一種藥物組合物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種藥物組合物及其制備方法和應用。本發(fā)明所述藥物組合物包括治療有效劑量的硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林以及包含磷脂的非水載體。本發(fā)明將阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷與磷脂一起制備成為全新的藥物組合物，其顯著降低了因硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用藥而產(chǎn)生的胃腸損傷風險，同時不改變兩種活性成分的藥代動力學水平，可應用于制備預防和治療心腦血管疾病的各種劑型藥物中。
【專利說明】一種藥物組合物及其制備方法和應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種藥物組合物及其制備方法和應用。
【背景技術(shù)】
[0002]阿司匹林是心血管疾病患者預防治療用藥的首選，現(xiàn)階段臨床一般增加第二種抑制血小板聚集藥物-硫酸氫氯吡格雷，使其與阿司匹林聯(lián)合用藥提高治療效果，但是這種聯(lián)合用藥同時也帶來了一些胃部損傷(如胃出血等癥狀)的隱患。研究結(jié)果表明，相對于阿司匹林+安慰劑組，硫酸氫氯吡格雷+阿司匹林組擁有更低的心血管事件風險(P〈0.01 )，但同時擁有更高的大出血事件風險(p〈0.01)。
[0003]雖然有些研究者或者機構(gòu)建議使用PPI (質(zhì)子泵抑制劑)來降低胃出血發(fā)生的幾率，但是硫酸氫氯吡格雷和PPI都在肝內(nèi)均是通過CYP450酶(尤其是CY2C19酶)代謝，二者同時使用時，PPI可能通過競爭性抑制CYP2C19 (CYP450酶第二亞家族中的重要成員，是人體重要的藥物代謝酶)而影響氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化，影響其抑制血小板聚集作用，進而導致聯(lián)合用藥的效果大打折扣，易引發(fā)心血管疾病的發(fā)生。此外，PPI僅能減少上消化道-胃部損傷，對于下消化道-腸道損傷并無減少作用。
[0004]就目前的情 況來說，PPI與硫酸氫氯吡格雷的聯(lián)合用藥受到了限制，僅被推薦用于伴有高出血風險的患者(主要是上消化道出血，高齡，同時使用華法林、阿司匹林，且伴有幽門螺桿菌感染)，且避免使用與CYP2C19有高親和力的PPI，例如奧美拉唑和埃索美拉唑。
[0005]總之，硫酸氫氯吡格雷阿司匹林聯(lián)合用藥增加了胃腸道損傷的風險，應該加以減少，但是PPI的使用受到限制且可能削弱硫酸氫氯吡格雷的藥效并且對腸道損傷無減少作用，因此，急需開發(fā)一種新的藥物組合物，既能減少胃腸道損傷的發(fā)生，又不能影響兩種主藥的藥代動力學水平。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物及其制備方法，使所述藥物組合物能夠降低因硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用藥而產(chǎn)生的胃腸道損傷，同時不影響兩種主藥的藥代動力學水平；
[0007]本發(fā)明的另一個目的是提供所述藥物組合物在制備預防和治療心血管疾病藥物中的應用。
[0008]為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
[0009]一種藥物組合物，包括治療有效劑量的硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林以及非水載體，所述非水載體包含磷脂。
[0010]作為優(yōu)選，所述硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的總重量和非水載體的重量比為1:20-20:1，更優(yōu)選地，硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的總重量和非水載體的重量比為1:4-4:1，進一步優(yōu)選地，硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的總重量和非水載體的重量比為1:1-2:1。[0011]作為優(yōu)選，所述非水載體中磷脂的濃度為10%-40%，更優(yōu)選為37%。
[0012]本發(fā)明所述治療有效劑量指的是每天30mg-300mg的阿司匹林，以及每天50mg-160mg的硫酸氫氯吡格雷，兩種主藥的配比可參照本領(lǐng)域常規(guī)的阿司匹林-硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合用藥配比，作為優(yōu)選，本發(fā)明中硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的重量比為3:4。
[0013]本發(fā)明所述磷脂包括多種兩性離子的磷脂，包括但不限于，磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和其它的神經(jīng)酰胺，以及多種其它的兩性離子的磷脂。作為優(yōu)選,本發(fā)明所述非水載體還包含生物相容性油。本發(fā)明所述生物相容性油是指任何一種CFDA批準的人用或動物用的油。
[0014]作為優(yōu)選，所述非水載體為卵磷脂油，更優(yōu)選地，所述卵磷脂油為大豆卵磷脂。[0015]本發(fā)明藥物組合物在大鼠胃/腸損傷試驗中顯著降低了胃/腸損傷評分，相對于未加入磷脂的阿司匹林-硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合用藥組，本發(fā)明藥物組合物表現(xiàn)出極佳的降低胃/腸損傷效果。
[0016]同時，在新西蘭白兔中進行的本發(fā)明藥物組合物藥代動力學水平實驗結(jié)果表明，與阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷相比，本發(fā)明組合物并未改變兩者活性代謝產(chǎn)物血清水平。
[0017]基于此，本發(fā)明提供所述藥物組合物在制備預防和治療心腦血管疾病藥物中的應用。在制備相關(guān)藥物時，其劑型為非水溶液、糊劑、混懸劑、分散劑、膠體混懸劑、膠囊、水乳劑或者微乳劑，可用于體內(nèi)給藥、口服或者局部給藥。
[0018]此外，本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的制備方法，用溶劑與包含磷脂的非水載體混合均勻，然后加入治療有效劑量的硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林混勻，然后冷卻、過濾滅菌、凍干除去溶劑，獲得所述藥物組合物。
[0019]作為優(yōu)選，所述硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的總重量和非水載體的重量比為1:20-20:1，更優(yōu)選地，硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的總重量和非水載體的重量比為1:4-4:1，進一步優(yōu)選地，硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的總重量和非水載體脂的重量比為1:1-2:1。
[0020]作為優(yōu)選，所述非水載體中磷脂的濃度為10%_40%，更優(yōu)選為37%。
[0021]本發(fā)明制備方法中所述治療有效劑量指的是每天30mg_300mg的阿司匹林，以及每天50mg-160mg的硫酸氫氯吡格雷，兩種主藥的配比可參照本領(lǐng)域常規(guī)的阿司匹林-硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合用藥配比，作為優(yōu)選，本發(fā)明中硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的重量比為3:4。
[0022]本發(fā)明制備方法中所述磷脂包括多種兩性離子的磷脂，包括但不限于，磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和其它的神經(jīng)酰胺，以及多種其它的兩性離子的磷脂。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述非水載體還包含生物相容性油。本發(fā)明所述生物相容性油是指任何一種CFDA批準的人用或動物用的油。
[0023]作為優(yōu)選，所述含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，更優(yōu)選地，所述卵磷脂油為大豆卵磷脂。
[0024]作為優(yōu)選，本發(fā)明制備方法中所述溶劑為醇類溶劑，更優(yōu)選地，所述醇類溶劑為乙醇。
[0025]由以上技術(shù)方案可知，本發(fā)明將阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷與磷脂一起制備成為全新的藥物組合物，其顯著的降低了因硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用藥而產(chǎn)生的胃損傷風險，同時不改變兩種活性成分的藥代動力學水平，可應用于制備預防和治療心血管疾病的各種劑型藥物中。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0026]圖1所示為阿司匹林活性代謝產(chǎn)物水楊酸的藥代動力學比較圖；其中，ASAPC(20mg/kg)表示實施例1藥物組合物的折線以及其阿司匹林給藥量；ASA (20mg/kg)表示阿司匹林及的折線其單獨給藥的量；
[0027]圖2所示為硫酸氫氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學比較圖；其中，CLOPC(15mg/kg)表示實施例1藥物組合物的折線以及其硫酸氫氯吡格雷給藥量；CL0 (15mg/kg)表示硫酸氫氯吡格雷及的折線其單獨給藥的量。
【具體實施方式】
[0028]本發(fā)明公開了一種藥物組合物及其制備方法和應用，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而 易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明所述藥物組合物及其制備方法和應用已經(jīng)通過較佳實施例進行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應用本發(fā)明技術(shù)。
[0029]以下就本發(fā)明所提供的一種藥物組合物及其制備方法和應用做進一步說明。
[0030]實施例1:制備本發(fā)明所述藥物組合物
[0031]將純乙醇(純度≥99.5%, 20ml)與大豆卵磷脂(使用Phosal35SB,大豆卵磷脂的一種，1.75g，磷脂濃度37%)預先在75°C條件下使用勻漿機混勻；5分鐘后，加入750mg硫酸氫氯吡格雷以及1.0g阿司匹林，繼續(xù)混勻15分鐘；之后冷卻至室溫，并使用0.2微米孔徑的過濾器進行過濾；最后進行凍干去除乙醇，獲得所述藥物組合物。
[0032]實施例2:制備本發(fā)明所述藥物組合物
[0033]將純乙醇(純度≥99.5%, 20ml)與大豆卵磷脂(使用Phosal35SB,大豆卵磷脂的一種，0.875g，磷脂濃度20%)預先在75°C條件下使用勻漿機混勻；5分鐘后，加入375mg硫酸氫氯吡格雷以及0.5g阿司匹林，繼續(xù)混勻15分鐘；之后冷卻至室溫，并使用0.2微米孔徑的過濾器進行過濾；最后進行凍干去除乙醇，獲得所述藥物組合物。
[0034]實施例3:制備本發(fā)明所述藥物組合物
[0035]將純乙醇(純度≥99.5%, 20ml)與大豆卵磷脂(使用Phosal35SB,大豆卵磷脂的一種，17.5g，磷脂濃度10%)預先在75°C條件下使用勻漿機混勻；5分鐘后，加入375mg硫酸氫氯吡格雷以及0.5g阿司匹林，繼續(xù)混勻15分鐘；之后冷卻至室溫，并使用0.2微米孔徑的過濾器進行過濾；最后進行凍干去除乙醇，獲得所述藥物組合物。
[0036]實施例4:制備本發(fā)明所述藥物組合物
[0037]將純乙醇(純度≥99.5%, 20ml)與大豆卵磷脂(使用Phosal35SB,大豆卵磷脂的一種，43.75mg,磷脂濃度40%)預先在75°C條件下使用勻漿機混勻；5分鐘后，加入375mg硫酸氫氯吡格雷以及0.5g阿司匹林，繼續(xù)混勻15分鐘；之后冷卻至室溫，并使用0.2微米孔徑的過濾器進行過濾；最后進行凍干去除乙醇，獲得所述藥物組合物。
[0038]實施例5:制備本發(fā)明所述藥物組合物[0039]將純乙醇(純度≥99.5%, 20ml)與大豆卵磷脂(使用Phosal35SB,大豆卵磷脂的一種，3.5g，磷脂濃度15%)預先在75°C條件下使用勻漿機混勻；5分鐘后，加入375mg硫酸氫氯吡格雷以及0.5g阿司匹林，繼續(xù)混勻15分鐘；之后冷卻至室溫，并使用0.2微米孔徑的過濾器進行過濾；最后進行凍干去除乙醇，獲得所述藥物組合物。
[0040]實施例6:制備本發(fā)明所述藥物組合物
[0041]將純乙醇(純度≥99.5%, 20ml)與大豆卵磷脂(使用Phosal35SB,大豆卵磷脂的一種，218.75mg，磷脂濃度25%)預先在75°C條件下使用勻漿機混勻；5分鐘后，加入375mg硫酸氫氯吡格雷以及0.5g阿司匹林，繼續(xù)混勻15分鐘；之后冷卻至室溫，并使用0.2微米孔徑的過濾器進行過濾；最后進行凍干去除乙醇，獲得所述藥物組合物。
[0042]實施例7:制備本發(fā)明所述藥物組合物
[0043]將純乙醇(純度≥99.5%, 20ml)與大豆卵磷脂(使用Phosal35SB,大豆卵磷脂的一種，437.5mg，磷脂濃度30%)預先在75°C條件下使用勻漿機混勻；5分鐘后，加入375mg硫酸氫氯吡格雷以及0.5g阿司匹林，繼續(xù)混勻15分鐘；之后冷卻至室溫，并使用0.2微米孔徑的過濾器進行過濾；最后進行凍干去除乙醇，獲得所述藥物組合物。
[0044]實施例8:胃損傷試驗
[0045]在SD大鼠中(每組22-25只，150_200g)，使用本發(fā)明實施例1_7藥物組合物灌胃給藥63mg/kg，10分鐘后，大鼠灌胃給予Iml0.6mol/L鹽酸，Ih后解剖，進行胃部損傷評估。同時設置生理鹽水組以及單純使用阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷的對照組。試驗結(jié)果見表1。
[0046]胃部損傷評估方法:將胃部浸入4mL2%甲醛溶液30min，然后沿胃大彎切開胃部，
使用卡尺測定各個出血點的長度和寬度(單位均為mm)，胃部損傷=長度X寬度(單位為
mm 2)o
[0047]表1各組胃損傷檢測結(jié)果
[0048]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其特征在于，包括治療有效劑量的硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林以及非水載體，所述非水載體包含磷脂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的總重量和非水載體的重量比為1:20-20:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述非水載體還包含生物相容性油。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述藥物組合物，其特征在于，所述非水載體為卵磷脂油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述非水載體中磷脂的濃度為10%-40%。
6.權(quán)利要求1所述藥物組合物在制備預防和治療心血管疾病藥物中的應用。
7.權(quán)利要求1所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，用溶劑與包含磷脂的非水載體混合均勻，然后加入治療有效劑量的硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林混勻，然后過濾滅菌，獲得所述藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于，所述硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的總重量和非水載體的重量比為1:20-20:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于，所述非水載體還包含生物相容性油。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備方法，其特征在于，所述非水載體為卵磷脂油。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于，所述非水載體中磷脂的濃度為10%-40%。
【文檔編號】A61K31/616GK103908454SQ201410155681
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月17日
【發(fā)明者】葉文銳, 戴向榮, 李小羿, 張國輝 申請人:兆科藥業(yè)（廣州）有限公司