一種九味羌活滴丸的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種九味羌活滴丸的制備方法，該方法包括以下步驟：⑴將九味羌活各處方粉碎成藥材粗粉；⑵羌活、防風、蒼術、細辛、川芎混合后蒸餾，分別得到揮發油和蒸餾后的溶液；⑶制備純揮發油；⑷配制揮發油無水乙醇溶液；⑸在β-環糊精加蒸餾水，制成飽和溶液；然后加入揮發油無水乙醇溶液，制得揮發油包合物；⑹白芷和黃芩混合后進行醇提，得濾液A；⑺濾液A減壓濃縮得清膏A；⑻甘草和地黃混合后進行水煎，得濾液B；⑼蒸餾后的溶液與濾液B合并經減壓濃縮、醇沉過濾，得濾液C；⑽濾液C減壓濃縮得清膏C；⑾聚乙二醇熔融后加入揮發油包合物和清膏A及清膏C制成滴丸劑即可。本發明質量穩定、生物利用度高。
【專利說明】一種九味羌活滴丸的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種滴丸的制備方法，尤其涉及一種九味羌活滴丸的制備方法。
【背景技術】
[0002]九味羌活處方源自張元素《此事難知》，主要由羌活150g、防風150g、蒼術150g、細辛50g、川芎100g、白芷100g、黃芩100g、甘草100g、地黃100g組成，主治外感風寒濕邪，兼有里熱證，證見惡寒發熱、肌表無汗、頭痛項強、肢體酸痛、口苦微渴、舌苔白或微黃、脈浮。目前，臨床上常見的九味羌活制劑有丸劑、顆粒劑、口服液、片劑、軟膠囊、噴霧劑等。
[0003]中國專利ZL 200510057076.9，九味羌活濃縮丸的制備方法，采用以下步驟:羌活等五味藥材蒸餾提取揮發油，上述藥渣加白芷粉碎，過100目篩，細粉和粗粉分置；粗粉與其余黃芩等三味加水煎煮濃縮，清膏與細粉泛丸。該發明藥材提取方法沒有醇沉步驟，清膏中雜質含量多，以至成品服用量大。
[0004]《中國藥典》2010版收載的九味羌活顆粒，白芷采用乙醇滲漉法；羌活等5味藥材蒸餾提揮發油，藥渣與其余黃芩等三味加水煎煮，醇沉，取上清液與上述滲漉液合并，回收乙醇。取清膏，加入輔料制成顆粒，干燥，噴入上述揮發油，混勻，即得。此提取方法為常用方法，揮發油直接噴入制劑，容易損失。
[0005]中國專利CN 102824464 A，申請號201210359646.X，一種九味羌活顆粒的制備方法，該發明的內容是取羌活等五味藥材，采用超臨界萃取方法萃取；取白芷等四味藥材，采用微波萃取法后進行大孔樹脂純化，制得顆粒劑。該發明采用超臨界萃取提取揮發油，而超臨界萃取成本較高，在工業大生產應用較少。
[0006]因此，如何能低成本、高效率提取中藥中的有效成分，是新藥研發并能成功投產考慮的主要問題。
【發明內容】
[0007]本發明所要解決的技術問題是提供一種質量穩定、生物利用度高的九味羌活滴丸的制備方法。
[0008]為解決上述問題，本發明所述的一種九味羌活滴丸的制備方法，包括以下步驟:
⑴將羌活150g、防風150g、蒼術150g、細辛50g、川芎100g,白芷100g、黃芩100g、甘草
100g、地黃100g分別揀選、清洗、干燥后，分別在常溫下粉碎成24飛0目的藥材粗粉；
⑵將所述步驟⑴所得的羌活、防風、蒼術、細辛、川芎混合后，得到混合物；在所述混合物中加入其質量8~12倍的蒸餾水，在9(T10(TC下加熱蒸餾4~8h，分別得到揮發油和蒸餾后的溶液；
⑶將所述步驟⑵所得的揮發油用3(T60°C石油醚萃取3次，合并石油醚液，在3(T40°C揮發石油醚至小體積，然后加入無水硫酸鈉脫水，經過濾揮發干石油醚，即得純揮發油；所述石油醚的體積為所述 揮發油體積的6~10倍；
⑷在所述純揮發油中加入無水乙醇配成ImL =ImL的揮發油無水乙醇溶液；(5)按每ImL所述純揮發油加入8~12g的β-環糊精，在β_環糊精中加入其質量8~12倍的蒸餾水，在60-80-C溫度下加熱使溶解制成飽和溶液；然后在30-60°C溫度下加入所述步驟⑷所得的揮發油無水乙醇溶液，于恒溫磁力攪拌器上恒溫攪拌廣3 h后，置4°C冰箱中冷藏22~26h ;依次經抽濾、l0-20mL石油醚多次洗滌后，在30-50°C溫度下干燥至恒重，即得白色粉末狀的揮發油包合物；
(6)將所述步驟⑴所得的白芷和黃芩混合后，按其總質量的8~12倍加入質量濃度為60%~80%的乙醇，在50-60°C溫度回流提取3次，每次提取前分別調節pH值為3.0-5.0、6.0-7.5,8.0-10.0，提取時間依次為2h、lh、lh,合并得濾液A ；
⑴將所述濾液A在溫度為30-60°C的條件下進行減壓濃縮，得到60-70°C相對密度為1.1 0-l.25 的清膏 A ;
⑶將所述步驟⑴所得的甘草和地黃混合后，按其總質量的8~12倍加入水，提取3次，每次提取前分別調節PH為2.0~4.0,5.0~7.0,9.0-11.0，3次煎煮時間分別為2h、1h、0.5h，合并得濾液B ；
⑶將所述步驟⑵所得的蒸餾后的溶液與所述步驟(8)所得的濾液B合并，在溫度為30-60°C的條件下進行減壓濃縮，得到60-70°C相對密度為1.l0-l.20的清膏B，該清膏B加入質量濃度為95%的乙醇使含醇量達50-70%進行醇沉后過濾，得到濾液C ；
(10)所述濾液C在溫度為30-50°C的條件下進行減壓濃縮回收乙醇，得到60-70°C時相對密度為1.10~1.25的清膏C ；
(11)將聚乙二醇熔融后，加入所述步驟(5)所得的揮發油包合物和所述步驟(7)所得的清膏A及所述步驟(1Φ所得的清膏C，按常規方法制成滴丸劑即可。
[0009]本發明與現有技術相比具有以下優點:
1、本發明采用揮發油包合技術，保證了制劑中揮發油成分的穩定性，確保藥物療效。經實際測試，本發明九味羌活滴丸有良好的鎮痛抗炎效果。
[0010]⑴動物及環境:
KM小鼠，SPF級，體重18~22g，實驗動物質量合格證號SCXK (甘)2011-0001，由甘肅中醫學院實驗動物中心提供。SPF級動物實驗室，使用許可證號:SYXK (甘)2011-0001，溫度20~24°C。濕度40%~50%。小鼠每籠10只，食固體飼料，自由飲水。小鼠飼料，SPF級，購自北京科奧協力飼料有限公司。實驗前動物禁食不禁水12小時。
[0011](2)方法:
①小鼠熱板法:
50只雌性小鼠隨機分為5組，每組10只，分別為空白組、嗎啡組、九味羌活滴丸低劑量組、九味憲活滴丸中劑量組、九味憲活滴丸高劑量組。給藥前先測定小鼠的基礎痛閾，將燒杯固定在恒溫水浴上，調節水溫為55°C ±0.5°C。以小鼠舔后足反應的潛伏期為痛閾指標，將跳躍反應的小鼠剔除。將各個小鼠放在熱板上至舔后足所需時間(秒)作為該鼠的痛閾值，挑選基礎痛閾在5~30s者供實驗用。測定基礎痛閾時應間隔5min，測2次取其平均值計算。將篩選合格的小鼠于單次給藥后的0.5h、lh將小鼠置于55°C的熱板上測定痛閾值。如果小鼠置熱板上60s仍不舔后足，立即取出小鼠，以60s計。
[0012]②小鼠扭體法:
50只小鼠，雌雄各半，隨機分為5組，每組10只，分別為空白組、阿司匹林組、九味憲活滴丸低劑量組、九味憲活滴丸中劑量組、九味憲活滴丸高劑量組。給藥30min后，按
0.lml/10g.bw的劑量給每只小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液。記錄注射醋酸后各鼠15min內扭體次數。
[0013]③二甲苯對小鼠耳殼致腫實驗:
50只小鼠，雌雄各半，隨機分為5組，每組10只，分別為空白組、消炎痛組、九味羌活滴丸低劑量組、九味憲活滴丸中劑量組、九味憲活滴丸高劑量組。給藥后0.5h于每只鼠右側耳殼均勻滴涂二甲苯40μ 1，左耳殼作對照。2h后剪下耳殼，用打孔器取下耳殼，稱重。
[0014]⑶實驗結果:
①熱板法測試結果見表1。
[0015]表1
【權利要求】
1.一種九味羌活滴丸的制備方法，包括以下步驟: ⑴將羌活150g、防風150g、蒼術150g、細辛50g、川芎100g,白芷100g、黃芩100g、甘草.100g、地黃100g分別揀選、清洗、干燥后，分別在常溫下粉碎成24~50目的藥材粗粉； ⑵將所述步驟⑴所得的羌活、防風、蒼術、細辛、川芎混合后，得到混合物；在所述混合物中加入其質量8~12倍的蒸餾水，在90~100.C下加熱蒸餾4~8h，分別得到揮發油和蒸餾后的溶液； ⑶將所述步驟⑵所得的揮發油用30~60°C石油醚萃取3次，合并石油醚液，在30~40°C揮發石油醚至小體積，然后加入無水硫酸鈉脫水，經過濾揮發干石油醚，即得純揮發油；所述石油醚的體積為所述揮發油體積的6~10倍； ⑷在所述純揮發油中加入無水乙醇配成ImL =ImL的揮發油無水乙醇溶液； (5)按每ImL所述純揮發油加入8~12g的β-環糊精，在β_環糊精中加入其質量8~12倍的蒸餾水，在60~80.C溫度下加熱使溶解制成飽和溶液；然后在30~60°C溫度下加入所述步驟⑷所得的揮發油無水乙醇溶液，于恒溫磁力攪拌器上恒溫攪拌1~3 h后，置4°C冰箱中冷藏22~26h ;依次經抽濾、l0~20mL石油醚多次洗滌后，在30~50°C溫度下干燥至恒重，即得白色粉末狀的揮發油包合物； (6)將所述步驟⑴所得的白芷和黃芩混合后，按其總質量的8~12倍加入質量濃度為60%~80%的乙醇，在50~60°C溫度回流提取3次，每次提取前分別調節pH值為3.0-5.0、6.0-7.5,8.0-10.0，提取時間依次為2h、lh、lh，合并得濾液A ； ⑴將所述濾液A在溫度為30~60°C的條件下進行減壓濃縮，得到60~70°C相對密度為1.1 0~l.25 的清膏 A ; ⑶將所述步驟⑴所得的甘草和地黃混合后，按其總質量的8~12倍加入水，提取3次，每次提取前分別調節PH為2.0~4.0,5.0~7.0,9.(Til.0，3次煎煮時間分別為2h、lh、0.5h，合并得濾液B ； ⑶將所述步驟⑵所得的蒸餾后的溶液與所述步驟(8)所得的濾液B合并，在溫度為30~60°C的條件下進行減壓濃縮，得到60~70°C相對密度為1.l0~l.20的清膏B，該清膏B加入質量濃度為95%的乙醇使含醇量達50-70%進行醇沉后過濾，得到濾液C ； (10)所述濾液C在溫度為30~50°C的條件下進行減壓濃縮回收乙醇，得到60~70°C時相對密度為1.10~1.25的清膏C ； (11)將聚乙二醇熔融后，加入所述步驟(5)所得的揮發油包合物和所述步驟(7)所得的清膏A及所述步驟(1Φ所得的清膏C，按常規方法制成滴丸劑即可。
【文檔編號】A61K9/20GK103919909SQ201410171042
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月25日 優先權日:2014年4月25日
【發明者】張喜民, 張政, 鄧月婷, 吳秀琴, 仲萬春, 賈繼禧 申請人:甘肅隴神戎發藥業股份有限公司