障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應用。障眼明片對預防和治療干眼癥具有較好的作用效果，其可顯著增加淚液的分泌、改善淚膜的穩定性和眼表細胞結構，還對由于雄激素水平下降所致的干眼癥即淚腺分泌功能損害和角膜上皮缺失及局部炎癥反應，具有顯著的治療效果，這表明其具有類雄激素樣的作用。
【專利說明】P早眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，特別是涉及障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應用。【背景技術】
[0002]干眼癥(Keratoconjunctivitis Sicca或dry eye)是指任何原因引起的淚液質和量異常或動力學異常導致的淚膜穩定性下降，導致眼表組織病變為特征的多種疾病的總稱。臨床表現有眼部干澀感、異物感、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動及視疲勞等。干眼癥又稱為干性角膜結膜炎，祖國醫學稱之白澀癥，屬“燥癥”范疇，是臨床的常見疾病。干眼癥是由淚液動力學的異常及眼表面上皮異常所引起。由于眼表面上皮和淚膜之間緊密相關，相互依賴并作為一個整體發揮作用，而不是孤立存在的，所以，干眼癥是由多種原因引起的，其病因十分復雜。各種原發性淚腺疾病、類肉瘤、移植物抗宿主病、HIV、淚腺阻塞、原發性Sjogren綜合征、繼發性Sjogren綜合征、風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化、砂眼、燒傷、癱痕性類天疙瘡、神經麻痹性角膜炎、面癱、瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、粘蛋白缺乏、瞬目異常、瞼緣位置異常、角結膜手術切口、紫外線、接觸鏡配戴不當以及某些藥物(如三環類抗抑郁藥、抗帕金氏藥、口服避孕藥、某些抗高血壓及抗心律失常藥)均可引起干眼癥發生。
[0003]干眼癥的主要類別是水液缺乏型干眼癥(ADDE)以及蒸發過強型干眼癥(EDE)。ADDE是由于淚腺的淚液分泌的衰竭，并且這種分類可以進一步再分為斯耶格倫綜合征干眼癥(由一個自身免疫過程，例如類風濕性關節炎靶向淚腺和唾液腺)和非斯耶格倫綜合征干眼癥(淚液功能障礙，但斯耶格倫綜合征的系統性自身免疫特征除外，例如年齡相關性干眼癥)。EDE歸因于在正常淚液分泌功能存在下從暴露的眼表面損失了過多的水分。它的原因可以是內因性的(由于內在的疾病影響眼瞼結構或動力學，例如瞼板腺功能障礙)或外因性的(其中眼表面疾病的發生歸因于一些外因性暴露，例如維生素A缺乏)。
[0004]干眼癥是一個最常見的眼部疾病，據流行率估計，85%都市工作人群患有干眼癥，目前，越來越多的白領人士身處視覺“亞健康”狀態。由于干眼癥可由多種原因引起，其病因十分復雜，所以干眼癥發病人群非常廣泛；從兒童、青年、中年到老年人都有可能引發干眼癥，其中兒童、青年多為環境或藥物因素引發，而中老年人則多為生理或病理因素引發，其總的治療原則是根據病因個體化綜合治療。當前臨床治療中，多采用外用滴眼液、軟膏或凝膠制劑進行治療，但外用滴眼劑僅對環境或藥物因素引發的干眼癥有一定的療效，而對中老年人的生理或病理因素引發的干眼癥則只能緩解其癥狀，不能治本；而中藥內服治療，采用辨證施治,標本兼顧對本病的治療有一定的優勢。
[0005]障眼明片是廣州白云山中一藥業有限公司生產的獨家產品，由石菖蒲、決明子、肉蓯蓉、葛根、青葙子、黨參、蔓荊子、枸杞子、車前子、白芍、山茱萸、甘草、菟絲子、升麻、蕤仁、菊花、密蒙花、川芎、酒黃精、熟地黃、關黃柏和黃芪等22味原料藥制成，收載于《中國藥典》2010版，具有補益肝腎、健脾調中、升陽利竅、退翳明目之功，目前用于治療初期及中期老年性白內障。
【發明內容】
[0006]基于此，本發明的目的在于提供障眼明片的新應用。
[0007]解決上述技術問題的具體技術方案如下:
[0008]障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應用。
[0009]在其中一些實施例中，所述干眼癥為視頻終端干眼癥、中老年人群干眼癥、白內障病性干眼癥、糖尿病性干眼癥或性激素失衡引起的干眼癥。
[0010]在其中一些實施例中，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液、外用制劑或注射劑。
[0011]本發明所述的障眼明片的新應用具有以下優點和有益效果:
[0012]本發明經發明人的大量研究和實驗得出:障眼明片對預防和治療干眼癥具有良好的作用效果，尤其是其可顯著增加淚液的分泌、改善淚膜穩定性和眼表細胞結構，還對由于雄激素水平下降所致的干眼癥即淚腺分泌功能損害和角膜上皮缺失及局部炎癥反應，具有顯著的治療效果，這表明其具有類雄激素樣的作用。 【專利附圖】
【附圖說明】
[0013]圖1為試驗I中正常對照組及障眼明片組杯狀細胞密度結果柱狀圖；
[0014]圖2為試驗I中正常對照組及障眼明片組的杯狀細胞密度和形態圖，其中，A為正常對照組的杯狀細胞密度和形態圖；B為障眼明片組治療前的杯狀細胞密度和形態圖;C為障眼明片組治療20天的杯狀細胞密度和形態圖；D為障眼明片組治療30天的杯狀細胞密度和形態圖。
【具體實施方式】
[0015]以下將結合具體實施例對本發明做進一步說明。
[0016]試驗I障眼明片對干眼癥的影響
[0017]一、實驗目的
[0018]本試驗通過制作新西蘭大白兔干眼癥模型，觀察障眼明片對兔干眼癥模型淚液分泌、淚膜穩定性及眼表結構的影響，探討障眼明片對干眼癥的防治作用。
[0019]二、試驗材料與方法
[0020]2.1實驗動物與分組
[0021]健康新西蘭大白兔，雌雄不限，體重2.0~2.5kg。動物的飼養及環境均遵循國際眼科與視覺科學研究中動物實驗的標準。取36只新西蘭大白兔按隨機數字表法分為3組:空白對照組、實驗對照組、障眼明片組，每組12只。
[0022]2.2實驗動物模型制作
[0023]所有動物選取右眼為實驗眼滴用0.1 %苯扎氯胺(BAC) 4周，2次/d，建立干眼動物模型(具體參見:Burstein NL.Preservative cytotoxic threshold for benzal-koniumchloride and Chlorhexidine digluconate in cat and rabbit cro-neas[J].1nvestOphthalmol Vis Sci, 1980，19:308-313)，4周后，檢查干眼模型兔，見角結膜外觀干燥，淚液量少，Schirmer試驗值均< 10mm/5min (對照組均> 1mm);淚膜破裂時間(BUT)均< 1s ；熒光素染色見角結膜點、片狀著色，即為模型制作成功。
[0024]2.3主要試藥和儀器
[0025]障眼明片為廣州白云山中一藥業有限公司生產(產品批號P00042)，實驗前粉碎，過100目篩,雙蒸水配制成濃度0.2g/ml 口服混懸液；苯扎氯胺(BAC, Sigma公司產品)三蒸水配制成濃度0.1%溶液；SChirmer試驗濾紙條(天津晶明新技術開發有限公司)；熒光素鈉眼科檢測試紙(天津晶明新技術開發有限公司)；硝酸纖維素膜(PALL);過碘酸-席夫(PAS)染色試劑盒(上海源葉生物科技有限公司)。kica石蠟切片機(德國Leica公司生產)；Hitachih-600型透射電子顯微鏡(日本日立公司生產)。
[0026]2.4給藥方法
[0027]障眼明片口服混懸液，濃度0.2g/ml，用前搖勻。藥物治療組在建立動物模型的基礎上給予障眼明片灌胃干預，根據兔體重配比率(lml/kg)每日灌胃I次；實驗對照組同時灌胃等體積生理鹽水；空白對照組不做任何治療，其正常眼作為正常對照組。
[0028]2.5標本取材及檢測
[0029]實驗動物均由同一人檢查。檢查時間、地點、照明亮度及溫度相同。于給藥后第10，20，30d,分別在裂隙燈下觀察兔角結膜外觀、熒光素染色、BUT ;同時做Schirmer試驗，結膜印跡細胞學檢查(CIC)。給藥后30d，以空氣栓塞法處死動物后，每組隨機取6只新西蘭兔剪取角膜和距角膜緣2mm上方中央球結膜組織，光鏡下觀察組織病理學改變。
[0030]2.5.1Schirmer 試驗
[0031]鹽酸奧布卡因表面麻醉后Imin后，棉簽蘸干眼瞼周圍液體，將Schirmer試紙置于兔下方結膜囊的中、外1/3交界處，其余部分懸垂于皮膚表面，閉眼，5min后取出濾紙條，測濾紙條的浸濕長度。
[0032]2.5.2淚膜破裂時間(BUT)
[0033]將熒光素鈉眼科檢測試紙條放置在下瞼結膜囊片刻，使熒光素鈉均勻分布于眼表后維持眼瞼張開，在裂隙燈顯微鏡下用鈷藍光觀察，直至淚膜上出現第I個干燥斑，記錄從眼瞼張開到第I個干燥斑出現的時間，連續測量三次，取平均值并記錄。
[0034]2.5.3角膜熒光素染色
[0035]玻璃棒蘸熒光素涂抹于下瞼結膜囊，肉眼及裂隙燈下觀察角結膜著色情況。
[0036]2.5.4結膜印跡細胞學檢查(CIC)
[0037]治療后第10，20，30d各組分別行結膜印記細胞學檢查。將硝酸纖維素膜剪成
3.5mmX 3.5mm大小，以蒸餾水浸泡4h，烘干，備用。表面麻醉后分別將兩片硝酸纖維素膜粗糙面向下置于鼻上和顳上象限球結膜，持續按壓10秒印取表層上皮細胞。將濾膜置于95%乙醇中固定。過碘酸席夫試劑(PAS)染色。光學顯微鏡下計數杯狀細胞，根據Nelson評分標準[具體參見:Nelson JD.1mpress1n cytology [J].Cornea, 1988, 7:71-81]進行分級。
[0038]2.5.5組織病理學檢查
[0039]將剪下的角膜和結膜組織置于10%福爾馬林固定24h。梯度脫水后，石蠟包埋和切片，HE染色，結膜加做PAS染色。
[0040]2.6統計學方法
[0041]采用SPSS16.0統計學軟件進行統計分析，實驗結果以均數土標準差(^士 S )表示。同一時間點，各組Schirmer test值、BUT值比較均采用單因素方差分析法,并進一步采用LSD — t檢驗法兩兩比較。比較同一組內不同時間點之間的差異，則采用配對t檢驗。以P < 0.05作為差異有統計學意義。
[0042]三、試驗結果
[0043]3.1Schirmer 試驗
[0044]結果參見表1,從表1可知:兔干眼癥模型Schirmer test值均< 10mm。治療前空白對照組、實驗對照組和障眼明片組的Schirmer test值分別為(8.42±0.83)mm、(8.58±0.79)mm、(8.47±0.73)mm，差異無統計學意義(P > 0.05)。治療第20d，障眼明片組Schirmer test值為(13.19±0.67)mm，較用藥前明顯升高(P < 0.01)，較空白對照組和實驗對照組亦明顯升高(P < 0.01)，空白對照組和實驗對照組之間差異無統計學意義(P >
0.05);用藥30d后，障眼明片組Schirmertest值為(16.32± 1.43)mm，較治療前明顯升高(P <0.01),較空白對照組和實驗對照組亦明顯升高(P < 0.01)，空白對照組和實驗對照組之間差異無統計學意義(P > 0.05)。
[0045]表1各組用藥后Schirmer test值的變化(mm)
[0046]
【權利要求】
1.障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述干眼癥為視頻終端干眼癥、中老年人群干眼癥、白內障病性干眼癥、糖尿病性干眼癥或性激素失衡引起的干眼癥。
3.根據權利要求1-2任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口 服液、外用制劑或注射劑。
【文檔編號】A61P27/02GK104027510SQ201410281276
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月20日 優先權日:2014年6月20日
【發明者】鄒琦, 張春波, 耿春賢, 周杰, 李吉來, 梁海清, 吳鋼, 尹震 申請人:廣州白云山中一藥業有限公司