一種GPx7重組蛋白的用途

一種GPx7重組蛋白的用途
【專利摘要】本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及一種重組GPx7的用途。本發明公開了一種GPx7重組蛋白在制備治療腫瘤藥物中的用途，其特征在于所述GPx7重組蛋白的序列如SEQ?ID?NO.1所示。本發明首次發現GPx7重組蛋白具有抑瘤活性，克服了現有技術關于GPx7為內質網蛋白，其抑制細胞增殖活性只能轉基因手段實現的技術誤解，為臨床治療腫瘤提供了新的選擇。
【專利說明】—種GPx7重組蛋白的用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及一種GPx7重組蛋白的用途。
【背景技術】
[0002]谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase, GPx)是機體內廣泛存在的一種重要的過氧化物分解酶。目前已經發現的GPx已經包括8中不同的亞型，從GPxl亞型到目前發現的GPxS亞型，主要可以再細分成兩種，一種是含Sec稀有氨基酸的亞型，人源含硒的GPx (SecGPx)有5中，包括GPxl、GPx2、GPx3、GPx4以及GPx6 ;—種是不含有Sec稀有氨基酸的亞型，GPx7/8完全缺失了與GSH的結合位點。
[0003]2004年，首次報道了 GPx7具有緩解多不飽和脂肪酸介導細胞凋亡的功能，由于在結構上GPx7與GPx4 (PHGPx)具有較高的相似性且都為單體，所以該研究小組又將GPx7稱為不含硒的磷酸脂質羥基過氧化物酶(non-selenocysteine phospholipidhydroperoxide glutathione peroxidase, NPGPx)[Utomo, A., Jiang, X., Furuta, S.etal.Journal Of Biological Chemistry.2004,279(42):43522-43529.]。隨后，有報道關于GPx7能夠保護食管上皮細胞免受于胃酸和膽酸從胃部逆流造成細胞ROS累積所至使的DNA損傷，最終導致胃食管逆流癥(Gastro-oesophageal reflux disease, G0RD)發展為食管腺瘤(oesophageal adenocarcinoma, 0AC) [Peng, D., Belkhiri, A., Hu, T.etal.Gut.2012,61 (9):1250-1260]。GPx7也能夠緩解siRNA靶向干擾目標mRNA時因脫靶效應而對宿主細胞產生的應激[Wei, P.C.,Lo,ff.T.,Su, Μ.1.et al.Nucleic Acids Res.2012，40 (I):323-332]。此外，GPx7也能夠調控葡萄糖調節蛋白_78 (Glucose-regulatedprotein-78)的活性，在GPx7敲除小鼠當中，GPx7的缺失最終導致氧化應激促成的嚴重系統性疾病[Wei, P.C.，Hsieh, Y.H.，Su, Μ.1.et al.Molecular Cell.2012,48(5):747-759]。另一方面，有研究小組指出，作為CysGPx，GPx7與GPx8由于完全失去了谷胱甘肽(glutathione, GSH)結合位點，而幾乎不顯示任何的GPx活性，且GPx7與GPx8主要分布在內質網中，其主要功能是參與到新合成蛋白質的折疊過程中，使內質網中的內質網氧化還原蛋白 1-alpha (Endoplasmic reticulumn oxidoredoxinlalpha, Erol α )所產生的H2O2能夠有效利用到蛋白折疊中[Nguyen, V.D., Saaranen, M.J., Karala, A.R.etal.Journal Of Molecular Biology.2011,406 (3):503-515, Wang, L., Zhang, L., Niu, Y.etal.Antioxidants and Redox Signaling.2014, 20 (4):545-556]。

【發明內容】

[0004]本發明的目的旨在提供一種GPx7重組蛋白的用途。
[0005]一種GPx7重組蛋白在制備治療腫瘤藥物中的用途，其特征在于所述GPx7重組蛋白的序列如SEQ ID N0.1所示。
[0006]所述腫瘤為尤因肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、聽神經瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤或其他腦腫瘤、脊髓腫瘤、腎上腺皮質癌、胰癌、腦垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發性內分泌腫瘤、胃癌、食道癌、小腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸類癌性腫瘤、膽囊癌、睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內膜癌、陰部癌、妊娠滋養細胞腫瘤、輸卵管癌、子宮肉瘤、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉頭癌、下咽癌、上咽癌、鼻癌、鼻竇癌、鼻咽癌、兒童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、發狀細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病、血漿細胞性白血病、骨髓分化不良癥候群、骨髓增生性病癥、再生障礙性貧血、范禾尼貧血、特發性巨球蛋白血癥、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚型T-細胞淋巴瘤、周圍T-細胞淋巴瘤、AIDS相關性淋巴瘤、視網膜母細胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌、兒童軟組織肉瘤、成人軟組織肉瘤、卡波希肉瘤、腎癌維爾姆斯腫瘤、膀胱癌、尿道癌或轉移性細胞癌中之一。
[0007] 本發明首次發現GPx7重組蛋白具有抑瘤活性，克服了現有技術關于GPx7為內質網蛋白，其抑制細胞增殖活性只能轉基因手段實現的技術誤解，為臨床治療腫瘤提供了新的選擇。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0008]圖lpET24A_GPx7表達質粒圖譜；
[0009]圖2GPx7在原核表達系統的表達情況；
[0010]圖3純化條件為pH6.10和不含有DTT的GPx7純化圖譜；
[0011]圖4Gpx7在分子排阻層析上的純化圖譜；
[0012]圖5SDS-PAGE鑒定分子排阻層析精制的GPx7 ；
[0013]圖6Western blotting 鑒定純化的 GPx7 ；
【具體實施方式】
[0014]本發明所使用的部分術語定義如下:
[0015]“腫瘤”一般是指廣泛的以細胞的失控性異常生長為特征的病癥。包括但不限于如骨癌類，包括:尤因肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤等；腦和CNS腫瘤，包括:聽神經瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤和其他腦腫瘤，脊髓腫瘤；內分泌癌類，包括:腎上腺皮質癌、胰癌、腦垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發性內分泌腫瘤；胃腸癌類，包括:胃癌、食道癌、小腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸類癌性腫瘤、膽囊癌；泌尿生殖器癌類，包括:睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌；婦科癌類，包括:子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內膜癌、陰部癌、妊娠滋養細胞腫瘤、輸卵管癌、子宮肉瘤；頭和頸部腫瘤類，包括:口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉頭癌、下咽癌、上咽癌、鼻癌、鼻竇癌、鼻咽癌；血癌類，包括:兒童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、發狀細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病、血漿細胞性白血病；骨髓癌血液病癥，包括:骨髓分化不良癥候群、骨髓增生性病癥、再生障礙性貧血、范禾尼貧血、特發性巨球蛋白血癥；肺癌類，包括:小細胞肺癌、非小細胞肺癌；淋巴癌類，包括:霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚型T-細胞淋巴瘤、周圍T-細胞淋巴瘤、AIDS相關性淋巴瘤；眼癌類，包括:視網膜母細胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮膚癌類，包括:黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌、軟組織肉瘤類，例如:兒童軟組織肉瘤、成人軟組織肉瘤、卡波希肉瘤、泌尿系統癌癥，包括:腎癌維爾姆斯腫瘤、膀胱癌、尿道癌和轉移性細胞癌。其中優選神經膠質細胞瘤、腎癌、肝癌、肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、骨癌、皮膚癌、淋巴癌、白血病、宮頸癌、或卵巢癌。
[0016]藥物組合物
[0017]用于本發明或者含有本發明所述GPx7重組蛋白的藥物組合物。通常，當本發明藥物組合物用于上述用途時，所述橄欖樹葉粗提物可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合制成不同給藥途徑的藥物劑型，如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、口服液、醑劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、注射劑、注射用無菌粉末、栓劑等。
[0018]“藥學上可接受的”成分是適用于人和/或動物而無過度不良副反應(如毒性、刺激和變態反應)即有合理的效益/風險比的物質。“藥學上可接受的載體”是用于將本發明的融合體蛋白傳送給動物或人的藥學上或食品上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體。
[0019]本發明的GPx7重組蛋白可經過口服、靜脈內、肌內或皮下途徑給藥。
[0020]上述劑型中可經口服給藥的劑型為:片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、醑劑。固態載體包括:淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖、白陶土、微粉硅膠、滑石粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮。而液態載體包括:無菌水、乙醇、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。在制備藥物組合物的過程中通常使用的佐劑包括:調味劑、著色劑、防腐劑(如羥苯烷基丁酯、苯甲酸鈉、山梨酸)和抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉和二丁基羥基甲苯)。
[0021]上述劑型中可用于注射途徑給藥的劑型包括:注射劑、注射用無菌粉末，它們是將藥物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合制成以供注射給藥的形式。溶劑包括:無菌水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。此外，還需加入抑菌劑(如苯甲醇、羥苯丁酯、硫柳汞)、等滲調節劑(如氯化鈉、葡萄糖)、助懸劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素)、增溶劑(吐溫-80、卵磷酯)、抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉)和填充劑(如乳糖、甘露醇)。
[0022]從易于制備和給藥的立場看，優選的藥物組合物是液態組合物。
[0023]本發明的藥物組合物可根據熟知的及公認的制藥生產要求的方法制備。藥物組合物適宜包含本發明的GPx7重組蛋白以及藥學上可接受的載體，并適宜為單位劑量形式。
[0024]用途
[0025]公開了所述GPx7重組蛋白可用于治療腫瘤。
[0026]所用的活性成分的有效劑量可隨給藥模式和待治療疾病的嚴重程度而變化。對大部分大型哺乳動物而言，每天施以有效成分的總劑量約為0.01-1OOOmgo通常，成人臨床給藥量的范圍為0.01-200mg/日，優選為0.05-100mg/日。
[0027]通常，當本發明組合物用于上述用途時，它們可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合制成不同給藥途徑的藥物劑型，如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、口服液、醑劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、注射劑、注射用無菌粉末、栓劑等。
[0028]“藥學上可接受的”成分是適用于人和/或動物而無過度不良副反應(如毒性、刺激和變態反應)即有合理的效益/風險比的物質。“藥學上可接受的載體”是用于將本發明的GPx7重組蛋白傳送給動物或人的藥學上或食品上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體。[0029]本發明的化合物可經過口服、靜脈內、肌內或皮下途徑給藥。
[0030]以下結合具體實施例，進一步闡述本發明。這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數均按重量計。
[0031]除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0032]實施例1:構建重組人GPx7蛋白的原核表達質粒
[0033] 1、構建人源GPx7原核表達質粒和菌株
[0034]根據蛋白質數據庫網站http://www.uniprot.0rg/uniprot/Q96SL4 關于 GPx7 的氨基酸序列分析結果，在構建原核表達質粒時去除GPx7N-端推測可能為信號肽相應的19個氨基酸。首先，從實驗室原本已經構建好的真核表達質粒P⑶NA3.l_GPx7(毛文偉，王曉，何慧娟，etal.體內表達谷胱甘肽過氧化物酶-7型基因對骨髓抑制的防護作用研究.中國醫藥生物技術，3 (4) =250-257,2008.)中擴增目的基因同時引入目的基因插入到原核表達載體pET24A中所需要的Ndel和BamHl酶切位點。采用正義引物5?-GCGCATATGCAGCAGGAGCAGGACTTC-3’ 和反義引物 5’ -GCGGGATCCTTATAAGTCTTCTCGCTTCA-3’ 進行對 GPx7 基因的擴增。按照聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)體系,加入適當體積的ddH20、10XPCR buffer、25mMgS04、10mMdNTP、10mM 相關引物、模板 DNA、KOD 聚合酶共 50 μ I 進行GPx7基因的擴增。反應條件為94°C預變性2min，(94°C變性40sec，65°C退火40sec，72°C延伸30sec) X36循環，72°C延伸10min,4°C結束。依照限制性內切酶生產商(Fermentas)所推薦方法進行PET24A原核表達載體和GPx7的PCR產物進行限制性Ndel和BamHl酶酶切反應，并且依照DNA回收試劑盒生產商(Toyobo)的推薦的方法回收線性質粒片段，然后線性化原核表達載體PET24A與含有酶切位點的目的基因片段的連接反應依照T4連接酶生產商(Fermentas)推薦的方法進行，最后全部DNA連接反應體系進行熱激轉化目的感受態菌株DH5 α與BL21 (DE3);篩選陽性轉化子，并進行PCR反應鑒定；隨后，送往測序公司(InvitiOgen)進行基因測序并將測序結果與NCBI上的核酸數據庫進行比對(Genbankn0.BC032788.1)，確定原核表達載體pET24A_GPx7是正確的。見圖1
[0035]實施例2重組人源GPx7的表達、純化與鑒定
[0036]1、乳糖誘導表達GPx7
[0037]將實施例1所制備的含pET24A_GPx7表達質粒的BL21 (DE3)菌株加入含相應抗性抗生素終濃度為IOOy g/ul的3ml LB培養基進行37°C振蕩培養IOh以進行復蘇。取Iml復蘇菌液加入255ml LB培養基中，同時加入乳糖誘導所需成分10X乳糖誘導緩沖液、25 X乳糖誘導液、100 XMgSO4和終濃度為100μ g/ul的相應抗生素，37°C振蕩培養和誘導7h。
[0038]取Iml菌體在SDS-PAGE中作全菌蛋白(Total cell protein, TCP)鑒定。經離心收集、緩沖液吹打懸浮、超聲破碎和離心分離后，取上清作SDS-PAGE鑒定，從圖2 (泳道I為蛋白分子量標準，泳道2為未誘導菌體的全菌總蛋白，泳道3為誘導菌體的全菌總蛋，泳道4為超聲破碎菌體的上清)中可見含乳糖誘導成分的實驗組與不含乳糖誘導成分的對照組相比在蛋白分子量ISkDa到25kDA處有一明顯的誘導表達條帶。參考移除了 19個信號肽氨基酸的GPx7理論分子量約為19kDa，SDS-PAGE的結果也顯示了其與理論值相符合，同時發現超聲上清液組份中含有大量的GPx7。
[0039]2、GPx7重組蛋白的抽提
[0040]乳糖誘導表達后的菌液以6000rpm，4min，4°C離心棄上清收集菌體。使用超聲破菌緩沖液懸浮洗滌菌體以6000rpm，4min，4°C離心棄上清收集菌體。稱取濕菌體重量并且以Ig濕菌體:10ml超聲破菌緩沖液的比例懸浮菌體在冰水浴中以細胞超聲破碎儀進行超聲破碎。破碎條件為使用直徑為6mm的變幅桿、功率控制為20%，設置溫度保護為10°C，超聲開1.5s，超聲停4.5s,總共進行35min，超聲破碎結束后破碎溶液應為清亮。破碎溶液以15000rpm,30min,4°C離心保留上清,此時上清即為蛋白抽提液。使用0.45μηι濾膜進行過濾，過濾液加入終濃度為ImM的EDTA和IOmM DTT并置于4°C冰箱以備GPx7的純化。
[0041 ] 3、GPx7重組蛋白的純化
[0042]3.1陽離子交換層析
[0043]在弱酸性緩沖液的條件中，GPx7在其理論等電點pI8.48之下，目的蛋白質帶正電荷，因此GPx7的純化方式可以首先采用陽離子交換層析介質進行捕獲。磺丙基陽離子交換層析介質(sulfopropyl medium, SP)為強陽離子交換層析介質,介質的解離特性不會受到緩沖溶液PH值的影響。
[0044]在運行陽離子交換層析時，2中所制備的過濾液調整pH值為6.66且加入終濃度為IOmM DTT 和 2mM ETDA。
[0045]SP純化柱經緩沖溶液B沖洗一個柱體積，再使用緩沖液A平衡3個柱體積。含有GPx7蛋白的上述過濾液采用流穿方式進行上樣，上樣流速為2.5ml/min。樣品流穿結束后，繼續使用緩沖液A沖洗柱子至0D280為5mAu左右，然后進行洗脫，洗脫條件為流速2.61ml/min、從O %緩沖液B~11 %緩沖液B進行復合梯度洗脫3.3個柱體積，然后11 %緩沖液B~50%緩沖液B進行復合梯度洗脫3.9個柱體積梯度，收集第2個洗脫峰，見圖3。更進一步，發現SP介質與樣品體積比為1: 2以達到最佳的動態結合載量。
[0046]3.2分子排阻層析
[0047]經SP層析介質所捕獲含GPx7的組分直接進入分子排阻層析進行精制。分子排阻層析采用填充了 144ml葡聚糖凝膠(superdex75prep grade)介質的XK16/20柱子進行。相應緩沖液(25mM histidine, 150mM NaCl,pH6.7)以流速0.8ml/min平衡柱子一個柱體積后，上樣體積以柱體積的4%進行，等度洗脫并且收集目標組份，第2峰，圖4 ;考馬斯亮藍染色的SDS-PAGE鑒定結果也顯示出峰組份為GPx7且純度極高，圖5 (泳道I為蛋白分子量、泳道2未誘導全菌總蛋白、泳道3誘導全菌總蛋白、泳道4為破菌上清、泳道5為SP介質捕獲的GPx7組份以及泳道6為葡聚糖凝膠(superdex75pg)精制的GPx7組份)。
[0048]收集的GPx7組份加入終濃度為0.3M的海藻糖后經脫鹽濃縮管濃縮至所需要濃度，濃縮液用0.22 μ m濾膜過濾除菌，最后保存于-20°C冰箱中備用。
[0049]3.3ffestern blotting 鑒定純化的 GPx7
[0050]通過兩步層析獲得的GPx7采用western blot方法進行鑒定。GPx7抗體是采用IMAC放法純化帶組氨酸標簽的GPx7，然后再將其用于免疫小鼠獲得GPx7的多克隆抗體。圖6，泳道1，蛋白marker、泳道2，陽離子層析捕獲的GPx7、泳道3，分子排阻層析精制的GPx7(GPx7目的條帶以4標出)，結果說明經過陽離子層析捕獲和分子排阻層析精制的目的蛋白確實為GPx7組份，電泳遷移率與理論值約19.5KDa相符合。[0051 ] 實施例3GPx7抑瘤活性檢測
[0052]將S180肉瘤細胞懸浮培養于細胞培養皿內至旺盛生長期，當細胞數約為IXlO7個時，1500rpm、離心3min收集,用PBS緩沖液懸浮洗漆一次,再次離心1500rpm、3min,然后用約500 μ I PBS緩沖液懸浮細胞沉淀形成細胞混懸液。隨后，用Iml注射器吸取細胞混懸液，注射至小鼠的腹膜腔或腹腔內。在小鼠腹腔內生長7至8d的S180細胞形成腹水后，將該只小鼠斷頸處死，剖腹收集S180腹水細胞，1500rpm、離心3min收集腹水細胞。若腹水細胞出現血性腹水，則使用氯化銨紅細胞裂解液裂解血性腹水內的紅細胞，1500rpm、離心3min，重復兩次把紅細胞去除。隨后，用一定體積PBS緩沖液懸浮S180腹水細胞，稀釋計數。最后以IX IO7個細胞數接種小鼠的右前肢腋窩皮下。被接種S180腹水細胞的小鼠被隨機分成兩組，分別為實驗組以及對照組，每組6只重復。
[0053]小鼠經S180接種后，當天即接受GPx7蛋白的皮下注射或經尾靜脈注射。GPx7最佳的蛋白注射濃度通過3個不同濃度梯度進行摸索，分別為1.3mg/kg體重、4mg/kg體重以及12mg/kg體重，最終確定GPx7的注射濃度只有在盡可能高的情況下才會顯示對腫瘤細胞的生長抑制作用，所以后續皆采用注射濃度為12mg/kg或以上的GPx7蛋白進行實驗。荷瘤實驗組給予GPx7蛋白而荷瘤對照組則給予GPx7蛋白緩沖液。連續皮下注射GPx7蛋白9至14d。末次給藥12小時后，對小鼠眼眶后靜脈叢進行采血，檢測小鼠白細胞數的變化。隨后，對小鼠進行斷頸處死，剝離右前肢腋窩下瘤塊并進行稱重以及計算抑瘤率。
[0054]結果:給予GPx7蛋白的實驗組與對照組相比起肉瘤的生長具有抑制作用，在統計學上有顯著性的差異(P = 0.022)。注射GPx7蛋白的荷瘤小鼠其腫瘤細胞與對照組相比，抑制率為29.26%，表1。
[0055]表1 GPx7組小鼠肉瘤細胞抑瘤率
[0056]
【權利要求】
1.一種GPx7重組蛋白在制備治療腫瘤藥物中的用途，其特征在于所述GPx7重組蛋白的序列如SEQ ID N0.1所示。
2.如權利要求1所述的用途，其特征在于所述腫瘤為尤因肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、聽神經瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤或其他腦腫瘤、脊髓腫瘤、腎上腺皮質癌、胰癌、腦垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發性內分泌腫瘤、胃癌、食道癌、小腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸類癌性腫瘤、膽囊癌、睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內膜癌、陰部癌、妊娠滋養細胞腫瘤、輸卵管癌、子宮肉瘤、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉頭癌、下咽癌、上咽癌、鼻癌、鼻竇癌、鼻咽癌、兒童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、發狀細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病、血漿細胞性白血病、骨髓分化不良癥候群、骨髓增生性病癥、再生障礙性貧血、范禾尼貧血、特發性巨球蛋白血癥、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚型T-細胞淋巴瘤、周圍T-細胞淋巴瘤、AIDS相關性淋巴瘤、視網膜母細胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌、兒童軟組織肉瘤、成人軟組織肉瘤、卡波希肉瘤、腎癌維爾姆斯腫瘤、膀胱癌、尿道癌或轉移性細胞癌中之 一。
【文檔編號】A61P35/00GK103990113SQ201410238296
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月29日 優先權日:2014年5月29日
【發明者】孫永憲, 陳欣麟, 毛文偉, 杜偉業, 孫文立 申請人:上海御先醫藥科技有限公司