一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因的亞微乳凍干制劑、其制備方法及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，具體地說，涉及一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因的亞微乳凍干制劑、其制備方法及其應用。所述的亞微乳凍干制劑由如下原料組分組成：雙氯芬酸鈉50～100重量份、鹽酸利多卡因10～30重量份、注射用水2000～3000重量份、助溶劑30～70重量份、油脂80～120重量份、乳化劑80～120重量份、穩定劑5～15重量份、凍干賦形劑150～250重量份和pH值調節劑適量。本發明的亞微乳凍干制劑不僅克服了普通凍干技術常見的分層、溶液顏色不均一、雙氯芬酸鈉難以做成穩定的W/O/W型乳劑等技術難題，而且所制得的亞微乳凍干制劑具有較好的穩定性和較好的臨床療效。
【專利說明】—種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因的亞微乳凍干制劑、其制備方法及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體地說，涉及一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因的亞微乳凍干制劑、其制備方法及其應用。
【背景技術】
[0002]雙氯芬酸鈉，其化學名稱為2-[(2，6_ 二氯苯基)氨基]苯乙酸單鈉鹽，本品應用于緩解類風濕性關節炎、骨關節炎。各種軟組織風濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及運動后損傷性疼痛等；急性的輕、中度疼痛如手術、創傷、勞損后等的疼痛；原發性痛經、牙痛、頭痛等。
[0003]鹽酸利多卡因，為局麻藥及抗心律失常藥。主要用于浸潤麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔鏡檢查或腹腔手術時作粘膜麻醉用)及神經傳導阻滯。可用于急性心肌梗塞后室性早搏和室性心動過速，亦可用于洋地黃類中毒、心臟外科手術及心導管引起的室性心律失常。
[0004]兩者合用制成注射劑，可以有效降低病人注射局部疼痛。 [0005]CN1689561A公開了一種含有雙氯芬酸鹽和利多卡因的凍干粉制劑，其由含有增溶作用的吐溫80、調節溶液pH值的藥學上可接受的pH調節劑、治療有效量的雙氯芬酸鹽和利多卡因的溶液，溶液的PH值大于7.0，經冷凍干燥后制得。該溶液還可含有其他藥學上可接受的輔料。本發明的制劑性能穩定，運輸方便，貯存周期長，并且不存在使用時因乙醇等有機溶劑造成的不良反應。
[0006]然而，由于鹽酸利多卡因在水中微溶，采用現有的普通凍干技術做成的凍干產品，會出現分層現象，產品溶液的顏色也由于鹽酸利多卡因的析出而出現不合格的情況。
[0007]乳劑是實驗室里研究較為深入，臨床應用較多，也易于大規模生產的一種劑型。“以泊洛沙姆188為助乳化劑制備雙氯芬酸鈉亞微乳的研究”【王浩，顧吉晉，等.以泊洛沙姆188為助乳化劑制備雙氯芬酸鈉亞微乳的研究[J].中國藥房，2008，19(25):1965_1967】以雙氯芬酸鈉為模型藥物，泊洛沙姆188為助乳化劑，采用高壓均質-初乳pH調節法制備得到了 0/W型雙氯芬酸鈉亞微乳制劑。
[0008]國外還有人采用W/0/W型乳劑將抗炎鎮痛藥雙氯芬酸鈉包裹進水相內，以減少其注射劑型在高濃度使用時與血管內壁的直接接觸，進而降低其對血管內壁的刺激性，但該類型的乳劑存在穩定性問題，在貯存期間雙氯芬酸鈉會破乳，因而現階段還不能開發成可以上市的產品。
[0009]可見，現有技術中存在著雙氯芬酸鈉難以做成穩定的W/0/W型乳劑的技術難題，而對于如何制備一種穩定性好的雙氯芬酸鈉的w/0/w型乳劑使其開發成可以上市的產品以及如何將雙氯芬酸鈉和鹽酸利多卡因的復方制劑制成穩定的w/0/w型乳劑現有技術均沒有給出任何技術啟示，有鑒于此，特提出本發明。
【發明內容】
[0010]本發明的目的在于提供一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因的亞微乳凍干制劑，通過油相進行包裹，使雙氯芬酸鈉和鹽酸利多卡因盡量少與空氣接觸，避免氧化，不僅可以長期貯藏，還能保證產品質量。
[0011]為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案:
[0012]一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因的亞微乳凍干制劑，其中，所述的亞微乳凍干制劑由如下原料組分組成:
[0013]
【權利要求】
1.一種雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因的亞微乳凍干制劑，其特征在于，所述的亞微乳凍干制劑由如下原料組分組成:
2.根據權利要求1所述的亞微乳凍干制劑，其特征在于，所述的亞微乳凍干制劑由如下原料組分組成:
3.根據權利要求1或2所述的亞微乳凍干制劑，其特征在于，所述的油脂為油酸乙酯、辛酸癸酸甘油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中鏈甘油三酸酯或大豆油中的一種或幾種，優選中鏈甘油三酸酯和/或大豆油。
4.根據權利要求1或2所述的亞微乳凍干制劑，其特征在于，所述的乳化劑為聚乙烯醇、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆188、吐溫80、膽固醇、甘油、丙二醇或PEG400中的一種或多種，優選蛋黃卵磷脂和/或吐溫80。
5.根據權利要求1或2所述的亞微乳凍干制劑，其特征在于，所述的穩定劑為油酸或其鹽、膽酸或其鹽或脫氧膽酸或其鹽中的一種或多種，更優選油酸或其鹽。
6.根據權利要求1或2所述的亞微乳凍干制劑，其特征在于，所述的凍干賦形劑為甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、蔗糖及藥學上可接受的賦形劑中的至少一種，優選蔗糖、甘露醇或乳糖。
7.根據權利要求1或2所述的亞微乳凍干制劑，其特征在于，所述的助溶劑為丙二醇；所述的pH值調節劑為氫氧化鈉溶液，其用量為調節初乳的pH值至7.5-8.0。
8.根據權利要求1~7任意一項所述的亞微乳凍干制劑，其特征在于，所述的亞微乳制劑復溶后，平均粒徑為10nm~200nm。
9.一種權利要求1~7任意一項所述的亞微乳凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟: 1)將雙氯芬酸鈉溶于注射用水，將鹽酸利多卡因加助溶劑溶解，再將兩者混合并攪拌均勻，形成水相； 2)將油脂、穩定劑和乳化劑混合，攪拌溶解，形成油相； 3)將水相緩慢加入油相中，形成W/0乳狀液； 4)將凍干賦形劑溶解于注射用水中，再將上述W/0乳狀液緩慢加入，形成W/0/W型初乳； 5)初乳通過pH值調節劑調節pH值至7.0~8.5，再通過高壓均質機，制備得到雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因終乳； 6)將所得的終乳過濾后冷凍干燥，即得所述的亞微乳制劑。
10.一種權利要求1~8任意一項所述的亞微乳凍干制劑在制備治療骨科疾病引起的疼痛的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/196GK104027315SQ201410268331
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月16日 優先權日:2014年6月16日
【發明者】石均平, 章壇 申請人:海南中玉藥業有限公司