：取〇. 5ml磷 酸，340ml乙腈，600ml水混勻后，用水稀釋至1000ml溶液，檢測波長為214nm ;布洛芬與相 鄰雜質峰的分離度應符合要求； 取1 %對照溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為 滿量程的25%?50% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜 儀，記錄供試品溶液色譜圖至主峰保留時間的2倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰， 4-異丁基苯乙酮的峰面積不得大于其對照品溶液峰面積的三分之一即0. 1% ;2-[4-(2_甲 基丙烯基）苯基]丙酸的峰面積不得大于其對照品溶液峰面積的三分之一，即0.1% ; 2-(4- 丁基苯基）丙酸的峰面積不得大于其對照品溶液峰面積，即0. 3% ;其他單個雜質峰 面積不得大于1 %對照溶液峰面積的十分之一，即〇. 1 %，各雜質峰面積之和不得大于1% 對照溶液峰面積的十分之三，即〇. 3%。
【文檔編號】A61K31/192GK104042596SQ201410293295
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月25日 優先權日:2014年6月25日
【發明者】宋洋 申請人:哈爾濱華瑞生化藥業有限責任公司