一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法
【專利摘要】本發明提供一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，屬于新材料和藥物制劑【技術領域】。即在水中依次加入谷氨酸、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉后，將溶液轉移到含布洛芬和聚乙烯醇的不銹鋼高壓釜中，在100oC下反應24小時后經過濾、洗滌和干燥制得含布洛芬的磷酸八鈣顆粒；再在含水和乙醇的溶液中加入檸檬酸、硝酸鈣和磷酸氫二銨，將溶液的pH值調至9后，再加入聚乙二醇并攪拌1小時，加入配制的含布洛芬的磷酸八鈣顆粒溶液，3小時后經離心、洗滌并干燥即得到含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒。本方法工藝簡單、原料價格低且易于工業化生產。布洛芬自顆粒中釋放緩慢，顆粒的生物相容性好，易降解。
【專利說明】一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明提供一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，屬于新材料和藥物制劑【技術領域】。
【背景技術】
[0002]布洛芬具有抗炎、鎮痛和解熱作用，作為苯丙酸非留體抗炎鎮痛藥的三個甲類產品之一，被列入我國非處方藥目錄。然而，布洛芬的分子結構特點導致其被口服時味道苦澀，在水中溶解度非常低，約為0.1克每升，在體內的半衰期僅為1.8^2小時，致使服藥頻繁，每日需服用3~4次，成人用量大約為150毫克。布洛芬在人體內釋放過快，造成血藥濃度波動較大，帶來較為嚴重的消化不良、胃燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐等副作用，在一定程度上限制了其應用，因此人們圍繞布洛芬的溶解度、遮蓋味道和緩釋性能等方面展開深入的研究。專利CN10 2423490B報道了布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法及其用于布洛芬的載藥、輸送和釋放控制，但釋放速度的調控方面尚不夠理想。專利CN102258791B報道了利用環糊精/Fe3O4磁性納米復合體與布洛芬的包合物用于制備布洛芬靶向藥物，在外磁場作用下定位在病變部位釋放，包裹藥物量僅為5.66^10.25毫克每克。到目前為止，利用藥物載體吸附或包裹布洛芬在藥物承載的數量和自顆粒內釋放速度的可調控性方面尚不夠理想。
[0003]磷酸鈣是人體牙齒和骨頭的主要無機組分，具有優良的生物相容性，降解產物是體內友好離子。專利CN102552913B公開了納米結構的磷酸鈣承載疏水性藥物和親水性蛋白質藥物，實現藥物(布洛芬和牛血清蛋白)自顆粒內部緩慢地釋放，缺點是所制備得到的羥基磷灰石藥物載體的降解速度過慢。相比較而言，在磷酸鈣中無定型磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸八鈣的降解速度則要快得多。載藥顆粒具有藥物釋放功能的同時，藥物載體在人體環境中的降解問題越來越受到研究人員的重視，人們期望所制備的載藥顆粒能夠集藥物分子的承載、釋放行為的調控性能和降解性能于一體。而載體的降解則對材料的化學成份、結構和所處的溶液環境有依賴關系，關于在中性PH值條件(如磷緩沖液的pH=7.2~?.4)下與具有易降解性能的布洛芬載體相關的研究尚未見報道。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，為實現上述目的，本發明所采用的技術方案步驟如下:
(1)配制含L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的水溶液,室溫攪拌使其完全溶解后,再依次加入尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉，將溶液攪拌均勻后轉移到含布洛芬和聚乙烯醇的不銹鋼高壓釜中，在100°C下水熱反應24小時后，過濾、洗滌，在60°C下干燥12小時，得到含布洛芬的磷酸八鈣顆粒；
(2)在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入檸檬酸、硝酸鈣和磷酸氫二銨后用氨水調節溶液的PH值至9，隨后加入聚乙二醇，攪拌反應I小時后加入含布洛芬和步驟(1)得到的含布洛芬的磷酸八鈣顆粒的乙醇溶液，再攪拌反應3小時；
(3)將步驟(2)得到的反應溶液離心，并用乙醇洗滌沉降物后在60°C下干燥12小時，即得到含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒。
[0005]其中，步驟(1)中L-谷氨酸、氫氧化鈉和磷酸氫二鈉的濃度分別為0.091摩爾每升、0.039摩爾每升和0.024摩爾每升，尿素的濃度為0.056摩爾每升，硝酸鈣的濃度為0.026摩爾每升，檸檬酸三鈉的濃度為0.013摩爾每升，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為:1.65:1和1.22X10_3:1。經100°C水熱反應24小時后，制備得到含布洛芬的磷酸八鈣顆粒。
[0006]步驟(2)中水和乙醇的體積比為3:1，檸檬酸的濃度為0.058、.174毫摩爾每升，最佳的為0.116毫摩爾每升。溶液中硝酸鈣和磷酸氫二銨的濃度分別為0.0567毫摩爾每升和0.0349毫摩爾每升。聚乙二醇的分子量為400~6000，濃度為0.833~10微摩爾每升，最佳的聚乙二醇的分子量為2000，其最佳的濃度為2.5微摩爾每升。加入含布洛芬和步驟
(I)得到的含布洛芬的磷酸八鈣顆粒的乙醇溶液中布洛芬的濃度為20克每升，顆粒的濃度為10克每升。步驟 (2)中的硝酸鈣與含布洛芬的磷酸八鈣顆粒的質量比為4.31:1。當調節反應溶液的PH值至9時，溶液中的鈣離子和磷酸氫根離子會生成磷酸八鈣，在檸檬酸根離子和聚乙二醇的協同作用下沉積至含布洛芬的磷酸八鈣顆粒表面，進而制備得到含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒。
[0007]本發明的有益效果在于:
(1)本方法工藝簡單、原料價格低且易于工業化生產；
(2)所制備得到的含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的表面為聚乙二醇、檸檬酸和磷酸鈣層，生物相容性好，在人體體液環境中易降解，可安全使用；
(3)由于含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的特殊結構，布洛芬分子自顆粒內部釋放的時間大大延長，將有利于延長布洛芬在體內的停留時間，進而能大幅度提高體內吸收的效率。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0008]圖1是顆粒的X射線衍射譜圖。(a)磷酸八鈣的JCPDS標準卡片(編號為26-1056);(b)本發明實施例1的步驟(1)制備得到的含布洛芬的磷酸八鈣顆粒；(c)本發明實施例1制備得到的含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒。
[0009]圖2是本發明實施例1制備得到的含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的SM掃描電子顯微鏡照片。
[0010]圖3是在不同溶液中布洛芬自本發明實施例1制備得到的含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒中釋放的行為。(a)磷緩沖液(pH=7.2~?.4)； (b)模擬溶酶體緩沖液(pH=4.7)。
[0011]圖4是在不同溶液中布洛芬自本發明實施例1的步驟(1)制備得到的含布洛芬的磷酸八鈣顆粒中釋放的行為。(a)磷緩沖液(pH=7.2~7.4) ;(b)模擬溶酶體緩沖液(pH=4.7)。
【具體實施方式】
[0012]以下結合實施例進一步說明本發明。[0013]實施例1:
Cl)配制含0.091摩爾每升L-谷氨酸、0.024摩爾每升磷酸氫二鈉和0.039摩爾每升氫氧化鈉的水溶液，室溫攪拌使其完全溶解后，再依次加入尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉，使其濃度分別為0.056,0.026和0.013摩爾每升，攪拌均勻后轉移到含布洛芬和聚乙烯醇(聚乙烯醇124，分子量為105000)的不銹鋼高壓釜中，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65:1和1.22Χ10-3:1，在100°C下處理24小時后冷卻至室溫，經過濾、洗滌并在60° C下干燥12小時后得到含布洛芬的磷酸八鈣顆粒；
(2)在含138.3毫升水和46.1毫升乙醇的溶液中，依次加入檸檬酸、硝酸鈣和磷酸氫二銨，使其濃度分別為0.116毫摩爾每升、0.0567毫摩爾每升和0.0349毫摩爾每升，待完全溶解后用氨水調節溶液的PH值至9，再加入分子量為2000的聚乙二醇，使其濃度為2.5微摩爾每升，攪拌反應I小時后加入40毫升含布洛芬和步驟(1)得到的含布洛芬的磷酸八鈣顆粒的乙醇溶液，其中布洛芬和含布洛芬的磷酸八鈣顆粒的濃度分別為20克每升和10克每升，再攪拌反應3小時；
(3)將步驟(2)得到的反應溶液離心，并用乙醇洗滌沉降物后在60°C下干燥12小時后即得到含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒。
[0014]產物經X射線粉末衍射鑒定為磷酸八鈣(見圖1)。SEM掃描電子顯微鏡檢測產品形貌(見圖2)。
[0015]將0.02克顆粒放入裝有25毫升的磷緩沖液(pH=7.2~?.4)和模擬溶酶體的緩沖液(pH=4.7)的比色管中，在37°C下以120轉每分鐘的速度搖動，用紫外-可見光分光光度法測定布洛芬自含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒和含布洛芬的磷酸八鈣顆粒內部釋放的行為(見圖3和圖4)。另外 ，經紫外-可見光分光光度法測試，含布洛芬的磷酸八鈣和含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒內部布洛芬的包裹量分別為346毫克每克和177毫克每克。
[0016]將0.10克含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒和含布洛芬的磷酸八鈣顆粒分別放入裝有125毫升的磷緩沖液(pH=7.2^7.4)的燒杯中，在37°C下以120轉每分鐘的速度搖動，測定經不同時間后顆粒的質量(mt)，與顆粒的初始質量(Hitl)相比較后得到顆粒的降解率((1?-!?) AU。含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒經6小時后降解率高達83.5%，而含布洛芬的磷酸八鈣顆粒經6小時后降解率僅為20.8%, 48小時后降解率也不再發生變化。
[0017]將0.10克含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒和含布洛芬的磷酸八鈣顆粒分別放入裝有125毫升的模擬溶酶體的緩沖液(pH=4.7)的燒杯中，在37°C下以120轉每分鐘的速度搖動，發現含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒和含布洛芬的磷酸八鈣顆粒分別經I小時和24小時降解完全。
[0018]測定的結果表明，含布洛芬的磷酸八鈣顆粒在磷緩沖液和模擬溶酶體的緩沖液中降解緩慢，而含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒在溶液中則容易發生降解。
【權利要求】
1.一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，其特征是包括以下步驟: I)配制含L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的水溶液，室溫攪拌使其完全溶解后，再依次加入尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉，將溶液攪拌均勻后轉移到含布洛芬和聚乙烯醇的不銹鋼高壓釜中，在100°C下水熱反應24小時后，過濾、洗滌，在60°C下干燥12小時，得到含布洛芬的磷酸八鈣顆粒； (2)在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入檸檬酸、硝酸鈣和磷酸氫二銨后用氨水調節溶液的PH值至9，隨后加入聚乙二醇，攪拌反應I小時后加入含布洛芬和步驟(1)得到的含布洛芬的磷酸八鈣顆粒的乙醇溶液，再攪拌反應3小時； (3)將步驟(2)得到的反應溶液離心，并用乙醇洗滌沉降物后在60°C下干燥12小時，即得到含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒。
2.根據權利要求1所述的一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，其特征在于:步驟(1)中L-谷氨酸、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉的濃度分別為0.091,0.024,0.039,0.056,0.026和0.013摩爾每升，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65:1和1.22X10-3:1。
3.根據權 利要求1所述的一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，其特征在于:步驟(2)中水和乙醇的體積比為3:1，硝酸鈣和磷酸氫二銨的濃度分別為0.0567毫摩爾每升和0.0349毫摩爾每升。
4.根據權利要求1所述的一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，其特征在于:步驟(2)中檸檬酸的濃度為0.058^0.174毫摩爾每升。
5.根據權利要求1所述的一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，其特征在于:步驟(2)中聚乙二醇的濃度為0.083~10微摩爾每升。
6.根據權利要求1所述的一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，其特征在于:步驟(2)中聚乙二醇的分子量為400-6000克每摩爾。
7.根據權利要求1所述的一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，其特征在于:步驟(2)中用乙醇配制步驟(1)制備得到的含布洛芬的磷酸八鈣顆粒的溶液時，顆粒的質量濃度為10克每升，加入布洛芬的濃度為20克每升。
8.根據權利要求1所述的一種含布洛芬的磷酸八鈣雙層復合顆粒的制備方法，其特征在于:步驟(2)中硝酸鈣與含布洛芬的磷酸八鈣顆粒的質量比為4.31:1。
【文檔編號】A61K47/04GK104027313SQ201410286785
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月25日 優先權日:2014年6月25日
【發明者】李成峰, 岳振波, 凌美琪, 葛筱璐, 李國昌 申請人:山東理工大學