組合物在制備改善骨質疏松產品中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種組合物在制備改善骨質疏松產品中的應用，該組合物包括海藻類物質和酶抑制劑。本發明組合物能夠增加去勢大鼠的股骨骨密度和股骨中的礦物含量，改善大鼠的骨質疏松情況；本發明的海藻類物質來源廣泛、價格低廉；用本發明組合物制備得到的改善骨質疏松產品具有增加骨密度和礦物含量、促進骨骼發育的功效，該改善骨質疏松產品起效快、吸收好、作用緩和、量效關系明顯、無毒無副作用，可制備成多種口服形式，便于患者使用，為患者提供了一種更-安全有效的改善骨質疏松產品。
【專利說明】組合物在制備改善骨質疏松產品中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥保健領域，特別是涉及一種組合物在制備改善骨質疏松產品中的 應用。
【背景技術】
[0002] 骨質疏松，也叫骨質疏松癥（osteoporosis, 0P)是由多種原因引起的以單位體積 內骨組織量減少，骨組織顯微結構退化或破壞為特點，導致骨脆性增高及骨折危險性增加 的一種全身性代謝性骨病變。它的基本病理機理是骨代謝過程中骨吸收和骨形成的偶聯出 現缺陷，導致人體內的鈣磷代謝不平衡，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀。在多數骨質 疏松中，骨組織的減少主要由于骨吸收增多所致。發病多緩慢，個別較快，以骨骼疼痛、易于 骨折為特征，生化檢查基本正常。病理解剖可見骨皮質菲薄，骨小梁稀疏萎縮，類骨質層不 厚。
[0003] 骨質疏松癥一般分兩大類，即原發性骨質疏松癥和繼發性骨質疏松癥。原發性骨 質疏松癥又可分為絕經后骨質疏松癥和老年性骨質疏松癥。女性的發病率遠高于男性，為 2 一般女性從40歲開始，男性從50歲以后，骨吸收大于骨形成。其發病率在地理 分布上雖有不同，但明顯與人種有關。該病多見于白種人，其次為黃種人，黑種人較少。寒 冷地帶因日照較少，發病率也稍高。據統計，目前我國骨質疏松癥患者約8400萬，占總人口 的6%，老年人患病率男性為60. 72%，女性為90. 47%。患者周身骨痛，以脊椎、骨盆區及骨 折處為主，呈持續性痛，且與骨質疏松程度相平行，蹬樓或體位改變時尤甚。久病下肢肌肉 萎縮，脊椎壓縮性骨折，致身長縮短；胸廓畸形，肺活量減少，嚴重的可影響心肺功能。
[0004] 目前防治骨質疏松癥的藥物主要有雌激素、降鈣素（如去氫孕嗣、倍美力片和利 維愛等）、二磷酸鹽（如福善美、骨麟、邦得林和吉力舒寧）、鈣制劑（包括有逸得樂、凱思 立，鈣爾奇D、樂力、葡萄糖酸鈣口服液、龍昌鈣+D 口服液、勁得鈣、巨能鈣和超微鈣）及維 生素 D類（如法能（1 α -羥基維生素 D3)、羅鈣全（鈣三醇）、萌格旺（阿法骨化醇）、立慶 (阿法骨化醇片））等。其中雌激素服藥時間較長，同時可能引發乳腺癌及子宮內膜癌，長期 應用毒副作用較大。降鈣素對骨質疏松癥有一定療效，但價格昂貴，難以為廣大患者接受。 鈣制劑及維生素 D類的吸收效果不好，發揮不了顯著的作用，而且長期使用或服用不當可 能導致結石。
[0005] 因此，尋找一種組合物能夠安全、有效地應用于制備改善骨質疏松產品迫在眉睫。
【發明內容】
[0006] 針對現有技術中存在的技術缺陷，本發明的目的是提供一種組合物在制備改善骨 質疏松產品中的應用。所述組合物包括海藻類物質和酶抑制劑，所述酶抑制劑在所述組合 物中的質量百分含量不低于〇. 001% ;所述海藻類物質為天然海藻糖類或海藻酸或海藻酸 鹽中的一種或幾種的混合物；所述酶抑制劑為分解海藻類物質的酶的抑制劑。
[0007] 所述天然海藻糖類為海藻糖或海藻多糖中的一種或兩種的混合物，還包括所述天 然海藻糖類的含水化合物及異構體。
[0008] 所述酶抑制劑包括有效霉素、己唑醇、海藻唑啉、2R，5R-二羥甲基-3R，4R-二羥基 批咯、海藻糖抑素、Salbostatin、Suidatrestin或MDL25637中的一種或幾種的混合物。
[0009] 所述海藻酸鹽包括海藻酸鈉、海藻酸鉀或海藻酸鈣中的一種或幾種的混合物。 [0010] 所述產品為改善骨質疏松的保健品或藥物，所述組合物為保健活性成分或藥物活 性成分。
[0011] 所述保健品或藥物為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或口服液。
[0012] 所述產品還可以是含有所述組合物的功能食品。
[0013] 所述功能食品為含片、固體飲料或液體飲料。
[0014] 組合物是由粉狀海藻類物質和酶抑制劑直接混合均勻制成的粉狀組合物。
[0015] 組合物是由海藻類物質溶液和酶抑制劑溶液混合、或將粉狀組合物溶解制成的液 體組合物。
[0016] 實驗證明，本發明組合物能夠增加去勢大鼠的股骨骨密度和股骨中的礦物含量， 改善大鼠的骨質疏松情況；本發明的海藻類物質來源廣泛、價格低廉，制成多種口服形式產 品的生產工藝簡單；用本發明的組合物制備得到的改善骨質疏松產品具有增加骨密度和礦 物含量、促進骨骼發育的功效，該改善骨質疏松產品起效快、吸收好、作用緩和、量效關系明 顯、無毒無副作用，可制備成多種口服形式，便于患者服用，為患者提供了一種更安全有效 的改善骨質疏松產品。
【具體實施方式】
[0017] 本發明的改善骨質疏松組合物包括海藻類物質和酶抑制劑，組合物中酶抑制劑的 質量百分含量不低于0.001%。其中，
[0018] 用于本發明中的海藻類物質包括海藻糖、海藻多糖、海藻酸鈉、海藻酸鈣、海藻酸 鉀、海藻酸。其中：
[0019] 海藻糖是由兩個葡萄糖分子以1，1-糖苷鍵構成的非還原性糖，其有三種異構體 即海藻糖（α，α )、異海藻糖（β，β )和新海藻糖（α，β )，商購的海藻糖為這三種異構體 的混合物，可不做區分，其中主要為海藻糖（α，α)。海藻糖在自然界中許多可食用動植物 及微生物體內都廣泛存在，如人們日常生活中食用的蘑菇類、海藻類、豆類、蝦、面包、啤酒 及酵母發酵食品中海藻糖含量較高。海藻糖對生物體具有神奇的保護作用，是由于該化合 物在高溫、高寒、高滲透壓及干燥失水等惡劣環境條件下在細胞表面能形成獨特的保護膜， 有效地保護蛋白質分子不變性失活，從而維持生命體的生命過程和生物特征。許多對外界 惡劣環境表現出非凡抗逆耐受力的物種，都與它們體內存在大量的海藻糖有直接關系。這 一獨特的功能特性，使得海藻糖除了可以作為蛋白質、酶、疫苗和其他生物制品的優良活性 保護劑以外，還是保持細胞活性、保濕類化妝品的重要成分，更可作為防止食品劣化、保持 食品新鮮風味、提升食品品質的獨特食品配料，大大拓展了該化合物作為天然食用甜味糖 的功能。海藻多糖與海藻糖類似，均為安全、可靠的天然海藻糖類。
[0020] 海藻酸（Alginic acid)為淡黃色粉末，幾乎無味。是由單糖醛酸線性聚合而成的 多糖。海藻酸主要來源于褐藻，如海帶、馬尾藻、泡葉藻、巨藻等。海藻酸目前用于制藥領域 的粘合劑和崩解劑。海藻酸鈉、海藻酸鈣、海藻酸鉀等與海藻酸類似，為海藻酸的無機鹽。
[0021] 在本發明中含水或不含水的上述海藻類物質均可使用。在本發明中，可以使用所 羅列的海藻類物質中的一種，也可以將多種混合使用。
[0022] 可用于本發明中的酶抑制劑包括有效霉素、己唑醇、海藻唑啉（trehazolin)、 2R, 5R-二輕甲基，3R, 4R-二輕基批咯（DMDP)、海藻糖抑素（trehalostatin)、Salbostatin、 Suidatrestin、Trehalin和MDL25637中的任一種或多種物質的組合，或是這些物質的類似 物及其混合物，或是能夠產生所述物質的可直接利用的本體（包括微生物、植物），如能產 生有效霉素的吸水鏈霉菌，可產生己唑醇的生物體。其中：
[0023] 有效霉素（Validamycin，即井岡霉素，有八種有效霉素 A-Η異構體存在）是一種放 線菌產生的化合物，是具有選擇作用的殺菌抗生素，易被菌體細胞吸收并在其內迅速傳導， 通過抑制某種酶影響糖類在細菌體內的代謝，干擾和抑制菌體細胞生長和發育。由吸水鏈 霉菌井R變種（Streptomyces hygroscopicus var. jinggangensis)產生的水溶性葡萄糖苷 類混合物，對水稻紋枯菌活性最強。其中有效霉素 A異構體純品為白色粉末，無一定熔點， 95?100°C軟化，130?135°C分解，易溶于水，對大鼠急性口服LD5(l>20g/kg，對蜜蜂和其他 益蟲無毒，易被菌體細胞吸收并在菌體內傳導，干擾和抑制菌體細胞正常生長發育，從而起 到治療作用。在本發明中，可以使用某一種異構體或幾種異構體的混合物，商購的有效霉素 中主要是有效霉素 A。
[0024] 己唑醇具有內吸性，能有效防治子囊菌、擔子菌和半知菌引起的病害，尤其對擔子 菌和子囊菌引起的病害如白粉病、銹病、黑星病、褐斑病、炭疽病、紋枯病、稻曲病等有較好 的預防和治療作用。海藻唑啉有殺蟲、抗真菌活性，是海藻糖苷酶強的特異性抑制劑。有效 霉素、己唑醇和海藻唑啉及其他幾種都是酶抑制劑，目前用于防治水稻紋枯病和稻曲病，麥 類紋枯病，棉花、人參、豆類和瓜類立枯病，玉米大斑病、小斑病；同時可用于蝗蟲等有害昆 蟲的防治。
[0025] 以上海藻類物質和酶抑制劑均可商購獲得。
[0026] 在本發明中，雖然該海藻類物質普遍存在于日常食用的食物中，也作為一種安全 可靠的天然糖類用來為食品調味，但發明人還是意外地發現了其不同以往的功用，即該海 藻類物質具有改善骨質疏松的功效。通常該海藻類物質被食入人體后，在胃和腸道中的酶 的作用下會被分解為葡萄糖，進而通過腸道被人體吸收；然而本發明將海藻類物質和這種 酶（分解海藻類物質的酶）的酶抑制劑組合使用，該組合物被服入人體內，酶抑制劑首先與 胃腸中該酶結合以保證海藻類物質不被分解，從而使海藻類物質以其自身形式（而不是被 分解后的形式）進入腸道發揮改善骨質疏松的作用。
[0027] 本發明中，可將粉狀海藻類物質與酶抑制劑直接混合均勻形成粉狀組合物，或由 海藻類物質溶液和酶抑制劑溶液混合制成液體組合物，或將粉狀組合物溶解制成液體組合 物。進一步可按常規方法利用該粉狀組合物或液體組合物制成片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、 口服液等保健品或藥品，還可以制成含片、固體飲料和液體飲料等功能食品。
[0028] 以下結合具體實施例，更具體地說明本發明的內容，并對本發明作進一步闡述，但 這些實施例絕非對本發明有任何限制。本領域技術人員在本說明書的啟示下對本發明實施 例中所作的任何變動都將屬于本發明權利要求書的范圍內。
[0029] 實施例中所用到的生物材料的來源是廣泛的，任何不違反法律和道德倫理能夠獲 取的生物材料都可以按照實施例中的提示替換使用。所用方法如無特別說明均為常規方 法。如無特別說明，各實施例中相同名稱的材料或試劑內容相同。
[0030] 實施例1、本發明組合物的組合方式
[0031] 分別按表1中海藻類物質和酶抑制劑的重量配比稱取相應的原料，直接混合形成 粉狀組合物，或混合后再溶于水制成組合物溶液。實施例的有效霉素可以是有效霉素 A-H 中的一種或多種的混合物（使用不同異構體對酶的抑制效果無差異），主要是有效霉素 A ; 海藻糖為海藻糖（α，α )、異海藻糖（β，β )和新海藻糖（α，β )的混合物。
[0032] 表1本發明組合物的組合方式
[0033]
【權利要求】
1. 組合物在制備改善骨質疏松產品中的應用，所述組合物包括海藻類物質和酶抑制 齊IJ，所述酶抑制劑在所述組合物中的質量百分含量不低于〇. 001 % ;所述海藻類物質為天然 海藻糖類或海藻酸或海藻酸鹽中的一種或幾種的混合物；所述酶抑制劑為分解海藻類物質 的酶的抑制劑。
2. 根據權利要求1所述應用，其特征在于，所述天然海藻糖類為海藻糖或海藻多糖中 的一種或兩種的混合物，還包括所述天然海藻糖類的含水化合物及異構體。
3. 根據權利要求1或2所述應用，其特征在于，所述酶抑制劑包括有效霉素、己唑醇、 海藻唑啉、2R, 5R-二輕甲基-3R, 4R-二輕基批咯、海藻糖抑素、Salbostatin、Suidatrestin 或MDL25637中的一種或幾種的混合物。
4. 根據權利要求1或2或3所述應用，其特征在于，所述海藻酸鹽包括海藻酸鈉、海藻 酸鉀或海藻酸鈣中的一種或幾種的混合物。
5. 根據權利要求1至4任一所述應用，其特征在于，所述產品為改善骨質疏松的保健品 或藥物，所述組合物為保健活性成分或藥物活性成分。
6. 根據權利要求5所述應用，其特征在于，所述保健品或藥物為片劑、膠囊劑、散劑、顆 粒劑或口服液。
7. 根據權利要求1至4任一所述應用，其特征在于，所述產品還可以是含有所述組合物 的功能食品。
8. 根據權利要求7所述應用，其特征在于，所述功能食品為含片、固體飲料或液體飲 料。
9. 根據權利要求1至8任一所述應用，其特征在于，組合物是由粉狀海藻類物質和酶抑 制劑直接混合均勻制成的粉狀組合物。
10. 根據權利要求1至9任一所述應用，其特征在于，組合物是由海藻類物質溶液和酶 抑制劑溶液混合、或將粉狀組合物溶解制成的液體組合物。
【文檔編號】A61K31/734GK104208696SQ201410240055
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年5月30日 優先權日:2013年5月30日
【發明者】張成崗, 李志慧, 李 雨 申請人:蘇州科景生物醫藥科技有限公司, 平湖科景生物醫藥科技有限公司, 北京百樂寧生物技術有限公司