一種穩定的替加氟注射液的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種穩定的替加氟注射液及其制備方法。主要由替加氟和注射用水，以氫氧化鈉溶液和/或酸溶液調節注射液pH值為11.1～12.0，加入抗氧化劑、pH值緩沖劑、充氮氣保護，經高溫滅菌而制成的注射液。本發明能夠使替加氟注射液更加穩定，可進行高溫滅菌，有關物質較現有技術大大降低，特別是解決了替加氟注射液采用現有技術產品在進行高溫滅菌和貯存過程中出現pH值下降、溶液顏色變黃、可見異物檢查不合格、有關物質檢查不合格的問題，可以保證產品符合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。
【專利說明】一種穩定的替加氟注射液的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體地，涉及一種穩定的替加氟注射液及其制備方法。【背景技術】
[0002]替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內經肝臟活化轉換為氟尿嘧啶而發揮其抗腫瘤活性，臨床主要用于治療消化道腫瘤，如胃癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌。目前國內上市的制劑劑型主要有注射液和口服制劑，本品口服制劑的生物利用度比注射液差，臨床應用替加氟注射液較多一些。
[0003]中國藥典2010年版收載的替加氟注射液質量標準中，規定注射液的pH值范圍為
9.5~10.5，并將替加氟注射液質量標準中有關物質的檢測方法由中國藥典2005年版收載的薄層色譜法修改成了檢測準確度更高的高效液相色譜法，將有關物質中氟尿嘧啶的限度訂在< 1.0%。國內替加氟注射液現有生產技術一般是將替加氟原料用氫氧化鈉溶液溶解并調節注射液的PH值為9.5~10.5，分裝以后經100°C熱壓滅菌30分鐘，即得。由于替加氟在水溶液中溶解性極差、穩定性差，導致本品在生產高溫滅菌、運輸和貯存過程中容易出現以下問題:第一，在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產品的可見異物檢 查項不合格。第二，溶液PH值下降快，導致pH值檢查項不合格。第三，經過高溫滅菌后產品有關物質檢查超過標準規定的1.0%、溶液顏色變黃，致使產品有關物質和顏色檢查項目不合格。
[0004]基于上述原因，采用現有技術生產的替加氟注射液按照中國藥典2010年版收載的替加氟注射液質量標準檢驗，可能出現可見異物、PH值、溶液顏色、有關物質等多項檢查指標不符合規定。影響了替加氟注射液的生產和臨床應用，給臨床用藥和推廣帶來不便。
[0005]國內已公開的發明專利(CN101897633A) “一種穩定的替加氟注射液及其制備方法”解決上述問題的方案是，在處方中加入碳酸鹽，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節注射液的pH值為10.0，使用活性炭吸附有關物質，產品灌裝后未經高溫滅菌。該方案存在的缺陷是生產的替加氟注射液在不經過高溫滅菌的過程時，雖然可以解決PH值下降和析晶的問題，但產品一旦經過高溫滅菌，則會出現有關物質檢查不合格。作為注射液產品，不經過高溫滅菌增加了注射液污染細菌的風險，導致臨床應用風險較高。另外，替加氟注射液的有關物質主要是在高溫滅菌和放置過程中因主藥降解而產生的，在溶液配制過程中采用活性炭吸附無法解決產品在高溫滅菌和放置過程中有關物質增加的問題。
【發明內容】
[0006]本發明所要解決的技術問題是提供一種穩定的替加氟注射液及其制備方法。通過創造性勞動發現，該替加氟注射液更加穩定，有關物質氟尿嘧啶的含量較現有技術大大降低，解決替加氟注射液采用現有技術產品在進行高溫滅菌和貯存過程中出現PH值下降、溶液顏色變黃、可見異物檢查不合格、有關物質檢查不合格的問題。
[0007]本發明解決上述問題所采用的技術方案是:一種穩定的替加氟注射液，主要由替加氟和注射用水制成，所述替加氟注射液的PH值為10.5~12.0。
[0008]所述替加氟注射液的組成成分還包括抗氧化劑，所述抗氧化劑的濃度為Img~10g/100ml。
[0009]所述抗氧化劑為L-半胱氨酸、亞硫酸鈉、氨基酸和VC棕櫚酸酯中的至少一種。
[0010]所述替加氟注射液的組成成分還包括pH值緩沖劑，并且所述pH值緩沖劑的濃度為 Img ~10g/100ml。
[0011]所述的pH值緩沖劑為磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽中的至少一種。
[0012]所述滲透壓調節劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種。
[0013]作為優選，本發明一種穩定的替加氟注射液的組成成分還可以包括滲透壓調節劑，并且所述滲透壓調節劑的濃度為0.5g~10g/100ml。
[0014]所述滲透壓調節劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種。氯化鈉用量優選為0.9g/100ml ;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均優選為5g/100ml~10g/100ml。
[0015]上述技術方案中，“所述滲透壓調節劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種”是指所述滲透壓調節劑可以為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種，也可以為其中任意幾種的組合。
[0016]一種穩定的替加氟注射液的制備方法，包括下述步驟:
(1)稱取替加氟Ig~100g、抗氧化劑IOmg~50g、pH值緩沖劑IOmg~50g；
(2)酸溶液和/或氫氧化鈉分別配制成任意濃度的溶液，備用；
(3)取40°C以下的注射用水500ml，依次序加入抗氧化劑、pH值緩沖劑、替加氟，攪拌，用步驟(2)配制的酸溶液和/或氫氧化鈉溶液調節pH值至10.5~12.0，補足40°C以下的注射用水至1000ml ；
(4)步驟(3)所得溶液，加入活性炭，加入量按照0.005g~0.5g/100ml計算，攪拌10~60分鐘，過濾脫碳；
(5)將步驟(4)所得注射液精濾至澄清，充氮氣保護，灌裝，高溫滅菌，即得。
[0017]上述方案步驟(2)中，所述酸溶液和/或氫氧化鈉是指加入的可以是酸溶液、氫氧化鈉中的任一種,也可以是酸溶液、氫氧化鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的如果是酸溶液和氫氧化鈉中的一種，則預先配制一種任意濃度的溶液備用；如果加入的是酸溶液、氫氧化鈉兩種，則分別配制成任意濃度的溶液備用。所述酸溶液為磷酸、鹽酸、乳酸鹽、醋酸、檸檬酸、酒石酸和酸性氨基酸中的一種。
[0018]所述高溫滅菌方法為如下方法中的一種:100°C熱壓滅菌10~45分鐘、115°C熱壓滅菌10~45分鐘、121°C熱壓滅菌8~15分鐘。
[0019]綜上所述，本發明的有益效果是:本發明使替加氟注射液更加穩定，并且有關物質氟尿嘧啶的含量較現有技術大大降低，令人滿意地解決了替加氟注射液采用現有技術產品在進行高溫滅菌和貯存過程中出現PH值下降、溶液顏色變黃、可見異物檢查不合格、有關物質檢查不合格的問題，可以保證產品符合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。
[0020]本發明通過創造性勞動，公開了一種穩定的替加氟注射液及其制備方法。通過實驗研究發現，將中國藥典2010年版收載的替加氟注射液質量標準中的pH值由9.5~10.5修訂至較高pH值10.5~12.0時，在該注射液的處方中加入抗氧化劑、pH值緩沖劑以及充氮氣保護，能夠使替加氟注射液更加穩定，可進行高溫滅菌，有關物質較現有技術大大降低，特別是解決了替加氟注射液采用現有技術產品在進行高溫滅菌和貯存過程中出現PH值下降、溶液顏色變黃、可見異物檢查不合格、有關物質檢查不合格的問題。
【具體實施方式】
[0021]下面結合實施例，對本技術發明作進一步的詳細說明，但本技術發明的實施方式不限于此。
[0022]實施例1
一種穩定的替加氟注射液及其制備方法，包括下述步驟:(I)稱取替加氟Ig~100g、抗氧化劑IOmg~50g、pH值緩沖劑IOmg~50g ； (2)酸溶液和/或氫氧化鈉分別配制成任意濃度的溶液，備用；(3)取40°C以下的注射用水500ml，依次序加入抗氧化劑、pH值緩沖劑、替加氟，攪拌，用步驟(2)配制的酸溶液和/或氫氧化鈉溶液調節pH值為10.5~12.0，補足40°C以下的注射用水至1000ml ; (4)步驟(3)所得溶液，加入活性炭，所述活性炭用量為
0.005g~0.5g/100ml，攪拌10~60分鐘，過濾脫碳；(5)將步驟(4)所得注射液精濾至澄清，充氮氣保護，灌裝，高溫滅菌，即得。
[0023]本實施例具體各組分的成分及其含量如下:
【權利要求】
1.一種穩定的替加氟注射液，其特征在于，由替加氟、抗氧化劑、pH值緩沖劑和注射用水制成，所述抗氧化劑為亞硫酸鈉、氨基酸和VC棕櫚酸酯中的至少一種，抗氧化劑的濃度為Img~10g/100ml，pH值緩沖劑為磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽中的至少一種，pH值緩沖劑的濃度為Img~10g/100ml，所述替加氟注射液的pH值為11.1 ~12.0。
2.根據權利要求1所述的一種穩定的替加氟注射液，其特征在于，所述氨基酸為L-半胱氨酸。
3.根據權利要求1所述的一種穩定的替加氟注射液，其特征在于，所述替加氟注射液的組成成分還包括滲透壓調節劑，并且所述滲透壓調節劑的濃度為0.5g~10g/100ml。
4.根據權利要求3所述的一種穩定的替加氟注射液，其特征在于，所述滲透壓調節劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種。
5.權利要求1所述的一種穩定的替加氟注射液的制備方法，其特征在于，包括下述步驟: (1)稱取替加氟Ig~100g、抗氧化劑IOmg~50g、pH值緩沖劑IOmg~50g； (2)酸溶液和/或氫氧化鈉分別配制成任意濃度的溶液，備用； (3)取40°C以下 的注射用水500ml，依次序加入抗氧化劑、pH值緩沖劑、替加氟，攪拌，用步驟(2)配制的酸溶液和/或氫氧化鈉溶液調節pH值至11.1~12.0，補足40°C以下的注射用水至1000ml ； (4)步驟(3)所得溶液，加入活性炭，加入量按照0.005g~0.5g/100ml計算，攪拌10~60分鐘，過濾脫碳； (5)將步驟(4)所得注射液精濾至澄清，充氮氣保護，灌裝，高溫滅菌，即得。
6.根據權利要求5所述的一種穩定的替加氟注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的酸溶液為磷酸、鹽酸、乳酸鹽、醋酸、檸檬酸、酒石酸和酸性氨基酸中的一種。
7.根據權利要求5或6所述的一種穩定的替加氟注射液的制備方法，其特征在于，所述高溫滅菌方法為如下方法中的一種:100°c熱壓滅菌10~45分鐘、115°C熱壓滅菌10~45分鐘、121°C熱壓滅菌8~15分鐘。
【文檔編號】A61K9/08GK103989629SQ201410159333
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2011年4月26日 優先權日:2011年4月26日
【發明者】毛長興, 陳開軍, 曹原湘, 向先旭, 程亮, 胥勤, 黃筱萍 申請人:四川升和藥業股份有限公司