氯霉素注射液配制工藝的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種氯霉素注射液配制工藝，其配制工藝包括：將貯存的的注射用水接入恒溫供水系統中的蓄水箱內，使蓄水箱分別通過管道與恒溫注射用水出水管相連；通過恒溫注射用水出水管將55℃的恒溫注射用水注入反應釜內，加入羥丙基-β-環糊精并使其溶解，后加入氯霉素，充分攪拌，經超聲分散后得均一溶液；將亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和依地酸二鈉溶入注射水中，加入配制罐，再加入注射用水至2000ml；將配制罐的溶液攪拌，再經過濾器過濾，送檢中間產品合格，交灌封工序。本發明的積極有益效果是：提高了原料利用率，降低了生產成本，形成的溶液更加均一透明、并且穩定性高，使產品質量的穩定性提升至較高的水平等。
【專利說明】氯霉素注射液配制工藝【技術領域】
[0001]本發明涉及一種注射劑的配制工藝，特別涉及一種氯霉素注射液的配制工藝。
【背景技術】
[0002]氯霉素注射液主要成份為氯霉素，為抗生素類藥，化學名為D-蘇式_(-)-N-[ α _(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。臨床適應癥有:1.傷寒和其他沙門菌屬感染:為敏感菌株所致傷寒、副傷寒的選用藥物，由沙門菌屬感染的胃腸炎一般不宜應用本品，如病情嚴重，有合并敗血癥可能時仍可選用。2.耐氨芐西林的B型流感嗜血桿菌腦膜炎或對青霉素過敏患者的肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌腦膜炎、敏感的革蘭陰性桿菌腦膜炎，本品可作為選用藥物之一。3.腦膿腫，尤其耳源性，常為需氧菌和厭氧菌混合感染。4.嚴重厭氧菌感染，如脆弱擬桿菌所致感染，尤其適用于病變累及中樞神經系統者，可與氨基糖苷類抗生素聯合應用治療腹腔感染和盆腔感染，以控制同時存在的需氧和厭氧菌感染。
[0003]國內有數家企業生產，采用的配制生產工藝均是傳統工藝:按標示量110%計算原料使用量；稀配灌內放適量丙二醇，打開加熱和攪拌器，溫度45°C時加入氯霉素，使氯霉素溶解完全。將亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和依地酸二鈉溶于適量注射用水中，加入配制罐，再加入丙二醇至全量，攪拌至原輔料完全溶解，加入藥用炭，攪拌10分鐘，靜置20分鐘。藥液經鈦棒過濾器、0.45 μ m及0.22 μ m過濾器過濾，送檢中間產品合格，交灌封工序。因氯霉素水 溶性差，因此需要在處方中大量使用丙二醇來增加溶解度，同時氯霉素配制過程原料含量下降一般達到8%-10%，須按處方量的110%投料，導致生產成本高，存在一定的潛在隱患。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在于克服以往氯霉素注射液傳統配制工藝的缺陷，采用羥丙基-β-環糊精包合技術，提供一種成本低、收率高，更安全有效，成品質量更加穩定的配制工藝。
[0005]為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案:
一種氯霉素注射液配制工藝，該配制工藝為:
(1)取注射用水2000ml、氯霉素250.0g、羥丙基-β -環糊精250.0g、亞硫酸氫鈉2.0g、磷酸氫二鈉0.2g、磷酸二氫鈉2.0g、依地酸二鈉0.02g ；
(2)將制備方法中使用的用金屬材料制成的反應釜、輸料管道及恒溫供水系統用0.02%濃度的乙二胺四乙酸二鈉浸泡25-35分鐘后，沖洗干凈，備用；
(3)將貯存的85°C_95°C的注射用水接入恒溫供水系統中的蓄水箱內，使蓄水箱分別通過管道與恒溫注射用水出水管相連；
(4)通過恒溫注射用水出水管將55°C的恒溫注射用水注入反應釜內，加入羥丙基-β -環糊精并使其溶解，后加入氯霉素，充分攪拌，經超聲分散后得均一溶液；(5)將亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和依地酸二鈉溶入注射水中，加入配制罐，再加入注射用水至2000ml ；
(6)將步驟(5)配制罐的溶液攪拌10分鐘，再經0.45 μ m及0.22 μ m過濾器過濾，送檢中間產品合格，交灌封工序。
[0006]步驟(3)中的恒溫供水系統有一個蓄水箱，蓄水箱內盛裝85°C _95°C的注射用水，蓄水箱底部兩側分別設置第一管道和第二管道，第二管道與管殼式換熱器管程入口端連接，管殼式換熱器管程出口端與回流控制閥進水口連通，管殼式換熱器管程出口處安裝溫度傳感器，回流控制閥的回流口與第二管道連通，回流控制閥的出水口與第三管道一端連通，第三管道另一端與恒溫混水閥的冷水進口連通，第一管道一端與恒溫混水閥的熱水進口連通，恒溫混水閥的混合水出口與注射用水出水管連通，注射用水出水管上安裝注水閥門，回流控制閥的進水口和回流口設置在回流控制閥的殼體側壁上，進水口和回流口在殼體側壁上高低交錯設置，回流控制閥的出水口設置在殼體靠近進水口的一端，回流控制閥的殼體內安裝活塞，活塞內設置負壓腔，活塞側壁開設吸液口，吸液口與負壓腔連通，活塞靠近出水口的一端設置密封體，活塞另一端開設出液口，出液口與負壓腔連通，負壓腔內設置轉子，轉子通過轉子支架與活塞連接，轉子側壁周圈設置軸流葉片，轉子支架頂部安裝密封蓋，密封蓋內安裝電池和無 線收發器，電池和無線收發器均通過電路與轉子連接，密封蓋與動力缸的活塞桿端部連接，活塞移動至出水口一端的極限位置時，密封體將出水口封閉，活塞側壁的吸液口與回流控制閥的殼體側壁的進水口連通，同時負壓腔通過活塞頂部的出液口與回流控制閥的回流口連通，活塞移動至回流口一端的極限位置時，回流控制閥的進水口與出水口連通，同時活塞側壁將回流口封閉。所述密封體是錐形密封塊，出水口與殼體的連接處周圈設置出水密封環，出水密封環內孔為截錐形孔，錐形密封塊與出水密封環的截錐形孔相配合。回流口與殼體的連接處周圈設置環形凹槽，環形凹槽內安裝回流密封環，回流密封環由彈性材料制成，回流密封環凸出于殼體的內側壁，活塞頂部邊緣設置環形斜面。
[0007]本發明的積極有益效果是:提高了原料利用率，降低了生產成本，形成的溶液更加均一透明、并且穩定性高，解決了現有氯霉素注射液在工業化、規模化生產中無法保持低溫、恒溫生產的難題，由于注射用水的水溫時刻保持恒定，因此各批次藥品中的產品含量不會受溫度影響而發生變化，使產品質量的穩定性提升至較高的水平等。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0008]圖1是本發明所述恒溫供水系統的結構示意圖；
圖2是本發明所述回流控制閥的結構示意圖，圖中所示為活塞位于出水口一端的極限位置時的狀態；
圖3是本發明所述回流控制閥的結構示意圖，圖中所示為活塞位于回流口一端的極限位置時的狀態；
圖4是圖2中I部放大結構示意圖。
【具體實施方式】
[0009]為使本發明的目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面對本發明實施方式作進一步的詳細描述。
[0010]本發明提供一種氯霉素注射液配制工藝，一定溫度下，采用羥丙基-β -環糊精包合法促進氯霉素的溶解，其配制工藝為:
(1)取注射用水2000ml、氯霉素250.0g、羥丙基-β -環糊精250.0g、亞硫酸氫鈉2.0g、磷酸氫二鈉0.2g、磷酸二氫鈉2.0g、依地酸二鈉0.02g ；
(2)將制備方法中使用的用金屬材料制成的反應釜、輸料管道及恒溫供水系統用0.02%濃度的乙二胺四乙酸二鈉浸泡25-35分鐘后，沖洗干凈，備用；
(3)將貯存的85°C_95°C的注射用水接入恒溫供水系統中的蓄水箱內，使蓄水箱分別通過管道與恒溫注射用水出水管相連；
(4)通過恒溫注射用水出水管將55°C的恒溫注射用水注入反應釜內，加入羥丙基-β -環糊精并使其溶解，后加入氯霉素，充分攪拌，經超聲分散后得均一溶液；
(5)將亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和依地酸二鈉溶入注射水中，加入配制罐，再加入注射用水至2000ml ；
(6)將步驟(5)配制罐的溶液攪拌10分鐘，再經0.45 μ m及0.22 μ m過濾器過濾，送檢中間產品合格，交灌封工序。
[0011]步驟(3)中的恒溫供水系統有一個蓄水箱2，蓄水箱2內盛裝85°C _95°C的注射用水，蓄水箱2底部兩側分別設置第一管道8和第二管道6，第二管道6與管殼式換熱器4管程入口端連接，管殼式 換熱器4管程出口端與回流控制閥I進水口 12連通，管殼式換熱器4管程出口處安裝溫度傳感器5，回流控制閥I的回流口 13與第二管道6連通，回流控制閥I的出水口 14與第三管道7 —端連通，第三管道7另一端與恒溫混水閥9的冷水進口連通，第一管道8 一端與恒溫混水閥9的熱水進口連通，恒溫混水閥9的混合水出口與注射用水出水管10連通，注射用水出水管10上安裝注水閥門33，回流控制閥I的進水口 12和回流口 13設置在回流控制閥I的殼體11側壁上，進水口 12和回流口 13在殼體11側壁上高低交錯設置，回流控制閥I的出水口 14設置在殼體11靠近進水口 12的一端，回流控制閥I的殼體11內安裝活塞15，活塞15內設置負壓腔19，活塞15側壁開設吸液口 20，吸液口 20與負壓腔19連通，活塞15靠近出水口 14的一端設置密封體16，活塞15另一端開設出液口 22，出液口 22與負壓腔19連通，負壓腔19內設置轉子23，轉子23通過轉子支架21與活塞15連接，轉子23側壁周圈設置軸流葉片，轉子支架21頂部安裝密封蓋25，密封蓋25內安裝電池26和無線收發器27，電池26和無線收發器27均通過電路與轉子23連接，密封蓋25與動力缸28的活塞桿端部連接，活塞15移動至出水口 14 一端的極限位置時，密封體16將出水口 14封閉，活塞15側壁的吸液口 20與回流控制閥I的殼體11側壁的進水口 12連通，同時負壓腔19通過活塞15頂部的出液口 22與回流控制閥I的回流口 13連通，活塞15移動至回流口 13—端的極限位置時，回流控制閥I的進水口 12與出水口 14連通，同時活塞15側壁將回流口 13封閉。
[0012]藥企的注射用水從制備設備中制出時的水溫均在90°C以上，因此在制藥領域，除某些必須使用低溫水的特殊的生物制劑外，藥品制備過程中注射用水均在高溫的環境下進行儲存。而在50°C _60°C的溫度環境下氯霉素在羥丙基-β -環糊精的水溶液中溶解度成增大后減小的趨勢，55°C為溶解度相對較大的溫度，并且在此溫度下制備的注射液均一透明、質量穩定，與現有工藝制備的注射液相比具有更長的儲存時間，因此將55°C設為優選的生產溫度，此時氯霉素的溶解度較大，并且產品澄清不易形成沉淀，質量更加穩定，但由于目前國內制藥企業中使用的制藥設備難以實現對注射用水溫度的精確控制，氯霉素溶解時的溶液溫度常在一定范圍內變化，導致配制過程中間產品含量下降不同，因此生產的氯霉素注射液中投料時不確定，含量差異較大，產品質量不穩定。用本發明制備方法的特定工藝制備氯霉素注射液是在55°C下，并在不影響生產效率及制備成本的情況下溶解制成，在此溫度下氯霉素在羥丙基-β -環糊精的水溶液中溶解度大，形成的溶液更加均一透明、并且穩定性高，解決了現有氯霉素注射液在工業化、規模化生產中無法保持低溫、恒溫生產的難題。本發明所述的恒溫供水系統用于向反應釜內提供恒定55°C的注射用水，將氯霉素溶解度控制在一定值，由于注射用水的水溫時刻保持恒定，因此各批次藥品中的產品含量不會受溫度影響而發生變化，使產品質量的穩定性提升至較高的水平。
[0013]目前各制藥企業在對注射用水的溫度進行調控時，有以下幾方面原因導致其無法精確控制水溫:一方面注射用水有嚴格的消毒處理規定，在對注射用水進行降溫處理時必須采用非接觸式的換熱器與冷源進行換熱，而非接觸式換熱器的換熱效率受環境溫度、液體流速等因素的影響較大，降溫后的注射用水溫度波動范圍較大，這是導致氯霉素注射液中氯霉素的含量不穩定的主要因素；另一方面，如對降溫后的注射用水溫度進一步進行精確調控，則換熱器與反應釜之間注射用水輸送管路的長度需大幅增加，導致注射用水溫度受環境溫度影響進一步加大，仍難以實現對注射用水溫度的精確控制。
[0014]本發明所述的恒溫供水系統能夠解決目前在對注射用水的溫度進行調控時遇到的難題，對注射用水的溫度實現精確控制，同時換熱器與反應釜之間僅有回流控制閥1、恒溫混水閥9和注水閥門33這三個體積較小的部件，僅需幾十厘米管道就可安裝，因此基本不受環境溫度的影響。恒溫供水系統使用時，蓄水箱2內的高溫注射用水經第二管道6進入管殼式換熱器4，與管殼式換熱器4殼程內的冷源進行換熱，降溫后的注射用水流出管殼式換熱器4時，溫度傳感器5實時監測注射用水的溫度，如注射用水溫度低于45°C，則活塞
15在動力缸28的驅動下移動至回流口 13 —端的極限位置，回流控制閥I的進水口 12與出水口 14連通，回流口 13封閉，溫度低于45°C的注射用水沿第三管道7進入恒溫混水閥9，恒溫混水閥9將通過第一管道8輸送來的高溫注射用水與溫度低于45°C的注射用水混合，自動調配成45°C的注射用水輸入注射用水出水管10，供反應釜制備藥品使用；如溫度傳感器5測得的換熱后注射用水溫度高于45°C，則活塞15在動力缸28的驅動下移動至出水口
14一端的極限位置，密封體16將出水口 14封閉，進水口 12通過吸液口 20、負壓腔19和出液口 22與回流控制閥I的回流口 13連通，此時回流口 13和管殼式換熱器4管程進口處的液體壓力相同，負壓腔19內的轉子開始旋轉，使負壓腔19內產生軸向水流，帶動管殼式換熱器4流出的注射用水流回第二管道6中，經管殼式換熱器4再次降溫，再由溫度傳感器5測得的溫度數據決定是否需要再次回流。上述結構能夠對注射用水的溫度實現精確控制，基本不受環境溫度的影響，在環境溫度較高，管殼式換熱器4降溫效果不佳時，仍能精確提供恒定溫度的注射用水供反應釜使用。
[0015]本發明為了增強出水口 14和回流口 13處的密封強度，可采用下述結構:所述密封體16是錐形密封塊，出水口 14與殼體11的連接處周圈設置出水密封環17，出水密封環17內孔為截錐形孔，錐形密封塊與出水密封環17的截錐形孔相配合。回流口 13與殼體11的連接處周圈設置環形凹槽30，環形凹槽30內安裝回流密封環31，回流密封環31由彈性材料制成，回流密封環31凸出于殼體11的內側壁，活塞15頂部邊緣設置環形斜面32。錐形密封塊和內孔為截錐形的出水密封環17相配合具有較大的密封面積，凸出于殼體11的彈性回流密封環31在密封時受活塞15擠壓變形，具有較高的密封壓力，同時上述兩處密封結構還具有老化或磨損后能夠自動補償、密封效果不受影響的特性，有利于延長設備的使用壽命。
[0016]實施例1
Cl)稱取注射用水1900ml、氯霉素250.0g、羥丙基-β -環糊精250.0g、亞硫酸氫鈉2.0g、磷酸氫二鈉0.2g、磷酸二氫鈉2.0g、依地酸二鈉0.02g ；
(2)將羥丙基-β-環糊精溶解于55°C的注射用水中，加入氯霉素，充分攪拌，經超聲分散后得均一溶液；
(3)將亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和依地酸二鈉溶入注射水中，加入配制罐，再加入注射用水至2000ml ；
(4)將步驟(3)配制罐的溶液攪拌10分鐘，再經0.45 μ m及0.22 μ m過濾器過濾，送檢中間產品合格，交灌封工序。
[0017]實施例2
Cl)稱取注射用水1900ml、氯霉素250.0g、羥丙基-β -環糊精250.0g、亞硫酸氫鈉2.0g、磷酸氫二鈉0.2g、磷酸二氫鈉2.0g、依地酸二鈉0.02g ；
(2)將羥丙基-β-環糊精溶解于50°C的注射用水中，加入氯霉素，充分攪拌，經超聲分散后得均一溶液；
(3)將亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和依地酸二鈉溶入注射水中，加入配制罐，再加入注射用水至2000ml ；
(4)將步驟(3)配制罐的溶液攪拌10分鐘，再經0.45 μ m及0.22 μ m過濾器過濾，送檢中間產品合格，交灌封工序。
[0018]實施例3
Cl)稱取注射用水1900ml、氯霉素250.0g、羥丙基-β -環糊精250.0g、亞硫酸氫鈉
2.0g、磷酸氫二鈉0.2g、磷酸二氫鈉2.0g、依地酸二鈉0.02g ；
(2)將羥丙基-β-環糊精溶解于60°C的注射用水中，加入氯霉素，充分攪拌，經超聲分散后得均一溶液；
(3)將亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和依地酸二鈉溶入注射水中，加入配制罐，再加入注射用水至2000ml ；
(4)將步驟(3)配制罐的溶液攪拌10分鐘，再經0.45 μ m及0.22 μ m過濾器過濾，送檢中間產品合格，交灌封工序。
[0019]實施例的中間產品、成品含量統計
【權利要求】
1.一種氯霉素注射液配制工藝，其特征在于配制工藝包括如下步驟: (1)取注射用水2000ml、氯霉素250.0g、羥丙基-β -環糊精250.0g、亞硫酸氫鈉2.0g、磷酸氫二鈉0.2g、磷酸二氫鈉2.0g、依地酸二鈉0.02g ； (2)將制備方法中使用的用金屬材料制成的反應釜、輸料管道及恒溫供水系統用0.02%濃度的乙二胺四乙酸二鈉浸泡25-35分鐘后，沖洗干凈，備用； (3)將貯存的85°C_95°C的注射用水接入恒溫供水系統中的蓄水箱內，使蓄水箱分別通過管道與恒溫注射用水出水管相連； (4)通過恒溫注射用水出水管將55°C的恒溫注射用水注入反應釜內，加入羥丙基-β -環糊精并使其溶解，后加入氯霉素，充分攪拌，經超聲分散后得均一溶液； (5)將亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和依地酸二鈉溶入注射水中，加入配制te ； (6)將步驟(5)配制罐的溶液攪拌10分鐘，再經0.45 μ m及0.22 μ m過濾器過濾，送檢中間產品合格，交灌封工序。
2.根據權利要求1所述的一種氯霉素注射液配制工藝，其特征在于:步驟③中的恒溫供水系統有一個蓄水箱(2)，蓄水箱(2)內盛裝85°C _95°C的注射用水，蓄水箱(2)底部兩側分別設置第一管道(8)和第二管道(6)，第二管道(6)與管殼式換熱器(4)管程入口端連接，管殼式換熱器(4)管程出口端與回流控制閥(I)進水口(12)連通，管殼式換熱器(4)管程出口處安裝溫度傳感器(5)，回流控制閥(I)的回流口(13)與第二管道(6)連通，回流控制閥(I)的出水口( 14)與第三管道(7) 一端連通，第三管道(7)另一端與恒溫混水閥(9)的冷水進口連通，第一管道(8) —端與恒溫混水閥(9)的熱水進口連通，恒溫混水閥(9)的混合水出口與注射用水出水管(10 )連通，注射用水出水管(10 )上安裝注水閥門(33 )，回流控制閥(I)的進水口(12)和回流口(13)設置在回流控制閥(I)的殼體(11)側壁上，進水口( 12 )和回流口( 13 )在殼體(11)側壁上高低交錯設置，回流控制閥(I)的出水口( 14 )設置在殼體(11)靠近進水口( 12 )的一端，回流控制閥(I)的殼體(11)內安裝活塞(15 )，活塞(15 )內設置負壓腔(19 )，活塞(15 )側壁開設吸液口( 20 )，吸液口( 20 )與負壓腔(19 )連通，活塞(15)靠近出水口( 14)的一端設置密封體(16)，活塞(15)另一端開設出液口(22)，出液口(22)與負壓腔(19)連通，負壓腔(19)內設置轉子(23)，轉子(23)通過轉子支架(21)與活塞(15 )連接，轉子(23 )側壁周圈設置軸流葉片，轉子支架(21)頂部安裝密封蓋(25 )，密封蓋(25 )內安裝電池(26 )和無線收發器(27 )，電池(26 )和無線收發器(27 )均通過電路與轉子(23)連接，密封蓋(25)與動力缸(28)的活塞桿端部連接，活塞(15)移動至出水口(14)一端的極限位置時，密封體(16)將出水口( 14)封閉，活塞(15)側壁的吸液口(20)與回流控制閥(I)的殼體(11)側壁的進水口(12)連通，同時負壓腔(19)通過活塞(15)頂部的出液口( 22)與回流控制閥(I)的回流口( 13)連通，活塞(15)移動至回流口( 13) —端的極限位置時，回流控制閥(I)的進水口(12)與出水口(14)連通，同時活塞(15)側壁將回流口(13)封閉。
3.根據權利要求2所述的一種氯霉素注射液配制工藝，其特征在于:所述密封體(16)是錐形密封塊，出水口(14)與殼體(11)的連接處周圈設置出水密封環(17)，出水密封環(17)內孔為截錐形孔，錐形密封塊與出水密封環(17)的截錐形孔相配合。
4.根據權利要求2所述的一種氯霉素注射液配制工藝，其特征在于:回流口(13)與殼體(11)的連接處周圈設置環形凹槽(30 )，環形凹槽(30 )內安裝回流密封環(31)，回流密封環(31)由彈性材料制成，回流密 封環(31)凸出于殼體(11)的內側壁，活塞(15)頂部邊緣設置環形斜面(32)。
【文檔編號】A61P31/04GK104013572SQ201410254472
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月10日 優先權日:2014年6月10日
【發明者】黃湘銘 申請人:黃湘銘