一種辛伐他汀固體藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種辛伐他汀固體藥物組合物及其制備方法，該固體藥物組合物包括以下組分：辛伐他汀、納米骨架載體材料和/或高分子材料；所述辛伐他汀或辛伐他汀與高分子材料的混合物均勻負(fù)載在納米骨架載體材料上；納米骨架載體材料與辛伐他汀的質(zhì)量比為15:1～1:10，高分子材料與辛伐他汀的質(zhì)量比不大于15:1。本發(fā)明的辛伐他汀固體藥物組合物，包括辛伐他汀、納米骨架載體材料和/或高分子材料，辛伐他汀或辛伐他汀與高分子材料的混合物均勻負(fù)載在納米骨架載體材料上，形成適合口服的固體制劑，顯著增加了辛伐他汀的體外溶出速率和溶出度，有效提高了生物利用度，從而提高了藥物的療效和患者的順應(yīng)性，具有良好的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種辛伐他汀固體藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種辛伐他汀固體藥物組合物，同時還 涉及一種辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 他汀類藥物是目前市場上用量最大的降血脂藥，其市場占有量從2007年的 77. 2%增加到2013年的85. 2%，其中又以辛伐他汀的處方量為最大。辛伐他汀能夠有效的 控制膽固醇含量，預(yù)防心血管疾病，具有抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定粥樣斑塊、改善血 管內(nèi)皮功能、延緩動脈粥樣硬化（AS)程度、抗血栓等作用。但是，辛伐他汀水溶性差，直接 口服時，生物利用度不到5% ;為了達(dá)到一定的藥效，必須增加給藥劑量，這就增加了藥物的 毒副作用，降低了病人的順應(yīng)性。因此，需要對辛伐他汀的劑型進(jìn)行改進(jìn)，目前改進(jìn)的方向 主要有滴丸、緩釋片、胃漂浮片、口腔崩解片、微粉化制劑及納米結(jié)晶等，但是，目前市場上 存在的辛伐他汀口服制劑均存在不同程度的生物利用度低的問題，還不能滿足患者使用的 要求。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種辛伐他汀固體藥物組合物，解決現(xiàn)有辛伐他汀口服制劑 生物利用度低的問題。
[0004] 本發(fā)明的第二個目的是提供一種辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法。
[0005] 為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種辛伐他汀固體藥物組合物， 包括以下組分：辛伐他汀、納米骨架載體材料和/或高分子材料；所述辛伐他汀或辛伐他汀 與高分子材料的混合物均勻負(fù)載在納米骨架載體材料上；納米骨架載體材料與辛伐他汀的 質(zhì)量比為15:1?1:10,高分子材料與辛伐他汀的質(zhì)量比不大于15:1。
[0006] 優(yōu)選的，當(dāng)所述固體藥物組合物包括辛伐他汀、納米骨架載體材料和高分子材料 三種組分時，納米骨架載體材料與辛伐他汀的質(zhì)量比為15:1?1:10,高分子材料與辛伐他 汀的質(zhì)量比為15:1?1:10。
[0007] 進(jìn)一步優(yōu)選的，納米骨架載體材料與辛伐他汀的質(zhì)量比為5:1?1:3。
[0008] 進(jìn)一步優(yōu)選的，高分子材料與辛伐他汀的質(zhì)量比為5:1?1:3。
[0009] 所述納米骨架載體材料為硅膠。
[0010] 所述硅膠為微粉硅膠、介孔硅膠的任意一種或組合。
[0011] 所述微粉硅膠的粒徑為7?12nm，比表面積為200?300m2/g。
[0012] 所述介孔硅膠的孔徑為3?21nm，比表面積為200?1100m2/g。
[0013] 所述微粉硅膠包括Acrosif系列，如Acroisif 200、AcrodK 300。所述介孔硅膠包 括8>'^丨&1<系列，如871 >.^<.350、5￥^丨&@ 550;有序介孔硅膠，如]\〇1-41、584-15。
[0014] 所述硅膠為 AerosjiK 200、Aerosil' 300、Sylysiali 350、Sylysiali. 550、MCM-41、 SBA-15中的任意一種或組合。
[0015] 所述高分子材料為聚甲基丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙烯醇（PVA)、 纖維素、纖維素衍生物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)、卡波普（Carbopol)中的任意一 種或多種。
[0016] 所述聚甲基丙烯酸樹脂包括EudragitK系列，如EudragitK: L100-55、EudragitK ?10〇Λ EudragilK!S100〇
[0017] 所述纖維素衍生物為乙基纖維素、羥乙基纖維素、氰乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素（HPMC)、纖維素硝酸酯、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、醋酸纖維素 酞酸酯（CAP)、纖維素黃酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素中的任意一種或多種。
[0018] 所述辛伐他汀固體藥物組合物，還包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的常規(guī)藥用輔料，利用制 劑學(xué)常規(guī)技術(shù)與方法，進(jìn)一步制備成口服固體制劑。
[0019] 所述常規(guī)藥用輔料為填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、潤滑劑、調(diào)味劑中 的任意一種或多種。
[0020] 所述口服固體制劑為普通片劑、薄膜衣片、糖衣片劑、腸溶片劑、膠囊劑、顆粒劑、 沖劑、散劑或丸劑。
[0021] 包括將辛伐他汀、納米骨架載體材料和/或高分子材料混合后進(jìn)行研磨，即得。
[0022] -種上述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括將辛伐他汀、納米骨架載 體材料和/或高分子材料混合后進(jìn)行研磨，即得。
[0023] -種上述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括將辛伐他汀、納米骨架載 體材料和/或高分子材料加入溶劑中分散均勻后，再除去溶劑，收集固體部分，干燥后過 篩，即得。
[0024] 所述溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈氯仿或四氫呋喃。
[0025] 所述除去溶劑的方法為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、真空干燥或噴霧干燥。
[0026] -種上述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括將辛伐他汀、納米骨架載 體材料和/或高分子材料加熱至熔融并混合均勻后，冷卻固化，粉碎過篩，即得。
[0027] -種上述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括將辛伐他汀或辛伐他汀與 高分子材料的混合物溶解在超臨界流體中，加入納米骨架載體材料，減壓使辛伐他汀或辛 伐他汀與高分子材料的混合物負(fù)載在納米骨架載體材料上，即得。
[0028] -種上述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括下列步驟：配制辛伐他汀 溶液或辛伐他汀與高分子材料的混合溶液；稱取納米骨架載體材料，用定量濾紙包嚴(yán)后 置于結(jié)晶釜的底部；將辛伐他汀溶液或混合溶液加入結(jié)晶釜中，將結(jié)晶釜溫度升至35? 50°C，通入超臨界流體（CO 2),壓力升至10?30MPa，保溫保壓90?180min后，在120? 210min內(nèi)緩慢減壓至OMPa，使辛伐他汀或辛伐他汀與高分子材料的混合物均勻負(fù)載在納 米骨架載體材料上；取出濾紙包，置于30?45°C恒溫箱中至樣品完全干燥，即得所述辛伐 他汀固體藥物組合物。
[0029] 納米骨架載體材料作為一種納米級的顆粒，或擁有納米級孔結(jié)構(gòu)的無機(jī)材料，因 為其具有生物惰性、比表面積大、表面富含電荷或具有特殊基團(tuán)等特點而備受藥學(xué)研究者 的關(guān)注。針對難溶性藥物辛伐他汀，納米骨架載體材料可使藥物吸附于其表面或孔道內(nèi)部， 對藥物起到保護(hù)、增溶等作用；而高分子材料可以起到穩(wěn)定藥物過飽和狀態(tài)的作用，其二者 合用，可以增加藥物體外溶出、提高藥物的生物利用度。
[0030] 本發(fā)明的辛伐他汀固體藥物組合物，包括辛伐他汀、納米骨架載體材料和/或高 分子材料，辛伐他汀或辛伐他汀與高分子材料的混合物均勻負(fù)載在納米骨架載體材料上， 形成適合口服的固體制劑，顯著增加了辛伐他汀的體外溶出速率和溶出度，有效提高了生 物利用度，從而提高了藥物的療效和患者的順應(yīng)性，具有良好的應(yīng)用前景。
[0031] 本發(fā)明的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，可分別采用研磨、溶劑揮發(fā)、熔融 冷卻、超臨界流體吸附的工藝將辛伐他汀或辛伐他汀與高分子材料的混合物均勻負(fù)載在納 米骨架載體材料上，形成適合口服的固體制劑，顯著增加藥物的溶出度及生物利用度，提高 臨床應(yīng)高效果及病人順應(yīng)性；制備方法簡單，重現(xiàn)性好，產(chǎn)品收率高，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0032] 圖1為不同制劑的體外溶出實驗結(jié)果示意圖，其中T為實施例1所得納米骨架型 辛伐他汀片，R為市售辛伐他汀片-降舒之；
[0033] 圖2為不同制劑的體內(nèi)藥動學(xué)檢測結(jié)果示意圖，其中T為實施例1所得納米骨架 型辛伐他汀片，R為市售辛伐他汀片-降舒之。
【具體實施方式】
[0034] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0035] 實施例1
[0036] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、藥用級微粉硅 膠Acrosil li 200 (納米骨架載體材料）、聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? LlOO (高分子材料）； 所述辛伐他汀和聚甲基丙烯酸樹脂EudragW?: LlOO的混合物均勻負(fù)載在藥用級微粉硅膠 Acrosilii 200上，藥用級微粉硅膠Aerosil?:200與辛伐他汀的質(zhì)量比為3: 1，聚甲基丙烯酸樹 胎Eudragit? LlOO與辛伐他汀的質(zhì)量比為3:1。
[0037] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：取辛伐他汀 IOOmg加入50ml甲醇中，超聲使之充分溶解；再加入300mg的聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? L100,攪拌使之溶解，然后在磁力攪拌下加入300mg的藥用級微粉娃膠Aerosilκ: 200 (粒徑 12nm，比表面積200m2/g)，超聲、攪拌使其混合均勻，隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，收集固體部 分，減壓干燥后過100目篩，即得所述辛伐他汀固體藥物組合物。
[0038] 將本實施例所得辛伐他汀固體藥物組合物與微晶纖維素混合均勻后直接壓片，即 得納米骨架型辛伐他汀片。所述納米骨架型辛伐他汀片中，微晶纖維素的質(zhì)量含量為8%。
[0039] 實施例2
[0040] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、藥用級微粉硅膠 Aerosir: 300 (納米骨架載體材料）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30,高分子材料）；所述辛伐 他汀和聚乙烯吡咯烷酮的混合物均勻負(fù)載在藥用級微粉硅膠Aerosil?: 300上，藥用級微粉 硅膠Acrosil18:300與辛伐他汀的質(zhì)量比為1: 1，聚乙烯吡咯烷酮與辛伐他汀的質(zhì)量比為1: 1。
[0041] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：取Ig辛伐他 汀、Ig藥用級微粉硅膠Aerosif 300 (粒徑7nm，比表面積300m2/g)和Ig的聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K30)，混合后通過震蕩球磨機(jī)研磨30min，收集即得所述辛伐他汀固體藥物組合物。
[0042] 實施例3
[0043] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、介孔硅膠 Sylysiali 350 (納米骨架載體材料）和卡波普934 (Carb〇p〇1934,高分子材料）；所述辛伐他 汀和卡波普的混合物均勻負(fù)載在介孔硅膠Sylysias 350上，介孔硅膠Sylysiagl 350與辛伐他 汀的質(zhì)量比為6:5，卡波普與辛伐他汀的質(zhì)量比為2:1。
[0044] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：將IOOmg辛伐 他汀、200mg卡波普和120mg的介孔硅膠Syiysia li. 350 (粒徑3. 9 μ m，比表面積200m2/g，孔徑 21nm)加熱（105°C)至熔融并混合均勻，在劇烈攪拌下迅速冷卻固化，然后粉碎后過100目 篩，即得所述辛伐他汀固體藥物組合物。
[0045] 實施例4
[0046] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、有序介孔硅膠 MCM-41 (納米骨架載體材料）和聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? SlOO (高分子材料）；所述辛 伐他汀和聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? SlOO的混合物均勻負(fù)載在有序介孔硅膠MCM-41上， 有序介孔硅膠MCM-41與辛伐他汀的質(zhì)量比為1:2,聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? SlOO與辛 伐他汀的質(zhì)量比為5:1。
[0047] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：配制辛伐他汀 和聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? SlOO的混合丙酮溶液20ml ;其中辛伐他汀的濃度為3% (w/v，辛伐他汀的用量是0.6g)，聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? SlOO的濃度為15% (w/v， 聚甲基丙烯酸樹脂的用量是3. Og);稱取300mg有序介孔硅膠MCM-41 (孔徑3nm，比表面積 900-1100m2/g)，用定量濾紙包嚴(yán)后置于結(jié)晶釜的底部；將混合丙酮溶液加入結(jié)晶釜中，將 結(jié)晶釜溫度升至45°C，通入CO 2，將壓力升至20MPa，保溫保壓120min后，在150min內(nèi)緩慢 減壓至OMPa，使辛伐他汀和聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? SlOO的混合物均勻負(fù)載在有序介 孔硅膠MCM-41上；取出濾紙包，置于40°C恒溫箱中至樣品完全干燥，即得所述辛伐他汀固 體藥物組合物。
[0048] 實施例5
[0049] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、藥用級微粉硅膠 AerosilK: 200 (納米骨架載體材料）、聚乙烯醇（高分子材料）；所述辛伐他汀和聚乙烯醇的 混合物均勻負(fù)載在藥用級微粉硅膠AerosiP: 200上，藥用級微粉硅膠Aerosilg: 200與辛伐他 汀的質(zhì)量比為1:3,聚乙烯醇與辛伐他汀的質(zhì)量比為1:5。
[0050] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：取辛伐他汀 1500mg加入IOOml乙醇中，超聲使之充分溶解；再加入300mg的聚乙烯醇，攪拌使之溶解， 然后在磁力攪拌下加入500mg的藥用級微粉娃膠AcrosilΒ 200(粒徑12nm，比表面積200m2/ g)，超聲、攪拌使其混合均勻，隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，收集固體部分，減壓干燥后過100目 篩，即得所述辛伐他汀固體藥物組合物。
[0051] 實施例6
[0052] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、介孔硅膠 (Sylysia K 550與Sylysiali 350的質(zhì)量比為1:1，納米骨架載體材料）和羥丙基甲基纖維素 (高分子材料）；所述辛伐他汀和羥丙基甲基纖維素的混合物均勻負(fù)載在介孔硅膠上，介孔 硅膠（Sylysia li 550與SylysiaK:350的總質(zhì)量）與辛伐他汀的質(zhì)量比為15:1，羥丙基甲基纖 維素與辛伐他汀的質(zhì)量比為2:1。
[0053] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：取Ig辛伐他 汀、7. 5g介孔硅膠Sylysiaw 550 (粒徑2. 7 μ m，比表面積500m2/g，孔徑IOnm)、7. 5g介孔硅膠 Sylysia". 350 (粒徑3. 9 μ m，比表面積200m2/g，孔徑2Inm)和2g的輕丙基甲基纖維素，混合 后通過震蕩球磨機(jī)研磨30min，收集即得所述辛伐他汀固體藥物組合物。
[0054] 實施例7
[0055] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、介孔硅膠 Sylysia? 550 (納米骨架載體材料）和高分子材料（醋酸纖維素酞酸酯與纖維素的質(zhì)量比為 9:1);所述辛伐他汀和高分子材料的混合物均勻負(fù)載在介孔硅膠Sylysi，: 550上，介孔硅膠 Sylysi，. 550與辛伐他汀的質(zhì)量比為1:10,高分子材料（醋酸纖維素酞酸酯與纖維素的總 質(zhì)量）與辛伐他汀的質(zhì)量比為1:3。
[0056] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：將300mg辛伐 他汀、90mg醋酸纖維素酞酸酯、IOmg纖維素和30mg的介孔娃膠Sylysia K: 550 (粒徑2. 7 μ m， 比表面積500m2/g，孔徑IOnm)加熱（150°C )至熔融并混合均勻后，將熔融物傾倒于薄板上 形成薄層，迅速冷卻固化，然后粉碎后過100目篩，即得所述辛伐他汀固體藥物組合物。
[0057] 實施例8
[0058] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、有序介孔硅膠 SBA-15 (納米骨架載體材料）和聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? L100-55 (高分子材料）；所 述辛伐他汀和聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? L100-55的混合物均勻負(fù)載在有序介孔硅膠 SBA-15上，有序介孔硅膠SBA-15與辛伐他汀的質(zhì)量比為5: 1，聚甲基丙烯酸樹脂Eudragil·? L100-55與辛伐他汀的質(zhì)量比為1:10。
[0059] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：配制辛伐他汀 和聚甲基丙烯酸樹脂Eudragk? L100-55的混合乙腈溶液IOml ;其中辛伐他汀的濃度為 10% (w/v，辛伐他汀的用量為lg)，聚甲基丙烯酸樹脂Eudragit? L100-55的濃度為1% (w/ v，聚甲基丙烯酸樹脂的用量是0. Ig);稱取5g有序介孔硅膠SBA-15 (孔徑5-8nm，比表面積 500-700m2/g)，用定量濾紙包嚴(yán)后置于結(jié)晶釜的底部；將混合乙腈溶液加入結(jié)晶釜中，將結(jié) 晶釜溫度升至40°C，通入CO2，壓力升至30MPa，保溫保壓150min后，在180min內(nèi)緩慢減壓 至OMPa，使辛伐他汀和聚甲基丙烯酸樹脂Eudragk? SlOO的混合物均勻負(fù)載在有序介孔硅 膠SBA-15上；取出濾紙包，置于35°C恒溫箱中至樣品完全干燥，即得所述辛伐他汀固體藥 物組合物。
[0060] 實施例9
[0061] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、藥用級微粉硅膠 Acrosif 200 (納米骨架載體材料）、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（高分子材料）；所述辛伐他 汀和聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯的混合物均勻負(fù)載在藥用級微粉硅膠Acrosir 200上，藥用 級微粉硅膠ACrodK:200與辛伐他汀的質(zhì)量比為1:10,聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯與辛伐他 汀的質(zhì)量比為5:1。
[0062] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：取辛伐他汀 IOOmg加入50ml四氫呋喃中，超聲使之充分溶解；再加入500mg的聚醋酸乙烯鄰苯二甲 酸酯，攪拌使之溶解，然后在磁力攪拌下加入IOmg的藥用級微粉娃膠Acrosif: 200 (粒徑 12nm，比表面積200m2/g)，超聲、攪拌使其混合均勻，隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，收集固體 部分，減壓干燥后過100目篩，即得所述辛伐他汀固體藥物組合物。
[0063] 實施例10
[0064] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物，包括以下組分：辛伐他汀、有序介孔硅膠 MCM-41 (納米骨架載體材料）；所述辛伐他汀均勻負(fù)載在有序介孔硅膠MCM-41上，有序介孔 硅膠MCM-41與辛伐他汀的質(zhì)量比為1:3。
[0065] 本實施例的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：配制辛伐他汀 的丙酮溶液20ml，其中辛伐他汀的濃度為3% (w/v，辛伐他汀的用量是0. 6g);稱取200mg 有序介孔硅膠MCM-41 (孔徑3nm，比表面積900-1 IOOmVg)，用定量濾紙包嚴(yán)后置于結(jié)晶釜 的底部；將辛伐他汀的丙酮溶液加入結(jié)晶釜中，將結(jié)晶釜溫度升至50°C，通入CO 2，將壓力升 至lOMPa，保溫保壓180min后，在210min內(nèi)緩慢減壓至OMPa，使辛伐他汀均勻負(fù)載在有序 介孔硅膠MCM-41上；取出濾紙包，置于45°C恒溫箱中至樣品完全干燥，即得所述辛伐他汀 固體藥物組合物。
[0066] 實驗例1
[0067] 本實驗例對實施例1所得納米骨架型辛伐他汀片的體外溶出效果進(jìn)行檢測。
[0068] 檢測方法：按照中國藥典2010版附錄XC進(jìn)行體外溶出實驗。其中對比例為降舒 之（市售商品）。實驗結(jié)果如圖1所示，其中T為實施例1所得納米骨架型辛伐他汀片，R 為市售辛伐他汀片-降舒之。經(jīng)計算，兩種制劑的溶出曲線相似因子f2 = 36。
[0069] 實驗結(jié)果表明，與市售制劑舒降之相比，采用本發(fā)明所得辛伐他汀固體藥物組合 物制備的納米骨架型辛伐他汀片劑能夠顯著增加辛伐他汀的溶出速率與溶出度。
[0070] 實驗例2
[0071] 本實驗例對實施例1所得納米骨架型辛伐他汀片的體內(nèi)藥動學(xué)進(jìn)行檢測。
[0072] 檢測方法：取雄性SD大鼠（體重190_210g)，隨機(jī)分組，每組6只，灌胃給藥；給 藥劑量為20mg/Kg，分別于給藥后0. 25、0. 5、1、2、1. 5、2、3、4、6、8、10、12h經(jīng)眼眶靜脈叢取 血，IOOOOrpm轉(zhuǎn)速離心IOmin,取0. Iml血楽-20°C冷凍備用；采用蛋白沉淀法處理樣品，按 HPLC法測定樣品中藥物濃度。
[0073] 實驗結(jié)果如圖2所示，其中T為實施例1所得納米骨架型辛伐他汀片，R為市售辛 伐他汀片-降舒之。
[0074] 從圖2可以看出，與降舒之相比，采用實施例1所得辛伐他汀固體藥物組合物制備 的納米骨架型辛伐他汀片劑在大鼠體內(nèi)的最大血藥濃度Cmax顯著增加，達(dá)峰時間Tmax減 小，藥時曲線下面積AUC增大，其相對生物利用度為212% (使用藥時曲線下面積AUC進(jìn)行 計算，即TAlc/RAU。)。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明所得辛伐他汀固體藥物組合物能夠顯著增加辛伐 他汀的生物利用度。
【權(quán)利要求】
1. 一種辛伐他汀固體藥物組合物，其特征在于：包括以下組分：辛伐他汀、納米骨架載 體材料和/或高分子材料；所述辛伐他汀或辛伐他汀與高分子材料的混合物均勻負(fù)載在納 米骨架載體材料上；納米骨架載體材料與辛伐他汀的質(zhì)量比為15:1?1:10,高分子材料與 辛伐他汀的質(zhì)量比不大于15:1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀固體藥物組合物，其特征在于：納米骨架載體材料 與辛伐他汀的質(zhì)量比為5:1?1:3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀固體藥物組合物，其特征在于：高分子材料與辛伐 他汀的質(zhì)量比為5:1?1:3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的辛伐他汀固體藥物組合物，其特征在于：所述納米骨 架載體材料為硅膠。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的辛伐他汀固體藥物組合物，其特征在于：所述高分子 材料為聚甲基丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素、纖維素衍生物、聚醋酸乙烯 鄰苯二甲酸酯、卡波普中的任意一種或多種。
6. -種如權(quán)利要求1所述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，其特征在于：包括 將辛伐他汀、納米骨架載體材料和/或高分子材料混合后進(jìn)行研磨，即得。
7. -種如權(quán)利要求1所述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，其特征在于：包括 將辛伐他汀、納米骨架載體材料和/或高分子材料加入溶劑中分散均勻后，再除去溶劑，收 集固體部分，干燥后過篩，即得。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，其特征在于：所述溶 劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈氯仿或四氫呋喃。
9. 一種如權(quán)利要求1所述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，其特征在于：包括 將辛伐他汀、納米骨架載體材料和/或高分子材料加熱至熔融并混合均勻后，冷卻固化，粉 碎過篩，即得。
10. -種如權(quán)利要求1所述的辛伐他汀固體藥物組合物的制備方法，其特征在于：包括 將辛伐他汀或辛伐他汀與高分子材料的混合物溶解在超臨界流體中，加入納米骨架載體材 料，減壓使辛伐他汀或辛伐他汀與高分子材料的混合物負(fù)載在納米骨架載體材料上，即得。
【文檔編號】A61K31/366GK104288141SQ201410239106
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】和素娜, 牛永防, 楊暉, 李艷, 邱相君, 王建剛 申請人:河南科技大學(xué)