一種藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及藥物【技術領域】，尤其涉及一種藥物組合物及其應用。本發明提供的藥物組合物包括：鹽酸托莫西汀和牛磺酸。二者聯用可產生協同增效作用。本發明通過實驗發現，對比單獨給予鹽酸托莫西汀，采用牛磺酸與鹽酸托莫西汀聯用，可更顯著增加幼年期ADHD模型大鼠大腦組織中SOD活性和GSH含量、下調MDA含量(P<0.01)，起到了抗氧化的作用，提高幼年期ADHD模型大鼠大腦中DBH和TH表達，上調大腦前額葉皮層中Fos蛋白表達(P<0.01)。與單獨給藥相比較，藥物組合物的效果更明顯。因此，本發明的藥物組合物可作為治療小兒多動癥的候選藥物。
【專利說明】一種藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物【技術領域】，尤其涉及一種藥物組合物及其應用。
【背景技術】
[0002] 小兒多動癥又稱注意力缺陷多動癥（ADHD)或腦功能輕微失調綜合征，是一種常 見的兒童為異常疾病，主要影響是造成小兒行為異常。小兒多動癥的主要臨床表現為：注 意障礙、活動過度、知覺障礙、情緒障礙、適應不良、學習困難等。其發病原因大概有以下幾 種：腦神經發育不良、腦神經遞質數量不足、腦組織器質性損害、遺傳因素、其他因素等。多 發于兒童學齡期，患病率最高的年齡段為6-12歲。
[0003] 目前很多研究表明兒童注意缺陷多動癥（ADHD)主要是由于中樞神經系統中多巴 胺（DA)和去甲腎上腺素（NA)代謝障礙所致的輕度腦功能缺陷。近年研究表明：氧化應激 是兒童ADHA發病機制之一，而S0D (超氧化物歧化酶）、GSH(谷胱甘肽）、MDA(丙二醛）、 BDNF (腦源性神經營養因子）、AChE (乙酰膽堿酯酶）、DBH (多巴胺-β -羥化酶）、TH (絡氨 酸羥化酶）、Fos (低聚果糖）都是與氧化應激相關的生化指標。提高DBH和TH及Fos蛋白 表達對去甲腎上腺素能神經元和多巴胺能神經元具有保護作用。
[0004] 而小兒多動癥的治療藥物大體可分為非中樞興奮劑、中樞神經興奮劑、抗憂郁劑、 抗精神病藥及抗癲癇劑等幾類，具體的臨床用藥有鹽酸托莫西汀、哌甲酯、右旋苯丙胺、苯 異妥英、咖啡因、丙米嗪等。
[0005] 鹽酸托莫西汀（商品名擇思達），是強有力的突觸前去甲腎上腺素轉運體抑制劑， 能選擇性抑制突觸前胺泵對去甲腎上腺素的再攝取，從而改善ADHD的癥狀，間接促進認識 的完成及注意力的集中。但鹽酸托莫西汀對其他單胺類轉運體或受體親和力很弱，不能解 決多動癥小兒腦部神經發育問題，存在"治標不治本"的問題。
[0006] 牛磺酸（Taurine)又稱2-氨基乙磺酸，是一種含硫的非蛋白，在體內以游離狀態 存在，不參與體內蛋白的生物合成。牛磺酸在腦內的含量豐富、分布廣泛，能明顯促進神經 系統的生長發育和細胞增殖、分化，且呈劑量依賴性，在腦神經細胞發育過程中起重要作 用。在牛磺酸與腦發育關系的動物實驗研究中發現，牛磺酸可促進大白鼠的學習與記憶能 力。補充適量牛磺酸不僅可以提高學習記憶速度，而且還可以提高學習記憶的準確性，并且 對神經系統的抗衰老也有一定作用。
[0007] 但是，目前并沒有關于將鹽酸托莫西汀與牛磺酸聯用用于治療小兒多動癥的研 究，而研究二者聯用用于治療對小兒多動癥具有良好的前景與應用價值。
【發明內容】
[0008] 有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種藥物組合物及其應用，該藥物 組合物包括鹽酸托莫西汀和牛磺酸，二者聯用可產生協同增效作用。通過增加大腦組織中 S0D活性和GSH含量，下調MDA含量，上調DBH、TH或Fos表達，從而達到治療小兒多動癥的 目的。
[0009] 本發明提供了一種藥物組合物，包括：鹽酸托莫西汀和牛磺酸。
[0010] 作為優選，本發明提供的藥物組合物中，鹽酸托莫西汀與牛磺酸的質量比為 1:0. 5 ?50。
[0011] 優選的，本發明提供的藥物組合物中鹽酸托莫西汀與牛磺酸的質量比為1:5? 45。
[0012] 本發明提供的藥物組合物在制備腦內S0D活性促進劑中的應用。
[0013] 本發明提供的藥物組合物在制備腦內MDA抑制劑中的應用。
[0014] 本發明提供的藥物組合物在制備增加腦內GSH含量的藥物中的應用。
[0015] 本發明通過實驗證明，單獨給予鹽酸托莫西汀，可增加幼年期ADHD模型大鼠大 腦組織中S0D活性和GSH含量、下調MDA含量（P〈0. 05)，而采用牛磺酸與鹽酸托莫西汀聯 用，可更顯著增加幼年期ADHD模型大鼠大腦組織中S0D活性和GSH含量、下調MDA含量 (Ρ〈0· 01)，起到了抗氧化的作用，
[0016] 本發明提供的藥物組合物在制備促進DBH、ΤΗ或Fos表達的藥物中的應用。
[0017] 本發明通過實驗證明，單獨給予鹽酸托莫西汀，可以提高幼年期ADHD模型大鼠大 腦中DBH和TH表達，上調大腦前額葉皮層中Fos蛋白表達（P〈0. 05)，而采用牛磺酸與鹽酸 托莫西汀聯用，可更顯著提高幼年期ADHD模型大鼠大腦中DBH和TH表達，上調大腦前額葉 皮層中Fos蛋白表達（P〈0.01)。表明牛磺酸與托莫西汀聯用對ADHD模型大鼠的去甲腎上 腺素能神經元和多巴胺能神經元具有保護作用。
[0018] 本發明提供的藥物組合物在制備治療小兒多動癥的藥物中的應用。
[0019] 由于S0D活性和GSH含量、MDA水平、BDH、TH或Fos表達與小兒多動癥密切相關， 在本發明提供的藥物組合物能夠促進S0D活性、提高GSH含量、抑制MDA水平、促進BDH、 TH或Fos表達，因此，本發明提供的藥物組合物能夠用于制備治療小兒多動癥的藥物。且 本發明通過實驗證實，與單獨給予鹽酸托莫西汀相比，牛磺酸與鹽酸托莫西汀聯用可顯著 (P〈0. 05)減少大鼠在新環境中的自發多動行為。
[0020] 本發明還提供了一種治療小兒多動癥的藥物，包括本發明提供的藥物組合物及藥 學上可接受的輔料。
[0021] 作為優選，本發明提供的治療小兒多動癥的藥物為口服制劑。
[0022] 優選的，口服制劑為片齊?、膠囊齊?、丸齊u、顆粒劑、湯劑、膏齊u、露劑、口服液齊u、滴丸 劑或糖漿劑。
[0023] 更優選的，口服制劑為片劑。
[0024] 作為優選，藥學上可接受的輔料為賦形劑、填充劑和潤滑劑。
[0025] 優選的，賦形劑為甘露醇；填充劑為淀粉；潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠。
[0026] 作為優選，本發明提供的治療小兒多動癥的藥物中，鹽酸托莫西汀的質量分數為 2%?50% ;所述牛磺酸的質量分數為2%?50%。
[0027] 優選的，鹽酸托莫西汀的質量分數為16. 5%?18. 9% ;所述牛磺酸的質量分數為 14. 2%?16. 5%。
[0028] 作為優選，本發明提供的治療小兒多動癥的藥物中，其中各組分的質量份為：
[0029] 鹽酸托莫西汀100份；
[0030] 牛磺酸75份?100份；
[0031] 甘露醇275份?300份；
[0032] 淀粉75份?100份；
[0033] 硬脂酸鎂2. 5份?3份；
[0034] 微粉娃膠1. 5份?2份。
[0035] 作為優選，本發明提供的治療小兒多動癥的藥物的給藥量為每日10mg/kg。
[0036] 本發明提供了一種藥物組合物，包括：鹽酸托莫西汀和牛磺酸。二者聯用可產生 協同增效作用。本發明通過實驗證明，與單獨給予鹽酸托莫西汀相比，采用牛磺酸與鹽酸托 莫西汀聯用，可顯著（P〈〇. 01)增加幼年期ADHD模型大鼠大腦組織中S0D活性和GSH含量、 并能夠顯著（P〈〇. 01)下調MDA水平，起到了抗氧化的作用，且可顯著（P〈0. 01)提高幼年期 ADHD模型大鼠大腦中DBH和TH表達，并顯著（P〈0. 01)上調大腦前額葉皮層中Fos蛋白表 達。表明牛磺酸與托莫西汀聯用對ADHD模型大鼠的去甲腎上腺素能神經元和多巴胺能神 經元具有保護作用。因此，本發明還提供了該藥物組合物用于制備治療小兒多動癥的藥物。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0037] 圖1示不同處理SHR大鼠 ADHD模型的DBH免疫組化檢測結果；其中：圖Ι-a示陰 性對照組大鼠 DBH免疫組化檢測結果；圖Ι-b示空白對照組大鼠 DBH免疫組化檢測結果；圖 1- c示陽性對照組1大鼠 DBH免疫組化檢測結果；圖Ι-d示陽性對照組2大鼠 DBH免疫組 化檢測結果；圖Ι-e示實驗組1大鼠 DBH免疫組化檢測結果；
[0038] 圖2示不同處理SHR大鼠 ADHD模型的Fos免疫組化檢測結果；其中：圖2-a示陰 性對照組大鼠 Fos免疫組化檢測結果；圖2-b示空白對照組大鼠 Fos免疫組化檢測結果；圖 2- c示陽性對照組1大鼠 Fos免疫組化檢測結果；圖2-d示陽性對照組2大鼠 Fos免疫組 化檢測結果；圖2-e示實驗組1大鼠 Fos免疫組化檢測結果；
[0039] 圖3示不同處理6-0HDA新生大鼠 ADHD模型TH免疫組化檢測結果；其中：圖3-a 示陰性對照組大鼠 ΤΗ免疫組化檢測結果；圖3-b示空白對照組大鼠 ΤΗ免疫組化檢測結果； 圖3-c示陽性對照組1大鼠 ΤΗ免疫組化檢測結果；圖3-d示陽性對照組2大鼠 ΤΗ免疫組 化檢測結果；圖3-e示實驗組1大鼠 TH免疫組化檢測結果；
[0040] 圖4示不同處理6-0HDA新生大鼠 ADHD模型的Fos免疫組化檢測結果：其中：圖 4_a示陰性對照組大鼠 Fos免疫組化檢測結果；圖4-b示空白對照組大鼠 Fos免疫組化檢測 結果；圖4-c示陽性對照組1大鼠 Fos免疫組化檢測結果；圖4-d示陽性對照組2大鼠 Fos 免疫組化檢測結果；圖4-e示實驗組1大鼠 Fos免疫組化檢測結果。
【具體實施方式】
[0041] 本發明提供了一種藥物組合物及其應用，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適 當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說 是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的方法及應用已經通過較佳實施例進 行了描述，相關人員明顯能在不脫離本
【發明內容】
、精神和范圍內對本文的方法和應用進行 改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
[0042] 本發明采用的儀器皆為普通市售品，皆可于市場購得。
[0043] 下面結合實施例，進一步闡述本發明：
[0044] 實施例1本發明提供的藥物組合物對幼年期SHR大鼠 ADHD模型的影響
[0045] 1)、實驗設計
[0046] 取新生21天SHR大鼠 ADHD模型54只和WKY大鼠9只，適應性喂養3天后，挑選 52只SHR大鼠按體重隨機將分為6組，8?9只/組。
[0047] 實驗以WKY大鼠為陰性對照；
[0048] 以不給藥的SHR大鼠 ADHD模型為空白對照；
[0049] 以僅給予鹽酸托莫西汀的大鼠為陽性對照組；
[0050] 并設不同給藥劑量的三個實驗組：其中，實驗組1給予高劑量的藥物組合物、實驗 組2給予中劑量的藥物組合物、實驗組3給予低劑量的藥物組合物。給藥劑量如表1所示：
[0051] 按照表1劑量，每天灌胃給藥一次，連續給藥2周（PD23?TO37)。給藥體積皆為 10mL/kg，陰性對照組和空白對照組給予等體積蒸餾水。每三天稱體重，按體重調整給藥體 積。
[0052] 表1動物分組及給藥方案
[0053]
【權利要求】
1. 一種藥物組合物，其特征在于，包括：鹽酸托莫西汀和牛磺酸。
2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述鹽酸托莫西汀與牛磺酸的質 量比為1:0. 5?50。
3. 如權利要求1所述的藥物組合物在制備腦內SOD活性促進劑中的應用。
4. 如權利要求1所述的藥物組合物在制備腦內MDA抑制劑中的應用。
5. 如權利要求1所述的藥物組合物在制備增加腦內GSH含量的藥物中的應用。
6. 如權利要求1所述的藥物組合物在制備促進腦內DBH、TH或Fos表達的藥物中的應 用。
7. 如權利要求1所述的藥物組合物在制備治療小兒多動癥的藥物中的應用。
8. -種治療小兒多動癥的藥物，其特征在于，包括如權利要求1?2任一項所述的藥物 組合物及藥學上可接受的輔料。
9. 根據權利要求8所述的藥物，其特征在于，所述藥學上可接受的輔料為賦形劑、填充 劑和潤滑劑。
10. 根據權利要求8所述的藥物，其特征在于，其中所述鹽酸托莫西汀的質量分數為 2%?50% ;所述牛磺酸的質量分數為2%?50%。
【文檔編號】A61K31/185GK104055759SQ201410267131
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年6月16日 優先權日:2014年6月16日
【發明者】汪程遠, 鄭旭煦, 殷鐘意 申請人:重慶工商大學