復方電解質轉化糖注射液的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種轉化糖電解質注射液的制備方法，所述注射液的處方為，以1000ml計，葡萄糖50g、果糖50g、氯化鈉1.46g、氯化鉀1.86g、乳酸鈉2.80g、磷酸二氫鈉0.75g、氯化鎂0.286g，加注射用水至1000ml。本發明解決了穩定劑加入與不良反應之間的矛盾，即最大限度減少甚至避免了了轉化糖電解質溶液在臨床應用時含有穩定劑，而導致的危害，同時也保留了穩定劑在運輸和貯存中對注射劑穩定性中的作用。
【專利說明】復方電解質轉化糖注射液
[0001]
【技術領域】
[0002]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及一種復方電解質轉化糖注射液及其的制備方法。
【背景技術】
[0003]轉化糖電解質注射液系等量的果糖與葡萄糖(轉化糖)、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、磷酸二氫鈉與乳酸鈉的滅菌水溶液，可為患者提供水、電解質及能量，并產生利尿作用和代謝性堿化作用，其所含乳酸根在肝代謝生成糖原，在H+參與下，最終生成CO2和水。臨床上適用于需要非口服途徑補充水分或能源及電解質的患者的補液治療，在國內外使用廣泛，因其效果良好、安全性高而收載入美國藥典。
[0004]專利文獻CN101284014公開了一種轉化糖電解質注射液，它的組成成分為葡萄糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、氯化鎂和注射用水。該發明的產品為全靜脈營養注射液，可同時為機體提供多種電解質及葡萄糖和果糖，能達到補充機體體液、維持水和電解質平衡和提供能量的目的。但是文獻并未提供制劑制備過程中的PH調節的數據和公布。
[0005]孫成春等(《4種抗菌藥物與轉化糖電解質注射液配伍穩定性及安全性研究》，醫藥導報，2011年第九期)考察了頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢曲松、頭孢米諾、阿奇霉素4種抗菌藥物與轉化糖電解質注射液的配伍穩定性及安全性，為臨床合理用藥提供依據。方法為:在25°C下，分別考察4種抗菌藥物與轉化糖電解質注射液配伍后的外觀、pH以及含量變化；并觀察配伍溶液對兔血管刺激性，是否會產生體外溶血現象，以及觀察動物重復注射配伍溶液后所產生的變態反應情況。結果表明，4種抗菌藥物與轉化糖電解質注射液配伍4 h內外觀、PH以及含量均無顯著變化。配伍溶液對兔血管無刺激性，未產生溶血和變態反應。結論是:4種抗菌藥物與轉化糖電解質注射液配伍安全、穩定。
[0006]張英梅(《頭孢地嗪鈉與轉化糖電解質注射液存在配伍禁忌》，護理學報，2008，15(8):67)報道，將輸注用的頭孢地嗪鈉稀釋液5ml與轉化糖電解質注射液5ml溶液在無菌干燥的試管中直接混合，5 min后發現混合液變為白色渾濁物，靜置30 min仍有白色混濁，放置24 h后有沉淀析出，表明頭孢地嗪鈉注射液與轉化糖電解質注射液存在配伍禁忌。
[0007]中國專利CN102949413公布了一種轉化糖電解質注射液的制備方法，公開了一種蔗糖直接水解制備藥用轉化糖水溶液的方法:注射用水加入35%的濃鹽酸溶液，調整pH值至適宜；控制溫度適宜，加入適量藥用蔗糖，反應一定時間；加入5~1(TC注射用水快速降溫，得到藥用轉化糖水溶液。其制備得到的藥用轉化糖水溶液可用于制備藥用轉化糖注射液、藥用轉化糖電解質注射液。其解決了轉化糖制備電解質注射液的成本問題。
[0008]蔗糖水解反應中，在一定酸度及溫度下，蔗糖溶液的濃度對反應的速率有很大影響，隨濃度的增大反應速率同樣增大。但是隨著蔗糖溶液錘度(蔗糖的濃度用錘度Bx表示)的增加，反應液的顏色會加深。蔗糖水解反應在低酸度情況下(如pH值為1.0)，蔗糖在水解中很容易變色，導致產品質量降低；當隨著酸度的增加，蔗糖水解速率降低，水解時間加長，導致有關物質增加。蔗糖水解反應中隨著反應液溫度的提高，水解速度明顯增加，同時水解平衡向轉化糖方向移動，但當反應溫度高于100°C后，反應液顏色顯著加深，同時隨著溫度的增加，反應液中雜質含量增加。
[0009]解決注射液穩定性的問題，本領域常用的方法是處方中加入適量穩定劑，但是，目前關于穩定劑在注射劑中的應用飽受質疑，亞硫酸鹽過敏反應，發病快，病情嚴重。注射劑中不提倡使用穩定劑。注射劑制備中為達到注射劑運輸和存放性質保持穩定的效果，必不可免要應用穩定劑。因此，解決穩定劑在轉化糖電解質溶液中應用的困境是本領域面臨重要問題。
[0010]
【發明內容】
[0011]本發明提供一種轉化 糖電解質注射液的制備方法，所述注射液的處方為，以1000ml 計，
葡萄糖50g
果糖50g
氯化鈉1.46g
氯化鉀1.86g
乳酸鈉2.80g
磷酸二氫鈉0.75g
氯化鎂0.286g
加注射用水至1000ml。
[0012]本發明還提供一種轉化糖電解質注射液的制備方法，所述注射液的配制的按以下配方投料，以400L的量計，
單水葡萄糖 22kg 果糖20kg
氯化鈉468g
氯化鉀744g
六水氯化鎂 244g 乳酸鈉(40.7%) 2.752kg 磷酸二氫鈉 300g 亞硫酸氫鈉 208g 鹽酸(37%) 180-200g 其特征在于，制備方法如下:
(1)濃配，稱取氯化鈉，亞硫酸氫鈉，其它按處方量投料:單水葡萄糖，果糖，氯化鉀，六水氯化鎂、磷酸二氫鈉、乳酸鈉，加濃鹽酸，加入適量40-80°C的注射用水溶解，泵入濃配罐，加水至160L ；
(2)除熱原，按0.14-0.16%(ff/V)的量加入針用活性炭224-256g，循環30min，精濾除炭;
(3)稀釋，將濃配液泵入配液罐，加注射用水稀釋至400L，循環30min，0.22mm精濾；
(4)灌裝，精濾液經澄明度檢查后，灌裝入多層共擠輸液用軟袋中，500ml/袋。
[0013](5)滅菌，灌裝后，置115°C，滅菌30min。
[0014]進一步地，步驟(1)中鹽酸加濃鹽酸197g。
[0015]優選地，步驟(1)中加入注射用水的溫度為70°C。
[0016]優選地，步驟(2)中按0.15%(ff/V)的量加入針用活性炭240g。
[0017]由于采用本發明的技術方案，相比于現有技術，本申請控制亞硫酸氫鈉和鹽酸的量，儲存和運輸中，亞硫酸氫鈉和鹽酸轉化為氯化鈉，消除了亞硫酸氫鈉的危害，同時儲存和運輸中亞硫酸氫鈉的穩定劑作用依然保持，因亞硫酸氫鈉中的HS03_和鹽酸中H+在注射液的制備及儲存過程中逐漸被消耗掉，因此不計入處方，但Na+和鹽酸中的Cl—計入氯化鈉的總量。由于體系的鈉和氯的提供者產生了變化，相應的發明人對滲透壓和PH值也進行了反復驗證最終確定了亞硫酸鈉和鹽酸的量。
【具體實施方式】
[0018]實施例1
處方
原料藥/輔料投料量(g)
單水葡萄糖 22kg 果糖 20kg 氯化鈉 468g 氯化鉀 744g 六水氯化鎂 244g 乳酸鈉(40.7%) 2.752kg 磷酸二氫鈉 300g 亞硫酸氫鈉 208g 鹽酸(37%) 197g。
[0019]步驟:按投料量稱取各組分，加入適量70V的注射用水溶解，泵入濃配罐，加水至160L (總量的40%)。按液體量的0.15%(W/V)加入針用活性炭計240g，循環30min，吸附熱原，粗濾除炭。將濃配液泵入配液罐，加注射用水稀釋至400L,循環30min,0.22mm精濾。精濾液經澄明度檢查后，灌裝入多層共擠輸液用軟袋中，500ml/袋。置115°C，滅菌30min。得復方電解質轉化糖注射液。
[0020]實施例2
原料藥/輔料投料量(g)
單水葡萄糖 22kg 果糖 20kg 氯化鈉 468g 氯化鉀 744g 六水氯化鎂 244g乳酸鈉(40.7%) 2.752kg 磷酸二氫鈉 300g 亞硫酸氫鈉 208g 鹽酸(37%) 180g。
[0021]步驟:按投料量稱取各組分，加入適量40°C的注射用水溶解，泵入濃配罐，加水至160L (總量的40%)。按液體量的0.14%(W/V)加入針用活性炭計224g，循環30min，吸附熱原，粗濾除炭。將濃配液泵入配液罐，加注射用水稀釋至400L,循環30min,0.22mm精濾。精濾液經澄明度檢查后，灌裝入多層共擠輸液用軟袋中，500ml/袋。置115°C，滅菌30min。得復方電解質轉化糖注射液。
[0022]實施例3
按以下配方投料，以400L的量計，
單水葡萄糖 22kg 果糖20kg
氯化鈉 468g 氯化鉀 744g 六水氯化鎂 244g 乳酸鈉(40.7%) 2.752kg 磷酸二氫鈉 300g 亞硫酸氫鈉 208g 鹽酸(37%) 200g 其特征在于，制備方法如下:
(1)濃配，稱取氯化鈉，亞硫酸氫鈉，其它按處方量投料:單水葡萄糖，果糖，氯化鉀，六水氯化鎂、磷酸二氫鈉、乳酸鈉，加濃鹽酸，加入適量80°C的注射用水溶解，泵入濃配罐，加水至160L ；
(2)除熱原，按0.16%(ff/V)的量加入針用活性炭256g，循環30min，精濾除炭；
(3)稀釋，將濃配液泵入配液罐，加注射用水稀釋至400L，循環30min，0.22mm精濾；
(4)灌裝，精濾液經澄明度檢查后，灌裝入多層共擠輸液用軟袋中，500ml/袋。
[0023](5)滅菌，灌裝后，置115°C，滅菌30min。
[0024]本發明所提供的蔗糖直接水解方法得到的轉化糖水溶液，雖然也使用了穩定劑亞硫酸氫鈉，但是其在運輸和貯存中可以與鹽酸中和，并且對注射劑的具有提高穩定性的作用。發明人取其“5-羥甲基糠醛”進行對比試驗，以進一步說明本發明的有益效果。
[0025]試驗例I
鹽酸的投料量對穩定劑效果的影響
樣品取自實施例1對比例，對比例I的處方組成為鹽酸添加量為170g，其余參照實施例1制備，對比例2處方組成為鹽酸添加量為210g，其余參照實施例1制備。考察高溫對轉化糖電解質注射液穩定性的影響。
[0026]
【權利要求】
1.一種轉化糖電解質注射液的制備方法，所述注射液的處方為，以1000ml計， 葡萄糖50g 果糖50g 氯化鈉1.46g 氯化鉀1.86g 乳酸鈉2.80g
磷酸二氫鈉0.75g 氯化鎂0.286g
加注射用水至1000ml。
2.一種轉化糖電解質注射液的制備方法，所述注射液的配制的按一下配方投料，以400L的量計， 單水葡萄糖22kg 果糖20kg 氯化鈉 468g 氯化鉀 7 44g 六水氯化鎂244g 乳酸鈉(40.7%) 2.752kg 磷酸二氫鈉300g 亞硫酸氫鈉208g 鹽酸(37%) 180-200g 其特征在于，制備方法如下: (1)濃配，稱取氯化鈉，亞硫酸氫鈉，其它按處方量投料:單水葡萄糖，果糖，氯化鉀，六水氯化鎂、磷酸二氫鈉、乳酸鈉，加濃鹽酸，加入適量40-80°C的注射用水溶解，泵入濃配罐，加水至160L ； (2)除熱原，按0.14-1.06%(ff/V)的量加入針用活性炭224-256g，循環30min，精濾除炭; (3)稀釋，將濃配液泵入配液罐，加注射用水稀釋至400L，循環30min，0.22mm精濾； (4)灌裝，精濾液經澄明度檢查后，灌裝入多層共擠輸液用軟袋中，500ml/袋； (5)滅菌，灌裝后，置115°C，滅菌30min。
3.根據權利要求2的轉化糖電解質注射液的制備方法，其特征在于，步驟(1)中鹽酸加濃鹽酸197g。
4.根據權利要求2的轉化糖電解質注射液的制備方法，其特征在于，步驟(1)中加入注射用水的溫度為70°C。
5.根據權利要求2的轉化糖電解質注射液的制備方法，其特征在于，步驟(2)中按.0.15%(ff/V)的量加入針用活性炭240g。
【文檔編號】A61K33/42GK104013643SQ201410292695
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月26日 優先權日:2014年6月26日
【發明者】鄭璐, 吳斌, 高葦, 姚書揚, 李玲玲, 叢海建 申請人:揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司