黃尿酸衍生物藥物組合物及其相關方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及利尿劑物組合物和方法并且特別涉及式I的某些衍生物或其前體藥物或藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
【專利說明】黃尿酸衍生物藥物組合物及其相關方法
[0001]本發(fā)明是申請日為2005年12月29日的中國專利申請200580048085.X的分案申請，原申請的發(fā)明名稱為“黃尿酸衍生物藥物組合物及其相關方法”。
[0002]相關申請
[0003]本申請為2004年12月29日提交的美國申請US11/027，131的部分繼續(xù)申請，將該申請的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
【背景技術】
[0004]利尿劑為用于治療各種醫(yī)學疾病的一組藥物，所述的疾病包括充血性心力衰竭、高血壓、某些類型的肝和腎病和眼內(nèi)壓上升。利尿劑通過腎的腎單位對轉運鈉(Na+)起作用，以便增加Na+(和相關離子)和體外水的腎排泄，且由此減少胞外流體(ECF)體積。一般而言，Na+通過膳食進入ECF，并且在尿中以與攝取相同的量排泄。在正常成年人中，進入兩腎腎單位的超過99%的鈉(通過腎小球過濾)通過罐流體外部的能量依賴性被轉運并且返回到ECF中。當這種攝取與排泄之間的平衡紊亂(排泄低于攝取)時，鹽貯留發(fā)生。治療這種異常情況的主要機理包括給予一種或多種減少Na+和水被腎重吸收的活性劑且由此增加其在尿中的排泄。這些活性劑共同稱作利尿劑。最佳的情況是，強力利尿劑應為促尿鈉排泄藥(抑制鈉離子再吸收)，而并非尿鉀排泄藥(抑制鉀離子再吸收)，因為鉀離子缺失是不需要的副作用。包括在〃利尿劑〃類型中的主要藥物通過抑制經(jīng)對腎單位具體部位上的管形上皮細胞內(nèi)的特異性〃載體〃起作用將Na+(和水)轉運至腎小管液外而起作用。后者隨使用的利尿劑的不同而改變。
[0005]存在幾種主要類型的利尿劑，包括髓袢利尿劑、噻嗪類利尿劑和保鉀利尿劑。髓袢利尿劑，也稱作強效利尿劑對腎臟內(nèi)稠密向上的細尿管袢起作用。實例包括呋塞米、布美他尼和托拉塞米。髓袢利尿劑具有遠大于其它類利尿劑的峰值利尿作用。該類起抑制電解質(zhì)重吸收的作用，從而不僅導致鈉排泄，而且導致鉀、鈣和鎂排泄。認為髓袢利尿劑為"耗鉀的"。例如，呋塞米常用于治療心力衰竭、肺水腫、高血壓和中毒。令人遺憾的是，如果膳食鉀不足，那么可能產(chǎn)生低鉀血并且這可以可能誘發(fā)心律失常(arrythmias)(Goodman 和 Gilman’s The Pharmacological Basis for Therapeutics,10th Ed.；Hardman, Limbird&Gilman, Eds.MacGraw-Hi11, p.772, 2001)。
[0006]噻嗪類利尿劑在腎臟的遠端小管和連接段中起作用。實例包括氯噻嗪、氯噻酮、氫氯噻嗪、吲達帕胺和美托拉宗。盡管噻嗪類導致細胞外液的電解質(zhì)組成失調(diào)低于其他類利尿劑，但是這些藥物產(chǎn)生的利尿強度也較低。該類包含許多磺胺類化學本體且由此可以產(chǎn)生那些磺胺過敏反應中的過敏反應。盡管噻嗪類不會導致鈣排泄，但是鉀排泄隨緊急給藥而增加。噻嗪類還可以誘發(fā)高血糖并且加重預先存在的糖尿病。噻嗪類利尿劑還可能導致血清膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯濃度增加。噻嗪類也稱作〃耗鉀〃利尿劑。
[0007] 保鉀利尿劑可以通過幾種機理起作用。某些為類固醇結構并且在腎臟中的皮質(zhì)集合小管內(nèi)的醛留酮敏感性細胞中起作用。這類藥物中的成員為內(nèi)源性鹽皮質(zhì)激素類固醇的競爭性拮抗劑，諸如醛留酮，它起促進鈉吸收和鉀排泄的作用。醛留酮受體為在幾種組織，包括唾液腺、結腸和腎臟的腎單位段中發(fā)現(xiàn)的可溶性胞質(zhì)蛋白。這類藥物中有代表性的成員螺內(nèi)酯結合醛留酮受體并且防止該受體接受活性成分構造。螺內(nèi)酯還增加鈣排泄。通常的副作用包括惡心、胃痙攣和腹瀉。其它副作用包括內(nèi)分泌失調(diào)、男子女性型乳房(男性一側或兩側乳房異常擴大)、性欲改變、陽痿或多毛癥(體毛過度)。氨苯喋啶和阿米洛利為抑制腎單位后段中鈉的電進入的非類固醇保鉀利尿劑。氨苯喋啶和阿米洛利導致鈉和氯化物排泄增加，但對鉀排泄幾乎沒有影響。氨苯喋啶的副作用包括血鉀過多(血清鉀濃度增加)、惡心、嘔吐、腿痛性痙攣和頭暈。阿米洛利副作用還包括血鉀過多、惡心、嘔吐、腹瀉和頭痛。
[0008]其它類利尿劑包括滲透壓性利尿劑和碳酸酐酶抑制劑。滲透壓性利尿劑，諸如甘露糖醇難以被腎小管重吸收。這類藥物難以進行純鈉鹽重吸收。此外，甘露糖醇難以被胃腸道吸收且由此必須通過靜脈內(nèi)給藥。其它滲透壓性利尿劑包括甘油、脲和異山梨醇。
[0009]碳酸酐酶抑制劑，諸如乙酰唑胺導致中度的鈉重吸收減少并且因其作用機制而還可以導致鉀缺失和代謝性酸中毒。
[0010]利尿劑單獨或與其它藥物聯(lián)合用于治療高血壓(高血壓)。高血壓可以加重心臟和動脈工作負荷。如果病情持續(xù)延長時間期限，那么心臟和動脈功能可能受損。這可以損害腦、心臟或腎臟的血管，從而導致中風、心力衰竭或腎衰竭。高血壓還可以增加心臟病發(fā)作的風險。如果血壓得以適度控制，那么這些風險可以降低。The Nat1nal Heart, Lung, andBlood Institute，s(NHLBI) high blood pressure guidelines(JAMA, May21, 2003 ；www.nhlb1.nih.gov)強調(diào)了研發(fā)新的無上述藥典中的利尿劑的副作用的利尿藥的需求。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011]藥物組合物，包含:
[0012] 治療有效量的式I的化合物或其前體藥物或藥學上可接受的鹽:
[0013]
【權利要求】
1.藥物組合物，包含: 治療有效量的式I的化合物或其前體藥物或藥學上可接受的鹽:
其中&、1?2、1?3、1?5、1?6和R7獨立為X3R，其中R選自H、鹵素；任選取代的糖、脂族化合物、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；-P(0) (ORa) (ORb)和-NRaRb,其中RlP Rb獨立為H、任選取代的脂族化合物、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
X1、X2 和 X3 獨立為-C (O) O-、-OC (O) -、-C (O) NH-、-NHC (O) -、-OC (O) NH-、-NHC (O)O-、-OS(O)y-、-S(O)y-、-O-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、鍵或不存在；其中 y 為 O —3的整數(shù)；且 R4和R8獨立為H、( = O);羥基；或任選取代的糖、脂族化合物、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-P (O) (ORa) (ORb)或-NRaRb,其中Ra和Rb獨立為H或任選取代的脂族化合物、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； 和藥學上可接受的載體。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其中“R5> R6和R7獨立為H或鹵素。
3.權利要求2所述的藥物組合物，其中X1不存在或為鍵并且R4為羥基或(=O)。
4.權利要求3所述的藥物組合物，其中R2為-C(O)0R。
5.權利要求4所述的藥物組合物，其中R2為-C(O) 0H。
6.權利要求1所述的藥物組合物，其中R8為任選取代的糖。
7.權利要求6所述的藥物組合物，其中X2為-O-并且R8為任選取代的單糖。
8.權利要求7所述的藥物組合物，其中R8為己醛吡喃糖、戊醛吡喃糖、戊醛呋喃糖或酮糖。
9.權利要求8所述的藥物組合物，其中R8為糖苷。
10.權利要求1所述的藥物組合物，其中式I的化合物為黃尿酸8-0-β-D-糖苷。
11.權利要求1所述的藥物組合物，其中式X3為-os(o)y。
12.權利要求1所述的藥物組合物，其中式I的化合物為黃尿酸8-0-硫酸鹽。
13.藥物組合物，包含: (I)治療有效量的式I的化合物或其前體藥物或藥學上可接受的鹽:
其中HHRf^P R7獨立為X3R其中R選自H、鹵素；任選取代的糖、脂族化合物、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；-P(0) (ORa) (ORb)和-NRaRb,其中RlP Rb獨立為H、任選取代的脂族化合物、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
X1、X2 和 X3 獨立為-C (O) O-、-OC (O) -、-C (O) NH-、-NHC (O) -、-OC (O) NH-、-NHC (O)O-、-OS(O)y-、-S(O)y-、-O-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-S(O)2NH-'鍵或不存在；其中 y 為 O — 3的整數(shù)；且 R4和R8獨立為H、( = O);羥基；或任選取代的糖、脂族化合物、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-P (O) (ORa) (ORb)或-NRaRb,其中Ra和Rb獨立為H或任選取代的脂族化合物、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； (2)—種或多種額外的利尿化合物或心血管化合物；和 藥學上可接受的載體。
14.權利要求13所述的藥物組合物，其中額外的利尿化合物選自髓袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑、碳酸酐酶抑制劑和滲透壓性利尿劑。
15.權利要求14所述的藥物組合物，其中額外的利尿化合物選自呋塞米、布美他尼、托塞米、地尼酸、氯噻嗪、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯、阿米洛利、氨苯喋啶、乙酰唑胺、醋甲唑胺、二氯磺胺、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、吲達帕胺、美托拉宗、泊利噻嗪、氯噻酮、多佐胺、布林唑胺、甘油、甘露糖和脲。
16.權利要求14所述的藥物組合物，其中額外的利尿化合物為呋塞米。
17.權利要求13所述的藥物組合物，其中額外的心血管藥選自血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和β -腎上腺素能阻滯劑。
18.權利要求17所述的藥物組合物，其中額外的心血管藥為賴諾普利、莫昔普利、依那普利、厄貝沙坦、纈沙坦、氯沙坦、納多洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、嗎洛爾或比索洛爾。
19.治療、控制或預防哺乳動物高血壓、水腫、急性腎衰竭、充血性心力衰竭、慢性腎衰竭、腹水、眼內(nèi)壓上升、腎病綜合征或涉及流體/鈉平衡失調(diào)的其它疾病狀態(tài)的方法，包含給予藥物有效量的權利要求1的藥物組合物。
20.治療、控制或預防哺乳動物高血壓、水腫、急性腎衰竭、充血性心力衰竭、慢性腎衰竭、腹水、眼內(nèi)壓上升、腎病綜合征或涉及流體/鈉平衡失調(diào)的其它疾病狀態(tài)的方法，包含給予藥物有效量的權利要求13的藥物組合物。
21.對需要的患者進行利尿的方法，包含給予藥物有效量的權利要求1的藥物組合物。
22.權利要求21所述的方法，其中所述的患者具有下列疾病中的一種或多種:高血壓、水腫、急性腎衰竭、充血性心力衰竭、慢性腎衰竭、腹水、眼內(nèi)壓上升或腎病綜合征。
23.對需要的患者進行利尿的方法，包含給予藥物有效量的權利要求13的藥物組合物。
24.權利要求23所述的方法，其中所述的患者具有下列疾病中的一種或多種:高血壓、水腫、急性腎衰竭、充血性心力衰竭、慢性腎衰竭、腹水、眼內(nèi)壓上升或腎病綜合征。
25.特異性結合黃尿酸-8-0-β -D-糖苷的分離抗體。
26.權利要求25所述的抗體，為單克隆抗體。
27.權利要求25所述的抗體，為多克隆抗體。
28.用于測定血清樣品中黃尿酸-8-0-β-D-糖苷的診斷試劑盒，包含一種或多種針對黃尿酸-8-0- β -D-糖苷的單克隆抗體。
29.測定人血清樣品中存在的黃尿酸-8-0-β-D-糖苷的方法，包含: a.獲得人血清樣品； b.使人血清樣品接觸一種或多種特異性識別黃尿酸-8-0-β-D-糖苷的抗體，所述的一種或多種抗體存以預定量存在，使得一種或多種抗體的部分保持不與存在于樣品中的人黃尿酸-8-0- β -D-糖苷復合；和 c.測定未復合的一種或多種抗體的量，以便測定人血清樣品中的黃尿酸-8-0-β-D-糖苷。
30.用于監(jiān)測或檢測與黃尿酸-8-0-β -D-糖苷異常水平相關的疾病的方法，該方法包含: a.使生物樣品接觸針對黃尿酸-8-0-β -D-糖苷的抗體；和 b.用單克隆抗體檢測所述生物樣品中的黃尿酸-8-0-β-D-糖苷水平，其中黃尿酸-8-0-β -D-糖苷在所述生物樣品中的水平升高與疾病相關。
31.權利要求30所述的方法，其中所述的疾病選自高血壓、水腫、急性腎衰竭、充血性心力衰竭、慢性腎衰竭、腹水、眼內(nèi)壓上升、腎病綜合征或涉及流體/鈉平衡失調(diào)的其它疾病狀態(tài)。
32.權利要求30所述的方法，其中所述的生物樣品為尿樣。
33.權利要求30所述的方法，其中所述的生物樣品為血清樣品。
34.用于對生物樣品中黃尿酸-8-0-13-D-糖苷進行色譜定量的方法，該方法包含: a.獲得生物樣品； b.將已知體積的生物樣品注入HPLC單元柱；和 c.測定生物樣品中與黃尿酸-8-0-β -D-糖苷標準品相比黃尿酸-8-0- β -D-糖苷的量。
35.治療與黃尿酸-8-0-β-D-糖苷異常水平相關的疾病的方法，該方法包含: 基于人生物樣品中黃尿酸-8-0-β -D-糖苷檢測水平給予藥物有效量的權利要求1所述的組合物。
36.權利要求35所述的方法，其中所述的疾病選自高血壓、水腫、急性腎衰竭、充血性心力衰竭、慢性腎衰竭、腹水、眼內(nèi)壓上升、腎病綜合征或涉及流體/鈉平衡失調(diào)的其它疾病狀態(tài)。
37.治療與鈉重吸收減少相關的疾病或病癥的方法，該方法包含給予治療有效量的黃尿酸-8-0- β -D-糖苷 拮抗劑。
【文檔編號】A61P13/12GK104069123SQ201410171868
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2005年12月29日 優(yōu)先權日:2004年12月29日
【發(fā)明者】N·布瑞克, S·沙恩克爾, C·D·凱恩, M·梅特科尼克, M·斯徹莫茲勒 申請人:納圖龍公司