一種龍血竭栓劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種龍血竭栓劑，屬于藥物生產【技術領域】，本發明克服已有技術的缺陷，提供一種龍血竭栓劑的制備工藝，改善龍血竭過差的水溶解性質，制備更易吸收的和更好發揮療效的栓劑，本發明所述的龍血竭改性方法在于成鹽，因龍血竭主要有黃酮和酚類構成，加入有機或無機堿，使其中的酚羥基或羧基反應，水溶性得以加強，而其他非極性集團仍然得以保留，從而使其具較好的脂溶性與更大的水溶性，利于直腸粘膜吸收。
【專利說明】一種龍血竭栓劑
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物生產【技術領域】，具體涉及一種龍血竭栓劑的制備技術。
【背景技術】
[0002]龍血竭俗名血竭、麒麟竭。其原植物來源龍舌蘭科的龍血樹屬、棕櫚科的黃藤樹屬、大戟科的巴豆屬、豆科的青龍木屬等，具有定痛止血、促進創面修復、斂瘡生肌、抗菌消炎等功能。在臨床上有廣泛的應用，如治療心腦血管疾病、消化道出血、褥瘡、結腸炎、痔瘡等。在龍血竭的多種劑型中，龍血竭栓劑主要用于痔瘡的治療。
[0003]龍血竭主要含有黃酮、酚類成分，脂溶性強，水溶解性極差。在專利00113054.4中，對血竭栓劑的藥物制備進行了詳細的闡述，采用龍血竭與輔料脂溶性基質混懸制成栓劑，或加入高分子材料如乙基纖維素、β -環糊精改性后的血竭，再與脂溶性基質混懸均勻制成栓劑。在發明申請200510109197.3中，對血竭栓劑的制備工藝采用微粉化(過100目-200目篩)，然后再與水溶性栓劑基質如PEG類或脂溶性栓劑基質如半合成脂肪酸脂、可可脂等制成適宜的栓劑。
[0004]現代醫學已證實直腸的周圍有豐富的動脈、靜脈、淋巴叢，直腸粘膜具有很強的吸收功能。直腸給藥，藥物混合于直腸分泌液中，通過腸粘膜被吸收，其傳輸途徑大致有三:其一，由直腸中靜脈、下靜脈和肛門靜脈直接吸收進入大循環，因不經過肝臟從而避免了肝臟的首過解毒效應，提高血藥濃度；其二，由直腸上靜脈經門靜脈進入肝臟，代謝后再參與大循環；其三，直腸淋巴系統也吸收部分藥物。三條途徑均不經過胃和小腸，避免了酸、堿消化酶對藥物的影響和破壞作用 ，亦減輕藥物對胃腸道的刺激，因而直腸給藥不僅在局部肛門和直腸起作用，同時亦大大地提高了藥物的生物利用度，從而起到全身作用。
[0005]栓劑作用于直腸，直腸吸收藥物后發揮療效，而藥物的性質對于直腸粘膜的吸收影響很大，藥物應具有適宜的油水分配系數，也即藥物應具有一定的水溶性。水溶性過強的藥物，雖容易分散在直腸外，卻不容易透過粘膜吸收，而脂溶性過強的藥物，卻不易很好的分散而得到良好的吸收。故而在專利00113054.4中，采用脂溶性基質，且藥物必須混懸制備；在發明申請200510109197.3中，藥物制備需采用微粉化(過100-200目篩)，上述方法的目的均在于使藥物均勻粉碎或更好的分散，但對藥物本身的溶解性質并無影響。在透皮吸收制劑領域，藥物分子的性質對透皮吸收效率起著至關重要的作用，決定了藥物的療效。而栓劑中上述問題未得到解決，因此急需一種技術能改善龍血竭栓劑中龍血竭的水溶解性。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種龍血竭栓劑的制備工藝，改善龍血竭過差的水溶解性質，制備更易吸收的和更好發揮療效的栓劑。
[0007]本發明龍血竭栓劑包括龍血竭改性鹽、栓劑基質，每粒栓劑中龍血竭的含量為40-800mg，龍血竭與栓劑基質的質量比為1: 1-100。
[0008]本發明中所述栓劑基質為常規制備栓劑使用的基質，為脂溶性栓劑基質或水溶性栓劑基質，脂溶性栓劑基質選自合成或半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、S4tl、硬脂酸丙二醇脂、香果脂、半合成棕櫚油酯、單硬脂酸甘油脂、硬脂酸等；水溶性栓劑基質選自各型號聚乙二醇(200-10000)，泊洛沙姆。
[0009]本發明龍血竭栓劑中還可加入栓劑成型所需其他常規助劑，包括硬化劑如白蠟、鯨蠟醇；或者增稠劑如羧甲基纖維素鈉、甘油、氫化蓖麻油、硬脂酸鋁；或者乳化劑如平平加O、十二烷基硫酸鈉；或者吸收促進劑如氮酮、薄荷醇、肉豆蘧酸異丙酯；或者抗氧化劑如BHA、BHT、維生素E、茶多酚；或者防腐劑如羥苯甲酯、羥苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、丙酸等。
[0010]本發明中所述龍血竭改性鹽是指將龍血竭改性成鹽，即按龍血竭與堿性物質的質量比為1:0.1-10的比例將龍血竭和堿性物質混合制得。
[0011]本發明中龍血竭與堿性物成鹽的方法可由龍血竭與堿性物質先成鹽再與栓劑基質混合制成栓劑，亦可與栓劑基質或部分栓劑基質在混合的過程中成鹽制成栓劑，亦可與栓劑基質直接混合制成栓劑固化后緩慢成鹽。
[0012]本發明所述的龍血竭改性方法在于成鹽，因龍血竭主要有黃酮和酚類構成，加入有機、無機堿或堿性氨基酸，使其中的酚羥基或羧基反應，水溶性得以加強，而其他非極性集團仍然得以保留，從而使其具較好的脂溶性與更大的水溶性，利于直腸粘膜吸收。
[0013]本發明中所述堿性物質為有機堿、無機堿、堿性氨基酸中的一種。
[0014]本發明中所述無機堿為具有pH大于7或者易加熱變為堿性的鈉、鉀、鈣等堿金屬的無機堿或鹽類等，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、硫酸鉀，磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氫氧化鈣、碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或幾種的任意比混合物。
[0015]本發明中所述有機堿為胺類有機物，如二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、N-甲基苯胺等，或者是鈉、鉀、鈣、鋅等的有機酸鹽，如磷酸苯二鈉、葡萄糖酸鋅、枸櫞酸鈉等中的一種。
[0016]本發明中所述堿性氨基酸為含氨基和羧基的有機物，如精氨酸、賴氨酸或組氨酸中的一種。
[0017]本發明相對于現有技術的優點和技術效果如下:
1、本發明提供的栓劑除具備龍血竭普通栓劑特征外，還加入堿使血竭改性成鹽；
2、本發明制備的龍血竭栓劑較同樣處方工藝下未成鹽的龍血竭栓劑有更好的水溶解度。
【具體實施方式】
[0018]下面通過實施例對本發明作進一步詳細說明，但本發明的保護范圍不局限于所述內容，本實施例中方法如無特殊說明的均按常規方法操作，所用試劑如無特殊說明的采用常規市售試劑或按常規方法配置的試劑。
[0019]實施例1:本實施例龍血竭栓劑由龍血竭改性鹽和栓劑基質組成，其中龍血竭與栓劑基質的質量比為1:16，龍血竭改性鹽是按龍血竭與堿性物質的質量比為1:3的比例將龍血竭和堿性物質混合制得，其中堿性物質為強堿(氫氧化鉀)和弱酸堿(碳酸鈉)，氫氧化鉀與碳酸鈉的質量比為1:29 ;每粒栓劑中龍血竭的含量因栓劑模具大小變化，本實施例中栓劑采用2.4g、4.0g兩種栓劑模具，每粒龍血竭含量分別為120mg、200mg。
[0020]龍血竭5%
碳酸鈉14.5%氫氧化鉀0.5%
PEG200049.9%
PEG600020%
甘油10%
輕苯乙酯0.1%
本實施例中栓劑采用制備栓劑過程中成鹽的方法，將PEG2000、PEG6000、羥苯乙酯及甘油加熱至90°C，于攪拌下緩緩加入龍血竭及碳酸鈉和氫氧化鉀，保溫反應90分鐘，降溫至45°C左右時，倒入栓模，冷卻凝固取出即得龍血竭栓劑。
[0021]亦可采用先成鹽的方法，將龍血竭、碳酸鈉、氫氧化鉀于攪拌下緩緩加入90°C的水中反應90分鐘，蒸去水分，干燥粉碎后再與上述比例的栓劑基質加熱混合均勻，制成栓劑。
[0022]實施例2本實施例龍血竭栓劑由龍血竭改性鹽和栓劑基質組成，其中龍血竭與栓劑基質的質量比為1:89，龍血竭改性鹽是指將龍血竭改性成鹽，即按龍血竭與精基酸的質量比為1:10的比例將龍血竭和精氨酸混合制得，本實施例中栓劑采用4.0g栓劑模具，每粒龍血竭含量為40mg。 [0023]龍血竭1 %
精氨酸10%
半合成脂肪酸脂89%
本實施例中栓劑采用制備栓劑過程中成鹽的方法，將半合成脂肪酸脂置于水浴上加熱至70°C，于攪拌下緩緩加入龍血竭及精氨酸，保溫反應120分鐘，倒入栓模，冷后取出即得本實施例栓劑。
[0024]實施例3本實施例龍血竭栓劑由龍血竭改性鹽和栓劑基質組成，其中龍血竭與栓劑基質的質量比為1:8，龍血竭改性鹽是按龍血竭與有機胺(葡甲胺)的質量比為1:1的比例將龍血竭和葡甲胺混合制得；本實施例中栓劑采用0.6g栓劑模具，每粒龍血竭含量為60mgo
[0025]龍血竭10%
葡甲胺10%
可可脂69.9%
丙二醇5%
丙三醇5%
BHT0.1%
本實施例中栓劑采用制備栓劑過程中成鹽的方法，取葡甲胺及龍血竭于攪拌下緩緩加入80°C的丙二醇及丙三醇中反應60分鐘后，置水浴上加入可可脂溶解后，加入BHT,攪拌均勻，倒入栓模，冷后取出即得栓劑。
[0026]實施例4:本實施例龍血竭栓劑由龍血竭改性鹽和栓劑基質組成，龍血竭與栓劑基質的質量比為1:1，龍血竭改性鹽是按龍血竭與有機胺(三乙醇胺)的質量比為1:1的比例將龍血竭和三乙醇胺混合制得，本實施例中栓劑采用2.4g栓劑模具，每粒龍血竭含量為800mgo
[0027]龍血竭33.4%
三乙醇胺33.4%S4020.0%
硬脂酸丙二醇脂3.0%
泊洛沙姆10.4%
本實施例中龍血竭改性鹽采用龍血竭與三乙醇胺在制備栓劑成型后緩慢成鹽的方法，取S4tl、硬脂酸丙二醇脂和泊洛沙姆置于85°C保溫溶解，加入龍血竭80目細粉，攪拌下保溫使溶融，降溫至45°C，加入三乙醇胺，攪拌均勻，倒入2.4g栓劑模具，冷后取出，陰涼處放置不低于I周后即得栓劑。
[0028]實施例5:龍血竭栓劑水溶性比較實驗
水溶解性測定比較:取上述實施例的四種栓劑各0.5g，分別對比不加碳酸鈉、氫氧化鉀、精氨酸、葡甲胺、三乙醇胺的龍血竭栓劑，37°C下加水100mL溶解，溶解I小時后，用紫外分光光度法在254nm下檢測紫外吸收度，計算相對其在乙醇溶液中的溶出百分量，結果分別如下:
表1:溶解度測定
【權利要求】
1.一種龍血竭栓劑，其特性在于:其包括龍血竭改性鹽、栓劑基質，每粒栓劑中龍血竭的含量為40-800mg，龍血竭與栓劑基質的質量比為1: 1-100。
2.根據權利要求1所述的龍血竭栓劑，其特征在于:栓劑基質為脂溶性栓劑基質或水溶性栓劑基質。
3.根據權利要求1或2所述的龍血竭栓劑，其特征在于:龍血竭改性鹽是指將龍血竭改性成鹽，即按龍血竭與堿性物質的質量比為1:0.1-10的比例將龍血竭和堿性物質混合制得。
4.根據權利要求3所述的龍血竭栓劑，其特征在于:堿性物質為有機堿、無機堿、堿性氨基酸中的一種。
5.根據權利要求4所述龍血竭栓劑，其特征在于:無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、硫酸鉀，磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或幾種的任意比混合物。
6.根據權利要求4所述龍血竭栓劑，其特征在于:有機堿為二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、N-甲基苯胺、磷酸苯二鈉、葡萄糖酸鋅、枸櫞酸鈉中的一種。
7.根據權利要求4所述龍血竭栓劑，其特征在于:堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸、組氨酸中的一種。
【文檔編號】A61K9/02GK103919969SQ201410149612
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月15日 優先權日:2014年4月15日
【發明者】楊紅衛, 陳植和, 章楊杰, 曾永群, 許玲, 唐艷梅, 李珊珊, 蔡葦, 蘇海林, 吳曼, 陳星慧 申請人:云南經濟管理職業學院