可降解鼻腔用止血海綿的制備方法
【專利摘要】本發明涉及可降解吸收性止血材料【技術領域】，特別是涉及一種適用于鼻腔術后填塞止血的可降解鼻腔用止血海綿的制備方法：（1）合成擴鏈劑；（2）合成嵌段預聚體；(3)生物醫用聚氨酯的合成：將擴鏈劑與異氰酸酯溶解混合，滴加到嵌段預聚體中，合成生物醫用聚氨酯；（4）制備止血海綿。本發明在合成生物醫用聚氨酯的步驟中，采用擴鏈劑同異氰酸酯物理混合后同嵌段預聚體反應，縮短了聚合物的合成反應時間，減少了催化劑辛酸亞錫的用量，降低了能耗，縮減了反應成本，使產品利于工業化且各步操作步驟簡單易行。
【專利說明】可降解鼻腔用止血海綿的制備方法
[0001]【技術領域】
本發明涉及可降解吸收性止血材料【技術領域】，特別是涉及一種適用于鼻腔術后填塞止血的可降解鼻腔用止血海綿的制備方法。
[0002]【背景技術】
鼻腔手術是國內乃至全球范圍內非常常見的外科，鼻腔手術因范圍小，局部血管豐富，易出血，位置深而術后不能縫扎止血，必須依靠填塞止血。鼻腔填塞是防止鼻腔鼻竇術后出血、粘連或再狹窄的重要措施。而填塞的目的則是在保證效果的同時盡量減輕患者痛苦，因此術后填塞物的選擇長期以來一直是人們關注的重點。
[0003]目前大多數的情況中，醫院正在使用不可降解傷口敷料，弊端甚多。十幾年來鼻腔手術及器械發展迅速，但術后填塞的敷料卻鮮有變化，業內有專家按照產品性能將目前市場存在的術后填塞敷料進行分類分為如下四代:
第一代為不膨脹、不降解材料，以凡士林油紗條為代表。凡士林油紗條制作簡單、填塞方式較靈活，對不同滲出血情況實施適度或重點填塞，壓力可均勻，減少滲血，具有經濟實惠、效果可靠等優點。但凡士林油紗條沒有凝血因子，無彈性，無吸濕性，不能有效控制滲血及長期填塞，生物相容性欠佳，填塞后刺激，難以入睡等不適感，且填塞過程較長。取出時，容易和血痂粘連，造成血痂脫落，病人常伴有鼻脹痛、頭疼、流淚、耳悶、抽除后鼻腔黏膜反應強烈等嚴重缺點。且放置時間短，鼻腔粘膜尚未完全修復，因此容易出血，有時需再次填塞。
[0004]第二代為可膨脹、不降解材料，以PVA材料為代表，該膨脹海綿具有操作快速、方便、質地較為柔軟、膨脹性好，具有高親水性，吸血性能好等優點。缺點是術后需取出，易粘連二次出血，病人十分痛苦；為防止干燥，綿塞必須一天弄濕一次到多次，這將使棉塞的彈性減小，勞動量大且影響止血效果；對于微小動脈出血，其壓力相對不足，應用不當易引起滲血,嚴重時會出血。
[0005]第三代為可降解不膨脹材料，這一類型常見產品根據合成材料不同分為三類:
(I)藻酸鈣，其特點為:順應性好，能很好地適應和貼服于傷口表面。對控制滲血有效，不粘連；藻酸鈣敷料過于柔軟，液化迅速，缺乏韌性和彈性，對微小動脈出血壓迫力度不夠；填塞位置較深和留置期較長者，不被吸收，填塞物清理困難，可能會出現紙樣板損傷。(2)膠原蛋白，其特點為:對控制滲血有效；動物源，有疤痕形成、粘連，術后不易清理；凝膠材料無法適度裁減；使用不當仍會導致中隔血腫、粘連等(3)透明質酸，其特點為:可吸收，不粘連；分子量小、材料彈性小、不可膨脹，且材料遇濕會完全失去彈性，壓迫止血不夠；液化時間長、呈膠狀，因此吸血欠佳。對于未吸收的填塞物清理較為困難，且不適用出血量較多及手術范圍較大者 。
[0006]第四代為可膨脹、可降解材料，以聚ε -己內/丙交酯氨基甲酸乙酯為代表。該可膨脹多孔聚合材料，彈力柔韌性強、壓迫止血效果好；降解快(I周左右完全降解)，無需取出、不產生新創面；水性降解產物，促進上皮組織生長，愈后疤痕小；不粘連粘附鼻腔，術腔干凈、無膠狀物殘留、無需清理。[0007]第四代可降解可膨脹鼻止血材料的出現和發展，增加了鼻腔手術患者的舒適感，但存在反應時間長，催化劑用量多等問題，近年來，各國科學家都在研制合成簡便、成本低，使用更為方便、可降解、無需二次手術的鼻止血材料。
[0008]
【發明內容】
為了解決以上現有技術中第四代可降解可膨脹鼻止血材料合成中存在的反應時間長、催化劑用量多等問題，本發明提供了一種縮短反應時間、減少催化劑用量、降低生產成本的可降解鼻腔用止血海綿的制備方法。
[0009]本發明是通過以下措施實現的:
本發明的特征是合成本領域公知的具有良好生物相容性、機械性能、血液相容性、可生物降解的生物醫用聚氨酯材料，通過真空冷凍干燥或發泡技術制備可降解鼻腔用止血海綿。具體通過以下四個步驟制備可降解鼻腔用止血海綿，其制備步驟包括:一、合成擴鏈劑；二、合成嵌段預聚體；三、合成生物醫用聚氨酯；四、真空冷凍干燥制備止血海綿。
[0010]一種可降解鼻腔用止血海綿的制備方法，包括以下步驟:
(1)合成擴鏈劑
以1，4- 丁二醇和異氰酸酯為原料，投料摩爾比為:n_ra:n_NC0 =1:2-30,反應溫度70-100°C，反應時間1-5 h，合成擴鏈劑，對產物進行提純；
(2)合成嵌段預聚體
以聚乙二醇同乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、ε -己內酯中的至少兩種為原料，辛酸亞錫為催化劑，真空加熱至120-140°C，反應20-30h，得到嵌段預聚體；
(3)生物醫用聚氨酯的合成
將步驟(1)中得到的提純的擴鏈劑與異氰酸酯用有機溶劑溶解混合，滴加到步驟(2)得到的嵌段預聚體中，反應溫度60-110°C，反應時間3-7h，合成生物醫用聚氨酯；
(4)制備止血海綿
將步驟(3)得到的生物醫用聚氨酯溶解在有機溶劑中制成聚氨酯溶液，通過真空冷凍干燥或發泡的方法制備止血海綿。冷凍干燥可以在本領域公知的普通方法進行。
[0011 ] 所述的制備方法，優選步驟(1)中的異氰酸酯為六亞甲基二異氰酸酯、甲苯二異氰酸酯或1，4- 丁烷二異氰酸酯。
[0012]所述的制備方法，優選步驟(2)中的辛酸亞錫的加入量為嵌段預聚體質量的2-6 %0。
[0013]所述的制備方法，優選步驟(2)中PEG 600、L_丙交酯、己內酯、乙交酯的質量比為
6:5:4:1或PEG 600、L-丙交酯、己內酯的質量比為7:5:5。
[0014]所述的制備方法，優選步驟(3)中異氰酸酯與擴鏈劑的摩爾比為0.2-1.5:1。
[0015]所述的制備方法，優選步驟(3)中異氰酸酯與擴鏈劑中的異氰酸酯基之和與嵌段預聚體中羥基的摩爾比為1-3:1。
[0016]所述的制備方法，優選步驟(4)中在真空冷凍干燥過程中，將合成的生物醫用聚氨酯溶解到其良溶劑中，配制成2-10%的溶液，該良溶劑可為二甲亞砜或1，4- 二氧六環。
[0017]所述的制備方法，為了增加止血海綿的孔隙率，可以加入4-20%的水或叔丁醇，以形成針形的通道，增加止血海綿的強度和彈性。
[0018]所述的制備方法，優選步驟(4)的聚氨酯溶液中加入0.1-10%質量的保濕成分。在真空冷凍干燥過程中，在其中添加一些保濕成分。使海綿在使用過程中具有較好的保濕性，保持傷口的濕潤，促進創傷面的愈合，其中保濕成分可以是天然的親水性高分子材料中的一種或幾種。天然的親水高分子材料分為多糖類和多肽類，其中多糖類材料主要為淀粉、纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、透明質酸、幾丁質、殼聚糖等，多肽類為膠原、聚L-賴氨酸、聚L-谷胺酸等，以上可一種或兩種及兩種以上混合添加到上述合成的聚合物中。保濕劑的添加量為質量百分比的0.1%~10%之間，最優的為1.5%，添加的方式為先將保濕劑溶于其良溶劑中(如水)，再與聚合物的溶液混合凍干。
[0019]所述的制備方法，優選步驟(4)的聚氨酯溶液中加入0.005-4%質量的抗菌藥、促凝藥、消炎止痛藥物和促進創面愈合的藥物中的一種以上。在真空冷凍干燥過程中，還可以將一些藥物成分添加到止血海綿中，以增強其使用效果，所述的藥物成分為抗菌藥、促凝藥、消炎止痛藥物以及促進創面愈合的藥物的一種或是幾種。該類藥物可為中藥提取物如白芨、青黛等的一種或多種，或是一些合成藥物，如布洛芬、異丙嗪、阿米替林等在藥典中載明的具有類似效果的一種或多種，藥物的添加量為質量百分比的0.005%~4%之間，最優的為0.5%，添加方式可以將其溶解到其良溶劑中，再與聚合物一起凍干。
[0020]本發明的有益效果:
1.本發明在合成生物醫用聚氨酯的步驟中，采用擴鏈劑同異氰酸酯物理混合后同嵌段預聚體反應，縮短了聚合物的合成反應時間，僅在嵌段預聚體步驟添催化劑辛酸亞錫，減少了催化劑的用量，降低了能耗，縮減了反應成本，使產品利于工業化且各步操作步驟簡單易行； 2.合成生物醫用聚氨酯的各步反應易于進行，各步反應產品易分離提純；
3.在止血海綿中添加保濕成分，改善其在使用過程中的保濕性；另外可選擇加入某些藥物成分，增強其使用效果。通過此類改進，改善了止血海綿的整體性能；
4.本發明的合成路線中所用到的原料易得，生產成本低。
【具體實施方式】
[0021]為了更好的理解本發明，下面結合具體實施例來進一步說明。
[0022]實施例1
(1)擴鏈劑的合成:取六亞甲基二異氰酸酯(HDI)90g置于反應瓶中，將與HDI摩爾比(η腦..nHDI= 1:14)的I, 4- 丁二醇(BDO)緩慢滴加到HDI中，80°C攪拌反應3小時后，將反應體系冷卻到室溫，加入正己烷純化得擴鏈劑，用核磁表征產物已提純；
(2)嵌段預聚體的合成:將PEG600/L-丙交酯/己內酯按質量(35g/25g/25g)于反應瓶中，加入催化劑辛酸亞錫200 μ L，真空加熱至140°C，反應24小時，得所需嵌段預聚體；
(3)生物醫用聚氨酯的合成:用DMSO溶解(I)歩制備好的擴鏈劑25g，與嵌段預聚體的摩爾比1: 1，待(2)歩嵌段預聚體制備好后，撤除真空，維持常壓，并將反應體系降溫至80°C，將溶好的DMSO溶液緩慢滴加到(2)歩體系中，再加入催化劑辛酸亞錫500 μ L攪拌，反應15小時，反應體系即變得粘稠，用適量DMSO稀釋，后用水和乙醇反復沉降得所需生物醫用聚氨酯；
(4)止血海綿的制備:取5g上述合成的生物醫用聚氨酯溶解到二氧六環中形成5%溶液100g，加入1g 1.5%的殼聚糖水溶液，攪拌形成均一溶液，將溶液放到_20°C環境中預凍成固體之后，轉移到真空冷凍干燥機中凍干得止血海綿。
[0023]實施例2
(O (2)按實施例1方法合成擴鏈劑和嵌段預聚體；
(3)生物醫用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亞甲基二異氰酸酯(HDI)2.8g和制備好的擴鏈劑17.6g，兩者之間的摩爾比為0.4: 1，兩者的摩爾數之和與嵌段預聚體的摩爾比1:1，備用；待嵌段預聚體制備好后，撤除真空，維持常壓，并將反應體系降溫至80°C，將溶好的DMSO溶液緩慢滴加到嵌段預聚體體系中，攪拌，反應2.5小時，反應體系即變得粘稠，用適量DMSO稀釋，后用水和乙醇反復沉降得所需聚生物醫用聚氨酯。
[0024](3)止血海綿的制備:取5g上述合成的生物醫用聚氨酯溶解到1，4-二氧六環中形成5%溶液100g，加入5g叔丁醇，攪拌形成均一溶液，將溶液放到_20°C環境中預凍成固體之后，轉移到真空冷凍干燥機中凍干得孔隙率良好的止血海綿。
[0025]實施例3
(O (2)按實施例1方法合成擴鏈劑和嵌段預聚體；
(3)生物醫用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亞甲基二異氰酸酯(HDI)4.3g和制備好的擴鏈劑13.7g，兩者之間的摩爾比為0.8:1，兩者的摩爾數之和與嵌段預聚體的摩爾比1:1，備用；待嵌段預聚體制備好后，撤除真空，維持常壓，并將反應體系降溫至80°C，將溶好的DMSO溶液緩慢滴加到嵌段預聚體體系中，攪拌，反應2小時，反應體系即變得粘稠，用適量DMSO稀釋，后用水和乙醇反復沉降得所需生物醫用聚氨酯。
[0026](4)止血海綿的制備:取6g上述合成的生物醫用聚氨酯溶解到1，4-二氧六環中形成6%溶液100g，加入8g水，攪拌形成均一溶液，將溶液放到_20°C環境中預凍成固體之后，轉移到真空冷凍干燥機中凍干得止血海綿。
[0027]實施例4
(I)(2) (3)按實施例1方法合成擴鏈劑、嵌段預聚體、生物醫用聚氨酯；
(4)止血海綿的制備:取6g上述實施例3中合成的生物醫用聚氨酯溶解到1，4_二氧六環中形成6%溶液100g，加入8g 0.5%的透明質酸鈉溶液，攪拌形成均一溶液，將溶液放到-20°C環境中預凍成固體之后，轉移到真空冷凍干燥機中凍干得止血海綿。
[0028]實施例5
(O (2)按實施例1方法合成擴鏈劑和嵌段預聚體；
(3)生物醫用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亞甲基二異氰酸酯(HDI) 4.9g和(I)歩制備好的擴鏈劑12.4g，兩者之間的摩爾比為1: 1，兩者的摩爾數之和與嵌段預聚體的摩爾比1: 1，備用；待嵌段預聚體制備好后，撤除真空，維持常壓，并將反應體系降溫至80°C，將溶好的DMSO溶液緩慢滴加到嵌段預聚體體系中，攪拌，反應3小時，反應體系即變得粘稠，用適量DMSO稀釋，后用水和乙醇反復沉降得所需生物醫用聚氨酯。
[0029](4)止血海綿的制備:取5g上述合成的生物醫用聚氨酯溶解到二氧六環中形成5%溶液100g，加入1g 0.3%的殼聚糖水溶液，攪拌形成均一溶液，將溶液放到-20°c環境中預凍成固體之后，轉移到真空冷凍干燥機中凍干得止血海綿。
[0030]實施例6
(I)擴鏈劑的合成:取六亞甲基二異氰酸酯(HDI) 90g置于反應瓶中，將與HDI摩爾比(η腦..11皿=1:12)的1，4-丁二醇(BDO)緩慢滴加到HDI中，80°C攪拌反應3小時后，將反應體系冷卻到室溫，加入正己烷純化得擴鏈劑，用核磁表征產物已提純；
(2)嵌段預聚體的合成:將PEG600/L-丙交酯/己內酯/乙交酯按質量(30g/25g/20g/5g)于反應瓶中，加入催化劑辛酸亞錫300 μ L，真空加熱至140°C，反應24小時，得所需嵌段預聚體；
(3)生物醫用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亞甲基二異氰酸酯(HDI)3.9g和(I)歩制備好的擴鏈劑14.Sg，兩者之間的摩爾比為1.5: 1，兩者的摩爾數之和與嵌段預聚體的摩爾比1:1，備用，待(2)歩嵌段預聚體制備好后，撤除真空，維持常壓，并將反應體系降溫至80°C，將溶好的DMSO溶液緩慢滴加到(2)歩體系中，攪拌，反應4小時，反應體系即變得粘稠，用適量DMSO稀釋，后用水和乙醇反復沉降得所需生物醫用聚氨酯。
[0031](4)止血海綿的制備:取6g上述合成的生物醫用聚氨酯溶解到1，4-二氧六環中形成6%溶液100g，加入1g 0.2%的透明質酸鈉溶液，加入2g 0.05%白芨溶液，攪拌形成均一溶液，將溶液放到_20°C環境中預凍成固體之后，轉移到真空冷凍干燥機中凍干得止血海綿。
[0032]實施例7
(O (2)按實施例6方法合成擴鏈劑和嵌段預聚體；
(3)生物醫用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亞甲基二異氰酸酯(HDI) 7g和(I)歩制備好的擴鏈劑7.lg，兩者之間的摩爾比為2.5:1，兩者的摩爾數之和與嵌段預聚體的摩爾比1: 1，備用，待嵌段預聚體制備好后，撤除真空，維持常壓，并將反應體系降溫至80°C，將溶好的DMSO溶液緩慢滴加 到嵌段預聚體體系中，攪拌，反應10小時，反應體系即變得粘稠，用適量DMSO稀釋，后用水和乙醇反復沉降得所需生物醫用聚氨酯。
[0033](4)止血海綿的制備:取4g上述合成的生物醫用聚氨酯溶解到1，4-二氧六環中形成4%溶液100g，加入5g叔丁醇，再加入2g 0.05%白芨溶液，攪拌形成均一溶液，將溶液放到-20°C環境中預凍成固體之后，轉移到真空冷凍干燥機中凍干得止血海綿。
[0034]降解實驗
在37°C的環境中，該止血海綿會不斷的降解，從而產生碎片，用尼龍網袋兜住海綿，在降解過程中碎片會從網袋中轉移到浸提液中，未完全降解的部分存在于網袋中，通過測試網袋中止血海綿的質量，來降解表征止血海綿的降解情況。
[0035]取實施例1-7制備的止血海綿各lg，放入孔徑8mm的尼龍網袋中，將網袋口扎緊，投入到裝有事先配制好的人工血漿的帶蓋容器中，反復擠壓數次后靜置2分鐘，待樣品吸液飽和后，用鑷子夾住網袋提出液面I分鐘，并用濾紙吸干網袋表面的水分，精確稱重。稱好后將樣品重新放到溶液中，擠壓幾次，至其吸液飽和，然后蓋好蓋子，放置到37°C的恒溫培養箱中，在611、1211、2411、4811、7211分別取出網袋，吸干網袋表面水分，精確稱重。在每個時間點海綿的重量見下表1。
[0036]表1
【權利要求】
1.一種可降解鼻腔用止血海綿的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)合成擴鏈劑 以1，4- 丁二醇和異氰酸酯為原料，投料摩爾比為:n_ra:n_NC0 =1:2-30,反應溫度70-100°C，反應時間1-5 h，合成擴鏈劑，對產物進行提純； (2)合成嵌段預聚體 以聚乙二醇同乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、ε -己內酯中的至少兩種為原料，辛酸亞錫為催化劑，真空加熱至120-140°C，反應20-30h，得到嵌段預聚體； (3)生物醫用聚氨酯的合成 將步驟(1)中得到的提純的擴鏈劑與異氰酸酯用有機溶劑溶解混合，滴加到步驟(2)得到的嵌段預聚體中，反應溫度60-110°C，反應時間3-7h，合成生物醫用聚氨酯； (4)制備止血海綿 將步驟(3)得到的生物醫用聚氨酯溶解在有機溶劑中制成聚氨酯溶液，通過真空冷凍干燥或發泡的方法制備止血海綿。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中的異氰酸酯為六亞甲基二異氰酸酯、甲苯二異氰酸酯或1，4- 丁烷二異氰酸酯。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中的辛酸亞錫的加入量為嵌段預聚體質量的2-6%。。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中PEG600、L-丙交酯、己內酯、乙交酯的質量比為6:5:4:1或PEG 600、L-丙交酯、己內酯的質量比為7:5:5。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中異氰酸酯與擴鏈劑的摩爾比為0.2-1.5:1，異氰酸酯與擴鏈劑中的異氰酸酯基之和與嵌段預聚體中羥基的摩爾比為1-3:1。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中異氰酸酯與擴鏈劑的摩爾比為1:1，異氰酸酯與擴鏈劑中的異氰酸酯基之和與嵌段預聚體中羥基的摩爾比為1:1。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中將步驟(3)合成的生物醫用聚氨酯溶解在二甲亞砜或1，4-二氧六環中，配制成質量百分含量為2-10%的聚氨酯溶液，然后制成止血海綿。
8.根據權利要求1或7所述的制備方法，其特征在于步驟(4)的聚氨酯溶液中加入4-20%質量的水或叔丁醇。
9.根據權利要求1或7所述的制備方法，其特征在于步驟(4)的聚氨酯溶液中加入0.1-10%質量的保濕成分。
10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)的聚氨酯溶液中加入0.005-4%質量的抗菌藥、促凝藥、消炎止痛藥物和促進創面愈合的藥物中的一種以上。
【文檔編號】A61L15/62GK104031287SQ201410272830
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月19日 優先權日:2014年6月19日
【發明者】劉常琳, 祝金鳳, 侯昭升 申請人:山東賽克賽斯藥業科技有限公司