一類1,3-二氫-1-氧-2h-異吲哚類化合物及其用途
【專利摘要】本發明公開了一類1,3-二氫-1-氧-2H-異吲哚類化合物（I）及其藥學上可接受的鹽，還公開了該類化合物在制備預防或/和治療各種因整合素αvβ3介導所引起的腫瘤轉移、腫瘤生長、實體瘤生長、血管新生、視網膜病變、黃斑變性、骨質疏松、關節炎、平滑肌細胞移行、和動脈粥樣硬化癥狀或疾病藥物中的用途，。
【專利說明】-類1, 3- 二氫-1-氧-2H-異吲哚類化合物及其用途
[0001] 相關申請 本申請是一件分案申請，原申請的申請號為201210038183. 7，申請日為2012年2月21 日，發明創造名稱為" 1，3- 二氫-1-氧-2H-異吲哚類化合物、其制備方法和用途"。
【技術領域】
[0002] 本發明屬藥物化學領域，涉及一類1，3- 二氫-1-氧-2//-異吲哚類化合物（I)及其 藥學上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和在制備預防或/和治療各種因整合素 α ν β 3 介導所引起的癥狀或疾病藥物中的用途，包括但不限于腫瘤轉移、腫瘤生長、實體瘤生長、 血管新生、視網膜病變、黃斑變性、骨質疏松、關節炎、平滑肌細胞移行、和動脈粥樣硬化等。
【背景技術】
[0003] 血管新生（angiogenesis)是指從已存在的血管床中產生新生血管系統的過程，在 正常生理情況下，血管生成被嚴格控制于某些短暫的、特定的生理過程，如生殖、發育過程 和傷口愈合過程等，而存續的血管生成是某些病變，如：腫瘤組織的惡性生長、視網膜病變、 黃斑變性、關節炎、骨質疏松等的特性。研究表明，腫瘤誘導的血管新生與腫瘤細胞的增殖、 侵潤和轉移密切相關，新生血管不僅為腫瘤細胞的惡性生長提供充足的營養物質，而且還 為腫瘤細胞的遠位轉移提供了通路，因此，抑制腫瘤誘導的血管新生，減少或阻斷腫瘤組織 的血液供應而將腫瘤細胞"餓死"，是防治腫瘤轉移的有效途徑。該饑餓療法與傳統的細胞 毒類抗腫瘤藥物相比，由于抗血管新生藥物是通過減少或阻斷腫瘤組織的血液供應而使腫 瘤細胞增殖周期延長，促進腫瘤細胞壞死而起作用，而不是直接殺死腫瘤細胞，因此，這類 藥物對正常細胞無明顯毒副作用，表現出較好的腫瘤靶向性；并且該療法可克服傳統化療 藥物治療過程中的抗藥性問題，而抗藥性是目前化療治療手段失敗的重要原因之一。
[0004] 最近研究表明，腫瘤誘導的血管新生和腫瘤的轉移與整合素（Integrins)的作用 密切相關。整合素屬細胞表面粘附分子家族，由α和β兩個亞基通過非共價鍵連接而 成的異源二聚體跨膜糖蛋白。迄今為止共發現了 20多種整合素亞型，不同的亞型具有不 同的細胞特性與粘附特性，它們通過介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質（extracellular matrix, ECM)的粘附以及參與細胞的信號轉導，而對細胞的粘附、增殖、轉移、凋亡等起重要 調控作用，其中整合素 ανβ3在腫瘤生長、局部浸潤、轉移，特別是腫瘤誘導的血管生成等 過程中起重要作用。
[0005] 整合素 ανβ3是由％和β3兩個亞基組成，分為胞外區、跨膜區和胞內區三部分， 其中αν亞基有1018個氨基酸殘基，分子量125kD，β 3亞基有762個氨基酸殘基，分子量 105kD;對整合素 ανβ3胞外區及其與配體復合物的晶體結構研究表明，其胞外區由12個 結構域組成，其中α與β亞基的Ν末端部分組裝成一個卵形的"頭"，從"頭"延伸出兩條 幾乎平行的"尾巴";配體的結合發生在α和β亞基的接觸區，配體結合區主要包括α亞 基的β-propeller結構域和β亞基的β Α結構域，并且需二價陽離子的參與，陽離子在配 體結合中不僅與配體的酸性基團作用介導配體與α νβ 3的結合，還能穩定α νβ 3的配體結 合表面。整合素 α νβ 3的內源性配基為細胞外基質成分(如：纖連蛋白（fibronectin)、層連 蛋白（laminin)、透明質粘連蛋白（vitronectin)和血小板反應素（thromobospondin)等） 中含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰（Arg-Gly-Asp，RGD, 1)三肽的序列，并對細胞外基質成分 的識別具有選擇性，當α νβ 3與基質成分中的RGD結合后，通過絲裂原激活的蛋白激酶途 徑使血管內皮細胞增殖、分化和遷移，促進管腔形成而成為新生血管。實驗證明，使用外源 性含RGD的序列肽或類似物，可抑制腫瘤細胞的粘附與遷移、誘導腫瘤細胞凋亡和抑制腫 瘤血管新生，最終導致腫瘤生長受到抑制，甚至腫瘤消退。由于整合素 ανβ3在正常的血 管內皮細胞和絕大多數正常器官系統上很少表達，只是在受到血管生長因子（angiogenic growth factors)刺激下激活的血管內皮細胞、激活的破骨細胞和侵襲性的腫瘤細胞上高表 達；并且新生血管內皮細胞屬于遺傳穩定的非惡性細胞，其表面的ανβ3受體沒發生突變， 在與抑制劑作用過程中不會產生耐藥性問題；另外，α νβ 3受體位于細胞表面，直接與血液 接觸，藥物易于到達靶點；因此，整合素 ανβ3是設計高效、高選擇性的抗血管新生和抗腫 瘤轉移藥物較理想的靶標。
[0006] 尋找整合素 α ν β 3抑制劑，對于發現抗血管新生和抗腫瘤轉移藥物具有重要意 義，還能用于治療因新生血管過度增生所導致的腫瘤生長、實體瘤生長、視網膜病變、黃斑 變性、骨質疏松、關節炎、平滑肌細胞移行、和動脈粥樣硬化等常見病癥。
[0007]
【權利要求】
1. 一類具有如下通式（I)的1，3-二氫-1-氧-2//-異吲哚類化合物及其藥學上可接受 的鹽：
式中：?表示2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、3，4-亞甲基二 氧基苯基、2，3-亞甲基二氧基苯基、
；R3、 r4、r5各自獨立地表示h、crc6烷基、C^C6烷氧基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羧基、CF 3、 NR7R8, R6表不H、Cj C6燒基、Cj C6燒氧基、齒素、硝基、氛基或CF3, R7、R8各自獨立地表不 crc6烷基，r3、r4、r5、r6可在苯環的任意可能位置，r 3、r4、r5可以相同，也可以不同；r2表示
,m表示0-2, R9表示C^Cj；燒基、鹵素、輕基或CF3。
2.如權利要求1所述的1，3- 二氫-1-氧-2H-異吲哚類化合物（I)及其藥學上可接受 的鹽，其特征在于分子中存在手性碳時，化合物為消旋體或光學活性體。
3.如權利要求1-2任一項所述的1，3-二氫-1-氧-2/7-異吲哚類化合物（I)及其藥 學上可接受的鹽，其特征在于所述藥學上可接受的鹽為1，3- 二氫-1-氧-2H-異吲哚類化 合物（I)與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、馬來 酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或對甲 苯磺酸的鹽。
4.如權利要求1所述的1，3- 二氫-1-氧-W-異吲哚類化合物（I)及其藥學上可接受 的鹽，其特征在于所述化合物選自如下化合物或其藥學上可接受的鹽： 3- (6- (3-胍基苯甲酰胺基)-1-氧異吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，3- (6- (4-胍基苯甲酰 胺基）-1-氧異吲哚-2-基）-3-苯基丙酸，3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基）氨基] 苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[6-[4-[ (4，5- 二氫-\Η_咪唑-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3- (3，5- 二氯苯基)-3- [6- (3-胍 基苯甲酰胺基）-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5_ 二氯苯基）-3-[6-(4_胍基苯 甲酰胺基）-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5- 二氯苯基）-3-[6-[3-[(4，5- 二 氫-\?-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5- 二 氯苯基）-3-[6-[4-[(4，5_ 二氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲 哚-2-基]丙酸，3-[1_氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶_2_基）氨基]苯甲酰胺基]異 吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[1_氧-6-[4-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基）氨基]苯甲酰 胺基]異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-(3，5- 二氯苯基）-3-[1_氧_6-[3-[(1，4，5，6-四 氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5- 二氯苯 基）-3-[1_氧-6-[4-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基] 丙酸，3- (3，5- 二氯苯基）-3- [1-氧-6- [3- [ (5-氟_1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨 基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-甲 基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯 基）-3-[1-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲 哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-羥基_1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基）-3-[6-[3-[(4，5_ 二 氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯 基）-3-[1-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]丙 酸，3- (4-甲氧基苯基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧 異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基氧-6-[3-[(5-氟-1，4，5，6-四氫嘧 啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯基）-3-[6-[3-[(4，5-二 氫-W-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯 基）-3-[1_氧_6-[3-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基] 丙酸，3-(4-溴苯基）-3-[1-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯基）-3-[6-[3-[(4，5_ 二 氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯 基）-3-[1-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]丙 酸，3-(4-甲氧基-3-硝基苯基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺 基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-甲氧基-3-硝基苯基)-3- [1-氧-6- [3- [ (1，4，5，6-四 氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-二甲胺基-3-硝基苯 基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基] 丙酸，3- (4- 二甲胺基-3-硝基苯基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-L7-咪唑-2-基）氨基] 苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二 氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯 基）-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙 酸，3- (3，4- 二氯苯基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧 異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二氯苯基）-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基] 苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4_ 二甲氧基苯基）-3-[6-[3-[(4，5-二 氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二甲氧基苯 基）-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙 酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲 酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基）-3-[6-[4-[(4，5-二 氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基）-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲 哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基）-3-[6-[4-[(4，5-二氫-L7-咪唑-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (2-呋喃基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二 氫-W-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2-噻吩 基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙 酸，3- (3-噻吩基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲 哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺 基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-4-基）-3-[6-[3-[(4，5- 二 氫-W-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡 啶-4-基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\?-咪唑_2_基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲 哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基）-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基）氨 基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基）-3-[6-[4-[(4，5- 二 氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯 并呋喃-4-基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\H-咪唑_2_基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧 異吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯并呋喃-4-基）-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-\H_咪 唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氫苯并呋 喃-4-基）-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-W-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異 吲哚-2-基]丙酸，3-(2，3- 二氫苯并呋喃-4-基）-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-\?_咪 唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氫苯并呋 喃-5-基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\?-咪唑_2_基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲 哚-2-基]丙酸，3- (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸。
5. 一種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權利要求1-4任一項所述的 1，3- 二氫-1-氧-2Η-異吲哚類化合物（I)及其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物進一步含有一種或多種 藥學上可接受的載體或賦形劑。
7.如權利要求1-4任一項所述的1，3- 二氫-1-氧-2Η-異吲哚類化合物（I)及其藥學 上可接受的鹽在制備預防或/和治療各種因整合素 α νβ 3介導所引起的腫瘤轉移、腫瘤生 長、實體瘤生長、血管新生、視網膜病變、黃斑變性、骨質疏松、關節炎、平滑肌細胞移行、和 動脈粥樣硬化癥狀或疾病藥物中的用途。
【文檔編號】A61P29/00GK104045594SQ201410270438
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2012年2月21日 優先權日:2012年2月21日
【發明者】鄧勇, 金曉董, 黃志雄, 吳成龍 申請人:四川大學