一種自組裝的阿霉素納米藥物前體及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種自組裝的阿霉素納米藥物前體，以親水性聚乙二醇鏈段為載體，所述自組裝的阿霉素納米藥物前體具有如式Ⅰ所示的結構：式中，鏈段的重均分子量為2000～20000。本發明還公開了所述阿霉素納米藥物前體的制備方法及應用，所制備的納米前藥載藥量高、產率高，適合工業化生產。本發明通過將與疏水DOX分子鍵合的親水性聚乙二醇鏈段的分子量控制在2000～20000，顯著延長了納米藥物的血循環時間、改善了藥物的腫瘤靶向能力，并在BCap37、KB、MCF-7、MCF-7/DAR、KBv200等多種敏感及耐藥腫瘤細胞系中均表現出良好的抗腫瘤活性，尤其對臨床棘手的耐藥腫瘤細胞系具有顯著的抗腫瘤活性。Ⅰ
【專利說明】一種自組裝的阿霉素納米藥物前體及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及生物醫藥【技術領域】，具體涉及一種自組裝的阿霉素納米藥物前體及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]阿霉素(簡稱D0X)，別名多柔比星、羥柔紅霉素或羥正定霉素，英文名為Doxorubicin或Adriamycin,市售多為阿霉素鹽酸鹽,分子式為C27H29NO11.HCl,分子量為580.02，CAS編號為25316-40-9，結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種自組裝的阿霉素納米藥物前體，其特征在于，以親水性聚乙二醇鏈段為載體，所述自組裝的阿霉素納米藥物前體具有如式I所示的結構:
2.如權利要求1所述的阿霉素納米藥物前體，其特征在于，所述鏈段
3.如權利要求2所述的阿霉素納米藥物前體，其特征在于，所述鏈段
4.一種如權利要求1所述的阿霉素納米藥物前體的制備方法，其特征在于，步驟如下: (1)將端羥基聚乙二醇、金屬氫化物與除水后的第一有機溶劑混合，室溫反應至無氣泡產生，再加入無水的鹵代乙酸乙酯，經后處理得到中間產物A，結構式如式a所示； (2)將步驟(1)得到的中間產物A與水合肼在第二有機溶劑中回流反應5~10h，靜置冷卻后，經旋轉蒸發、沉淀和抽濾后得到中間產物B，結構式如式b所示； (3)在弱酸催化劑下，將步驟(2)得到的中間產物B、阿霉素在除水后的第三有機溶劑中反應，再經透析、冷凍干燥得到所述自組裝的阿霉素納米藥物前體；
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的金屬氫化物與端羥基聚乙二醇的摩爾比為1~1.5:1 ; 所述的鹵代乙酸乙酯為溴乙酸乙酯，與端羥基聚乙二醇的摩爾比為I~2:1。
6.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的水合肼與中間產物A的摩爾比為80~120:1。
7.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的阿霉素與中間產物B的摩爾比為0.5~2:1 ;所述的弱酸催化劑選自磷酸、乙酸或三氟乙酸。
8.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的第一、第二和第三有機溶劑獨立地選自甲醇、乙醇、四氫 呋喃、二甲基亞砜或N，N' -二甲基甲酰胺。
9.一種如權利要求1~3所述的阿霉素納米藥物前體在制備抗耐藥腫瘤藥物中的應用。
【文檔編號】A61K47/48GK103961715SQ201410174577
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年4月25日 優先權日:2014年4月25日
【發明者】隋梅花, 毛小曼, 申有青, 唐建斌 申請人:浙江大學