具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的昔康及其相關化合物的前藥的制作方法
【專利摘要】一種具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的昔康及其相關化合物的前藥。本申請公開了一種如結構式1所示的帶有可質子化氨基的昔康及其相關化合物的衍生物，及其藥物組合物和制備方法。本申請還公開了包含所述化合物或其藥物組合物的透皮治療應用系統。
【專利說明】具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的昔康及其相 關化合物的前藥
[0001] 分案聲明
[0002] 本申請是2006年10月11日提交的申請號為200680056073. 6、發明名稱為"具有 快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的昔康及其相關化合物的前藥"的中國專利申請的 分案申請。
【技術領域】 [0003]
[0004] 本發明涉及昔康及其相關化合物的帶有正電荷，且水溶性的前藥及其在治療人或 動物的任何昔康可治療狀態上的應用。具體的說，本發明是為了克服使用昔康及其相關化 合物所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。
【背景技術】
[0005] 批羅昔康、舒多昔康、氯諾昔康、替諾昔康、安批昔康、氯諾昔康（lomoxicam)、伊 索昔康、辛諾昔康、美洛昔康及其相關化合物屬于4-羥基-1，2-苯并噻嗪-甲酰胺類的烯 醇酸類成員，具有抗炎和鎮痛作用。這類化合物的第一個成員，吡羅昔康，于1982年以商 品名Feldene(輝瑞制藥）在美國上市銷售。昔康是一類很重要的鎮痛和退熱藥。它們可 以用于緩解類風濕性關節炎、骨關節炎以及發燒的癥狀。其它昔康類的藥物在美國專利號 3, 787, 324, 3, 822, 258,4, 180, 662 以及 4, 376, 768 中公開。
[0006] 然而，服用昔康及其相關化合物會帶來許多副作用，最主要的有腸胃不適如 消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。Fishman (Fishman ;Robert，美國專利號 7, 052, 715)提出口服用藥會產生其他問題，即為了能有效治療遠端位置的疼痛或炎癥， 血液循環中的藥物濃度必須達到很高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接靶向作用 于疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman和其他許多人（Van Engelen et al.美國專 利號6,416,772;1&1(31^(168 6七31.美國專利號6,346,278;燈1^7 6七31.美國專利號 6,444,234，卩6&『8〇116七31.美國專利號6,528,040，以及13〇七1〇16(31^6七31.美國專利號 5, 885, 597)都嘗試通過制劑的方法開發一種透皮給藥系統。然而，由于透皮速度太慢，通過 制劑很難將這些藥物遞送入宿主體內且達到治療有效血楽濃度。Susan Milosovich等設計 并合成了 4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽（TSBH)，該化合物具有一脂溶性的部分和一個在 生理pH下以質子化形式存在的三級胺結構。他們發現這個前藥（TSBH)透過人體皮膚的速 度比母藥本身快近 60 倍[Susan Milosovich，et al.，J. Pharm. Sci.，82, 227 (1993)]。
【發明內容】
[0007] 技術問題
[0008] 批羅昔康、舒多昔康、氯諾昔康、替諾昔康、安批昔康、氯諾昔康（lomoxicam)，伊索 昔康、辛諾昔康、美洛昔康及其相關化合物可以用于緩解類風濕性關節炎和骨關節炎的跡 象和癥狀，以及治療發燒。
[0009] 然而，服用昔康及其相關化合物會帶來許多副作用，最主要的有腸胃不適如消化 不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。
[0010] 解決方案
[0011] 本發明涉及新型的帶有正電荷的昔康及其相關化合物的前藥及其在醫藥學上的 應用。這些昔康及其相關化合物的前藥具有通式（1) "結構式1"的結構。
[0012]
【權利要求】
1.由通式⑴"結構式1"所表示的化合物，
結構式1 在結構式1中，R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中η = 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10……， 芳基或雜芳基，代表Η，任一 1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原 子的烯基，1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表Η，任一 1-12個碳原子的烷基、1-12 個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R 3代表Η ; R4代表H，CH3, C2H5, CF3，或C2F5，代表Cl、Br、Γ，Γ，Ac(T，檸檬酸根或其他任何負離子； 1? 5代表芳基或雜芳基系統，它們包括，但不限于：
其中，Xi 和 X2 代表 H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、S02CF 3、S02CH3、N02,1-8 個碳原子的烷基、 1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的烯基或1-8個碳原子的炔基；
代表的芳基及雜芳基，包括但不限于：
其中，Xi 和 X2 代表 H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、S02CF 3、S02CH3、N02,1-8 個碳原子的烷基、 1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的烯基或1-8個碳原子的炔基；所有R，_(CH2)n-基團 可以是支鏈或直鏈，可以包括〇、S、Cl、F、Br、I或N原子，可以含有單鍵、雙鍵和三鍵，任一 CH2可以被0、S或NH取代。
2.權利要求1所述通式（1) "結構式1"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物 可由昔康及其相關化合物與通式（2) "結構式2"中的化合物通過偶合劑進行反應，偶合劑 包括：Ν，Ν' - _環己基碳_亞胺、Ν，Ν' - _異丙基碳_亞胺、0_ (苯并二氣卩坐_1_基）_Ν，Ν， Ν'，Ν' -四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU)、0-(苯并三氮唑-1-基）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六 氟磷酸酯（HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎗六氟磷酸鹽（BOP)等，
在結構式2中，R代表支鏈或直鏈，_(CH2)n_，其中η = 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10……， 芳基或雜芳基成代表Η，或任一 1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳 原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表Η，任一 1-12個碳原子的烷基、 1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基。
3. 權利要求1所述通式（1) "結構式1"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物 可以由昔康及其相關化合物的金屬鹽、有機堿鹽、或固定化堿鹽，與通式（3) "結構式3"所 表示的化合物反應制得，
在結構式3中，R代表支鏈或直鏈，_(CH2)n_，其中η = 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10……， 芳基或雜芳基成代表Η，任一 1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原 子的烯基、1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表Η，任一 1-12個碳原子的烷基、1-12 個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R 3代表Η ; X代表鹵素，或對甲苯磺酰基；am戈表cr，，Γ，Γ，Ac(T，檸檬酸根，或其它任何負離子。
4. 如權利要求1所述通式（1)"結構式1"所表示的化合物或至少含有一種通式（1)"結 構式1"所表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過口服或透皮給藥的方式用于治療 人或動物的任何可用昔康治療的狀態，昔康可治療的狀態包括但不限于：牙痛、頭痛、關節 炎和其它炎癥性疼痛、發燒、癌癥、月經疼痛、放射性治療引起的惡心、糖尿病性神經病、急 性偏頭痛、血友病性關節炎、骨流失和曬傷。
5. 如權利要求1所述的通式（1) "結構式1"所表示的化合物或至少含有一種通式 (1) "結構式1"所表示的化合物作為活性成分的組合物，其特征在于這些化合物或組合物 可通過溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等劑型通過在身體的任意部位以透皮給藥方式 給藥以達到治療有效的血楽濃度來治療人或動物的任何昔康可治療的狀態。
6. 如權利要求1所述的通式⑴"結構式Γ'表示的化合物，或含有至少一種通式⑴"結 構式1"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其特征在于這些化合物或組合物可通過 在炎癥區域給藥以達到治療有效劑量來外用治療人或動物的疼痛，其中疼痛包括頭痛、牙 痛、肌肉疼痛、關節炎和其它炎癥性疼痛。
7. 如權利要求1所述的通式（1)"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式（1)"結 構式1"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可通過溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或 凝膠等劑型透皮給藥，用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其他皮膚病。
8. 如權利要求1所述的通式（1)"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式（1)"結 構式1"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可通過對嘴或鼻子或身體其他部位 噴霧給藥的方式治療哮喘。
9. 如權利要求1所述的通式（1)"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式（1)"結 構式1"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可治療人或動物的任何眼部炎癥，治 療角膜手術后的眼部疼痛、治療青光眼或治療耳部炎癥和/或疼痛狀態（耳炎）。
10. 如權利要求1所述的通式（1)"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式（1)"結 構式1"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可治療乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、皮膚 癌或其它任何癌癥。
11. 透皮治療應用系統，其含有如權利要求1所述通式（1) "結構式1"表示的化合物 或含有至少一種通式（1) "結構式1"所表示的化合物作為其活性成分的組合物，可用于治 療人或動物的任何昔康可治療的狀態。
12. 如權利要求11所述的透皮治療應用系統，其特征在于這些系統可以是繃帶或貼 片，其含有一包含活性物質的基質層和一非滲透的保護層。
13. 如權利要求11或12所述的透皮治療應用系統，其特征在于一活性物質儲庫，其含 有一可滲透的面向皮膚的底部。
14. 如權利要求11或12所述的透皮治療應用系統，其特征在于可通過控制釋放速度， 使昔康穩定在最佳治療血藥濃度從而提1?療效并減少昔康的副作用。
15. 如權利要求13所述的透皮治療應用系統，其特征在于可通過控制釋放速度，使昔 康穩定在最佳治療血藥濃度從而提1?療效并減少昔康的副作用。
【文檔編號】A61P35/00GK104140422SQ201410219972
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2006年10月11日 優先權日:2006年10月11日
【發明者】于崇曦, 徐麗娜 申請人:于崇曦, 上海泰飛爾生化技術有限公司