一種奧氮平口腔速溶膜及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種奧氮平口腔速溶膜制劑及其制備方法。所述的非吞服型口腔速溶薄膜片是把低劑量的化學藥品制成固體分散體、包和物、膠束、脂質體等新劑型，然后與口腔速溶膜中可以接受的輔助成分共同組成。本發明口感良好、口腔中迅速崩溶、起效快，生物利用度高，且體積小、不需用水送服，適用于兒童、老年、臥床不起和嚴重傷殘患者，并且人們在不便飲水的情況下可隨時用藥。
【專利說明】一種奧氮平口腔速溶膜及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種將增溶技術與口腔速溶薄膜技術相結合的劑型及其制備方法，更涉及一種奧氮平口腔速溶膜及其制備方法。
【背景技術】
[0002]口腔速溶膜屬于藥物劑型中的膜劑，也是一種口服固體速釋制劑，它是從糖膏劑及口腔護理市場中的口氣清新薄膜演化而來，目前在國外已經被應用于非處方藥物及處方藥物中。口腔速溶膜是一種安全、有效的劑型，一般產品被設計成一張郵票的尺寸，在舌頭上可以快速溶解，并隨正常吞咽動作咽下，患者可以在無需飲水的情況下進行服用，從而實現一種或幾種藥物有效成分的快速釋放。口腔速溶膜可以實現在不方便喝水或者沒有飲用水供應的情況下，方便、快速、準確地服藥，而且與常見的盒裝或瓶裝藥品相比，體積更小，便于攜帶，可以更好地滿足快節奏、高壓力都市人群的需求，尤其適合兒童、老年人及危重患者使用。因此，藥品生產企業及消費者一致認為，口腔速溶膜是一種可替代傳統劑型如液體制劑、片劑及膠囊劑的理想新劑型，必將具有廣闊的市場推廣優勢。
[0003]奧氮平適用于精神分裂癥及其它有嚴重陽性癥狀和/或陰性癥狀的精神病的急性期和維持期的治療，也可緩解精神分裂癥及相關疾病的繼發性情感癥狀。奧氮平不良反應少，很少出現運動障礙。奧氮平的主要不良反應是嗜睡和體重增加。偶見用藥初期出現肝臟氨基轉移酶 ALT和AST的一過性輕度升高，但不伴臨床癥狀。奧氮平口服吸收良好，5至8小時達到血漿峰值濃度，并且不受進食影響。目前臨床上使用的奧氮平制劑主要為片劑，奧氮平通過胃腸道吸收，起效需要一定時間，難以迅速控制精神分裂癥急性期癥狀；而且精神分裂癥患者急性期和雙向情感障礙躁狂期時，常常出現患者拒絕服藥，口腔中藏藥及吐藥的常見問題，精神分裂癥患者用藥依從性問題普遍存在。因此，片劑和膠囊劑這種體積較大的劑型常常無法對這類患者發揮作用，對于精神分裂癥患者應考慮使用易于使用的劑型。口腔速溶膜是一種可以較好改善患者依從性的劑型。但一般而言，口腔速溶膜采用的是親水性基質材料制備而得，而奧氮平在水中幾乎不溶，難以分散在親水性的膠液中，而且在刮涂烘干過程中，由于奧氮平的疏水性，在烘干過程中，奧氮平主藥會發生團聚現象，影響主藥的含量均勻度。因此，制備出藥效良好的奧氮平速溶膜，解決奧氮平在制劑水性基質中均勻分散的問題，以及在刮涂、烘干過程中主藥分散團聚等問題是該類劑型亟需解決的技術問題。
【發明內容】
[0004]本發明旨在提供一種能夠解決上述問題的劑型，實現快速崩解吸收、方便服用，提高患者用藥依從性，生物利用度較高，進而間接性提高疾病控制率的目的。具體地，是要提供一種可在口腔中快速溶解的藥物劑型，以克服奧氮平作為片劑存在的給藥不方便等問題。
[0005]本發明首先將奧氮平制成固體分散體、包和物、膠束及脂質體等劑型，以提高奧氮平的溶解度及分散程度。
[0006]本發明的特點是通過選用水溶性好的高分子材料作為成膜材料，保證了藥膜在口腔中能夠快速溶解；單純使用水溶性好的成膜材料并不能滿足口腔速溶膜在口腔中迅速溶解的要求，本發明中加入適量的崩解劑，利用崩解劑的毛細管作用和膨脹作用可以解決這一技術難題。
[0007]本發明提供的奧氮平口腔速溶膜劑的處方組成如下:
奧氮平新劑型凍干粉、成膜材料、崩解劑、填充劑、甜味劑、增塑劑和PH調節劑，還可根據需要加入著色劑和香精。
[0008]其它醫學上可接受的組分:
占所述膜重量的0-50%的至少一種調味劑或甜味劑；
占所述膜重量的0-50%的至少一種苦味阻滯劑；
占所述膜重量的0%~10%的至少一種著色劑；
占所述膜重量的0%~25%的至少一種增塑劑；
占所述膜重量的0%~20% 的至少一種防腐劑；
占所述膜重量的0%~30%的至少一種唾液刺激劑；
占所述膜重量的0%~50%的至少一種崩解劑；
占所述膜重量的0%~30%的水。
[0009]所述制備新劑型的成膜材料包括聚乙二醇類、聚維酮類、表面活性劑類、有機酸類、糖類與醇類、纖維素衍生物、環糊精及其衍生物、兩親性嵌段共聚物、膽固醇等。
[0010]所述的成膜材料不僅是藥物載體，還需通過成膜，發揮增稠、賦形作用。其性質穩定、不與藥物相互作用，還應具有良好水溶性，便于人體溶解、吸收。本發明所述成膜材料最優選自聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黃原膠、海藻酸鈉、明膠、糊精、蟲膠、阿拉伯膠、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、高取代羥丙甲纖維素、殼聚糖、瓊脂和海藻酸中的一種或幾種。
[0011]所述填充劑選自甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、半乳糖醇、赤蘚糖醇、糊精、海藻糖中的一種或幾種；優選微晶纖維素和甘露糖醇。由于微晶纖維素具有崩解作用，甘露糖醇是水溶性的，所以選擇這兩種組分可以促進該口腔速溶膜在口腔內的溶解。
[0012]崩解劑具有毛細管作用和膨脹作用，能使膜干燥后具有孔隙結構，形成易于潤濕的毛細管通道，能被水潤濕，與水接觸后水能迅速隨毛細管通道進入膜內部，促使膜迅速崩解。本發明所述的崩解劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉和淀粉中的一種或幾種。
[0013]所述甜味劑選自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精鈉中的一種或幾種；優選三氯蔗糖。
[0014]所述增塑劑選自聚乙二醇、甘油、丙二醇、硅油、聚丙二醇、己二醇中的一種或幾種；優選甘油。
[0015]所述pH調節劑選自枸櫞酸或酒石酸中的一種或其混合物。
[0016]本發明提供的奧氮平口腔速溶膜的制備方法包括如下步驟:
A、采用新技術將難容性藥物奧氮平制備成固體分散體、包和物、膠束，或脂質體，凍干，得含有活性成分的奧氮平凍干粉；
B、將除水溶性聚合物外的水溶性成分溶于水中，得到水溶液；
C、加入含有奧氮平的凍干粉攪拌均勻；
D、將至少一種生物可接受的水溶液聚合物在攪拌狀態下加入到水溶液中，充分攪拌分散得到奧氮平聚合物凝膠；
E、脫氣，將奧氮平聚合物凝膠均勻涂布于平板上；
F、鼓風加熱干燥，加熱干燥溫度為7(T80°C，切割，得到所述奧氮平口腔速溶膜。
[0017]【具體實施方式】:
本發明通過以下實施例作進一步闡述，但本發明的范圍并不限于這些實施例。所以，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬本發明要求保護的范圍。
[0018]實施例1:
處方量為2000片 (規格5mg)或1000片(規格IOmg):
奧氮平(固體分散體)IOg 甘露糖醇20g
聚維酮15g
羧甲基纖維素鈉15g
微晶纖維素5g
三氯鹿糖0.5g
純化水*160g
*在刮涂干燥過程中除去。
[0019]工藝:
對奧氮平進行預處理，得到奧氮平固體分散體凍干粉。稱取甘露醇20g，置于適當容器中，加入160g純化水。加入微晶纖維素5g，三氯蔗糖0.5g，攪拌均勻。然后加入奧氮平固體分散體凍干粉(含IOg奧氮平)，攪拌均一，加入聚維酮15g,羧甲基纖維素鈉15g,攪拌均一。在(1000Orpm)下高速剪切2分鐘，反復5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮涂用凝膠。將此膠液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80°C之間的溫度烘干。然后刮涂得到的膜劑從塑料薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
[0020]實施例2
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格IOmg):
奧氮平(包合物) IOg 甘露醇20g
羥丙甲纖維素30g
三氯鹿糖0.5g
純化水*200g
*在刮涂干燥過程中除去。
[0021]工藝:
1)對奧氮平進行預處理，得到奧氮平包合物凍干粉；
2)稱取甘露醇20g，置于適當容器中，加入40g純化水。攪拌待完全溶解后加入奧氮平包合物凍干粉(含奧氮平10g)，攪拌均一，記為A ；3)稱取羥丙甲纖維素30g，置于適當容器中，加入85°C_95°C蒸餾水160g，攪拌均一，冷卻至完全溶解，得到膠液B;
4)將膠液B加入A中，加入三氯蔗糖0.5g。在(1000Orpm)下高速剪切2分鐘，反復5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮涂用凝膠。將此膠液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80°C之間的溫度烘干。然后刮涂得到的膜劑從塑料薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
[0022]實施例3
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格IOmg):
奧氮平(包合物) IOg 甘露醇20g
明膠IOg
阿拉伯膠IOg
殼聚糖IOg
糖精鈉0.5g
純化水*2 00g
*在刮涂干燥過程中除去。
[0023]工藝:
1)對奧氮平進行預處理，得到奧氮平包合物凍干粉；
2)稱取甘露醇20g，置于適當容器中，加入40g純化水。攪拌待完全溶解后加入奧氮平包合物凍干粉(含奧氮平10g)，攪拌均一，記為A ；
3)稱取明膠10g、阿拉伯膠10g、殼聚糖10g，置于適當容器中，加入蒸餾水160g。攪拌2h以上至膠液均一，得到膠液B ；
4)將膠液B加入A中，加入糖精鈉0.5g。在(1000Orpm)下高速剪切2分鐘，反復5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮涂用凝膠。將此膠液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80°C之間的溫度烘干。然后刮涂得到的膜劑從塑料薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
[0024]實施例4
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格IOmg):
奧氮平(膠束) IOg 乳糖20g
聚乙烯醇30g
三氯鹿糖0.5g
純化水*160g
*在刮涂干燥過程中除去。
[0025]工藝:
對奧氮平進行預處理，得到奧氮平膠束凍干粉。稱取乳糖20g，置于適當容器中，加入160g純化水。攪拌待完全溶解后加入奧氮平膠束凍干粉(含奧氮平10g)，攪拌均一，加入聚乙烯醇30g,攪拌均一；加入三氯鹿糖0.5g。在(1000Orpm)下高速剪切2分鐘,反復5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮涂用凝膠。將此膠液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80°C之間的溫度烘干。然后刮涂得到的膜劑從塑料薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
[0026]實施例5
處方量為2000片(規格5mg)或1000片(規格IOmg):
奧氮平(脂質體) IOg 木糖醇20g
聚乙烯吡咯烷酮 15g 甲基纖維素15g
糖精鈉0.5g
純化水*160g
*在刮涂干燥過程中除去。
[0027]工藝:
對奧氮平進行預處理，得到奧氮平膠束凍干粉。稱取木糖醇20g，置于適當容器中，加入160g純化水。攪拌待完全溶解后加入奧氮平脂質體凍干粉(含奧氮平10g)，攪拌均一，加入聚乙烯吡咯烷酮及甲基纖維素，攪拌均一；加入糖精鈉0.5g。在(1000Orpm)下高速剪切2分鐘，反復5次，在真空條件下靜置8h以除去氣泡，即得刮涂用凝膠。將此膠液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80° C之間的溫度烘干。然后刮涂得到的膜劑從塑料薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
【權利要求】
1.一種奧氮平口腔速溶膜，其特征在于先把奧氮平制成固體分散體、包和物、膠束、月旨質體等新劑型，然后加入成膜材料，以及必要的藥學可接受的填充劑、甜味劑、崩解劑、增塑劑和pH調節劑，還可根據需要加入著色劑和香精。
2.根據權利要求1所述的奧氮平口腔速溶膜，其特征在于所述的成膜材料包括聚乙二醇類、聚維酮類、表面活性劑類、有機酸類、糖類與醇類、纖維素衍生物、環糊精及其衍生物、兩親性嵌段共聚物、膽固醇等。
3.根據權利要求1和3所述的奧氮平口腔速溶膜，其特征在于所述的成膜材料選自聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黃原膠、海藻酸鈉、明膠、糊精、蟲膠、阿拉伯膠、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、高取代羥丙甲纖維素、殼聚糖、瓊脂和海藻酸中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的奧氮平口腔速溶膜，其特征在于還可以包括其它醫學上可接受的組分: 占所述膜重量的0-50%的至少一種調味劑或甜味劑； 占所述膜重量的0-50%的至少一種苦味阻滯劑； 占所述膜重量的0%~10%的至少一種著色劑； 占所述膜重量的0%~25%的至少一種增塑劑； 占所述膜重量的0%~20%的至少一種防腐劑； 占所述膜重量的0%~30%的至少一種唾液刺激劑； 占所述膜重量的0%~50%的至少一種崩解劑； 占所述膜重量的0%~30%的水。
5.根據權利要求1所述的奧氮平口腔速溶膜，其特征在于所述填充劑選自甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、半乳糖醇、赤蘚糖醇、糊精、海藻糖中的一種或幾種。
6.根據權利要求1、5所述的奧氮平口腔速溶膜，其特征在于所述甜味劑選自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精鈉中的一種或幾種，優選三氯蔗糖。
7.根據權利要求1、5所述的奧氮平口腔速溶膜，其特征在于所述崩解劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉和淀粉中的一種或幾種。
8.根據權利要求1、5所述的奧氮平口腔速溶膜，其特征在于所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇、丙二醇、硅油、聚丙二醇、己二醇中的一種或幾種，優選甘油。
9.根據權利要求1所述的奧氮平口腔速溶膜，其特征在于所述pH調節劑選自枸櫞酸或酒石酸中的一種或其混合物。
10.一種根據權利要求1所述的奧氮平口腔速溶膜的制備方法，其特征在于按以下步驟操作: A、采用新技術將難容性藥物奧氮平制備成固體分散體、包和物、膠束，或脂質體，凍干，得含有活性成分的奧氮平凍干粉； B、將除水溶性聚合物外的水溶性成分溶于水中，得到水溶液； C、加入含有奧氮平的凍干粉攪拌均勻； D、將至少一種生物可接受的水溶液聚合物在攪拌狀態下加入到水溶液中，充分攪拌分散得到奧氮平聚合物凝膠； E、脫氣，將奧氮平聚合物凝膠均勻涂布于平板上； F、鼓風加熱干燥，加熱干燥溫度為7(T80°C，切割，得到所述奧氮平口腔速溶膜。
【文檔編號】A61P25/18GK104013602SQ201410190122
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年5月7日 優先權日:2014年5月7日
【發明者】張庭, 郭夏, 宋雪梅 申請人:萬特制藥(海南)有限公司