一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑，該緩釋劑由白芨多糖膠、羥丙基-β-環糊精、及聚卡波菲組成，且該緩沖劑的各組分與眼用藥物的藥效原料存在配比關系，所述配比關系按重量份表示為：眼用藥物的藥效原料1份、白芨多糖膠0.5～5.0份、羥丙基-β-環糊精1～10份、聚卡波菲0.5～5.0份。本發明緩釋劑能夠將水和活性組分即藥效原料包埋在其中，形成了穩定的水性凝膠狀眼用藥物，從而使眼用藥物具有較為理想的藥效。
【專利說明】一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑
【【技術領域】】
[0001]本發明涉及醫用藥物的配制品，具體涉及一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑。
【【背景技術】】
[0002]葡萄膜炎是一類眼內炎癥性疾病的總稱，包括發生于葡萄膜、視網膜、視網膜血管及玻璃體的炎癥，是世界范圍內的常見致盲眼病。多數葡萄膜炎是由免疫機制所引起的，其治療主要是使用免疫抑制劑，如糖皮質激素。但免疫抑制劑多為全身用藥，可導致多種副作用，一些藥物還有肝毒性、腎毒性和胃腸道反應。
[0003]角膜移植術后約30%發生移植排斥反應，是角膜移植手術失敗的主要原因。激素治療、環孢素治療都有一定效果，但常常不能完全控制病情的發展，并引起全身和眼局部的多種不良反應。因此，研究與開發新一代高效安全免疫抑制劑已成為抑制高危角膜移植免疫排斥反應，提高手術成功率的重要方向。
[0004]而將免疫抑制劑制成眼局部用藥即眼用藥物，可以使病變部位達到足夠的藥物濃度以更好地發揮療效，并且與全身給藥相比，局部給藥可以保持較低的血藥濃度，從而降低全身毒副作用的發生；因此，眼用藥物越來越受到關注，且所開發出的眼用藥物種類也愈來愈多，但大多數眼用藥物中的藥效原料即活性組分通常都不太穩定，且容易降解，溶解性也相對較差，從而導致藥效不太理解。
[0005]例如:申請號為201210188186.9名稱為“一種緩釋型西羅莫司眼用制劑”、及申請號為201210188187.3名稱為“一種緩釋型西羅莫司眼用制劑”的中國專利均是基于西羅莫司在應用于器官移植患者中顯著的免疫抑制作用，其使用白芨或白芨多糖膠作為緩釋劑來制備西羅莫司滴眼液或眼藥膏，應用于治療葡萄膜炎，雖有一定療效，但其藥效很不理想，而且西羅莫司不太穩定，容易降解，溶解性也比較差，同時還有較多的不良反應。
[0006]因此，研究出能夠解決上述問題，使粘膜粘附性聚合物眼用藥物的穩定性良好、以確保較為理想的藥效的物質或方法是從業人員所迫切期望地。
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【發明內容】
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[0007]本發明所要解決的技術問題在于提供一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑，該緩釋劑能夠將水和活性組分即藥效原料包埋在其中，形成了穩定的水性凝膠狀眼用藥物，從而使眼用藥物具有較為理想的藥效。
[0008]本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的:一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑，其由白芨多糖膠、羥丙基-β -環糊精、及聚卡波菲組成，且該緩沖劑的各組分與眼用藥物的藥效原料存在配比關系，所述配比關系按重量份表示為:眼用藥物的藥效原料1份、白芨多糖膠0.5~5.0份、羥丙基-β -環糊精I~10份、聚卡波菲0.5~5.0份。
[0009] 進一步地，所述配比關系按重量份表示為:眼用藥物的藥效原料1份、白芨多糖膠
1.0~3.0份、羥丙基-β -環糊精3~7份、聚卡波菲0.7~2.0份。[0010]進一步地，所述配比關系按重量份表示為:眼用藥物的藥效原料1份、白芨多糖膠
2.0份、羥丙基-β -環糊精5份、聚卡波菲1.0份。
[0011]進一步地，所述眼用藥物的藥效原料為西羅莫司。
[0012]本發明一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑的有益效果在于:該緩釋劑能夠將水和活性組分即藥效原料包埋在其中，形成了穩定的水性凝膠狀眼用藥物，從而解決了活性組分在單純水溶液中溶解性和穩定性差的問題，保證了眼用藥物較為理想的藥效；另外，該緩釋劑能夠使治療水平的活性組分在眼表滯留時間延長，顯著減少給藥次數，有助于增加患者的依從性和治療成功率。
【【具體實施方式】】
[0013]本發明一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑，其由白芨多糖膠、羥丙基-β -環糊精、及聚卡波菲組成，且該緩沖劑的各組分與眼用藥物的藥效原料存在配比關系，所述配比關系按重量份表示為:眼用藥物的藥效原料1份、白芨多糖膠0.5~5.0份、羥丙基-β -環糊精I~10份、聚卡波菲0.5~5.0份。
[0014]緩沖劑的各組分與眼用藥物的藥效原料的配比關系可以選擇較優地，例如:配比關系按重量份表示為:眼用藥物的藥效原料1份、白芨多糖膠1.0~3.0份、羥丙基-β -環糊精3~7份、聚卡波菲0.7~2.0份；配比關系按重量份表示為:眼用藥物的藥效原料I份、白芨多糖膠2.0份、羥丙基-β -環糊精5份、聚卡波菲1.0份。 [0015]其中，白友多糖膠是由中藥材白友[Bletillastriata(Thunb.)Reichb.f.]提取的，是白芨的有效成分。白芨作為一種傳統中藥材，有收斂、止血、清熱利濕、消腫生肌的功效。其提取物白芨多糖膠具有相同的藥性，將其用于制備西羅莫司滴眼液，有助于增強西羅莫司的免疫抑制效果和眼組織穿透性。
[0016]本發明中白芨多糖膠可用市售品，也可用醇-水提取方法獲得:先將白芨原料采用80%乙醇流提取5h，藥渣回收乙醇后用廢水提取3次，提取液減壓濃縮后進行醇沉回收多糖。粗白芨多糖膠純度一般低于80%，色澤略黃，且帶有藥味，作為藥用還需要精制；一般采用乙醇多次沉淀、乙醚和丙酮類有機溶劑洗滌等措施提高其純度。乙醇沉淀結合溶劑洗滌可使白芨多糖膠純度達到90%~95% ;進一步提高純度可應用層析技術、酶法精制或特殊化學處理手段來實現。
[0017]輕丙基-β-環糊精，英文名:Hydroxypropyl_ β-Cyclodextrin,簡稱:HP_i3-CD,β-環糊精由7個葡萄糖單元構成，每個葡萄糖殘基的2_，3_，6-位羥基中的氫原子可被羥丙基取代。2-羥丙基-β-環糊精主要為2-位羥基氫原子被取代的產物。
[0018]聚卡波菲是丙烯酸與丁二烯乙二醇相交聯的聚合物，其中Noveon AA-1是聚卡波菲酸的形式，Noveon CA-1和Noveon CA-2是其中和后的鈣鹽形式。巰基化聚卡波菲(PCP-Cys)是一種最近報道的聚卡波菲衍生物，是用NaOH中和后的Noveon AA-1在1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(DEAC)的活化下，加入半胱氨酸(Cys)，使聚卡波菲的羧基部分與Cys的氨基部分發生共價結合而形成；聚卡波菲因其優良性質可作為凝膠基質、生物粘附材料、緩控釋骨架材料，用于眼部藥物傳遞系統具有刺激性小，在角膜表面滯留時間長，提高藥物的生物利用度等特點，可作為凝膠劑和乳劑的基質。
[0019]此外，粘膜粘附性聚合物眼用藥物繁多，以下以西羅莫司(即雷帕霉素，是由潮鏈霉菌素(Streptomyces hygroscopicus)產生的大環內酯類抗生素)為藥效原料制成的眼用藥物為例進行相關的闡述說明。
[0020]實施例1-3制備緩釋型西羅莫司滴眼液
[0021]各實施例所用原料組分和用量如下表1:
[0022]表1實施例1-3緩釋型西羅莫司滴眼液的原料組分和用量
【權利要求】
1.一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑，其特征在于:該緩釋劑由白芨多糖膠、羥丙基-β -環糊精、及聚卡波菲組成，且該緩沖劑的各組分與眼用藥物的藥效原料存在配比關系，所述配比關系按重量份表示為:眼用藥物的藥效原料1份、白芨多糖膠0.5~5.0份、輕丙基-β -環糊精1~10份、聚卡波菲0.5~5.0份。
2.根據權利要求1所述一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑，其特征在于:所述配比關系按重量份表示為:眼用藥物的藥效原料1份、白芨多糖膠1.0~3.0份、羥丙基-β -環糊精3~7份、聚卡波菲0.7~2.0份。
3.根據權利要求1所述一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑，其特征在于:所述配比關系按重量份表示為:眼用藥物的藥效原料1份、白芨多糖膠2.0份、羥丙基-β -環糊精5份、聚卡波菲1.0份。
4.根據權利要求1或2或3所述一種粘膜粘附性聚合物眼用藥物的緩釋劑，其特征在于:所述眼用藥物的藥效原料為西羅莫司。
【文檔編號】A61K31/436GK103990137SQ201410180388
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年4月30日 優先權日:2014年4月30日
【發明者】張屹峰, 王延東 申請人:福建融和藥業有限公司, 中山大學中山眼科中心