一種速釋型龍血竭栓劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種速釋型龍血竭栓劑，屬于藥物生產【技術領域】，本發明克服已有技術的缺陷，提供一種速釋型龍血竭栓劑的制備工藝。本發明采用羥丙基-β-環糊精的水溶液與龍血竭的有機溶液進行包合，使分子態的龍血竭溶液與分子態的羥丙基-β-環糊精溶液完全充分作用，形成良好的龍血竭包合物，極大改善龍血竭溶出性能，具有顯著的速釋效果。本發明栓劑能滿足要求速釋釋藥快速抑制如鎮痛、抗炎、止血等癥狀的要求。
【專利說明】一種速釋型龍血竭栓劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物生產【技術領域】，具體為涉及一種速釋型龍血竭栓劑及制備技術。【背景技術】
[0002]龍血竭俗名血竭、麒麟竭。其原植物來源龍舌蘭科的龍血樹屬、棕櫚科的黃藤樹屬、大戟科的巴豆屬、豆科的青龍木屬等。具有定痛止血、斂瘡生肌、促進創面表皮修復、抗菌消炎等功能，在臨床上有廣泛的應用，如治療心腦血管疾病、腫瘤，糖尿病、消化道出血、褥瘡、結腸炎、痔瘡等。在龍血竭的多種劑型中，龍血竭栓劑主要用于痔瘡的治療。
[0003]龍血竭主要含有黃酮、酚類成分，脂溶性強，水溶解性極差。在專利00113054.4中，對血竭栓劑的藥物制備進行了詳細的闡述，采用龍血竭與輔料脂溶性基質混懸制成栓劑，或加入高分子材料如乙基纖維素、β -環糊精改性后的血竭，再與脂溶性基質混懸均勻制成栓劑。在專利200510109197.3中，對血竭栓劑的制備工藝采用微粉化(過100目-200目篩)，然后再與水溶性栓劑基質如PEG類或脂溶性栓劑基質如半合成脂肪酸脂、可可脂等制成適宜的栓劑。在專利02142359.8中，僅公開了一種采用β -環糊精與血竭的乙醇溶液制備包合物的方法以改進龍血竭的溶解性；在專利申請03135147.6中，也僅公開一種采用水或醇與羥丙基-β -環糊精研磨成9.1%-91%糊狀物，再與龍血竭浸膏研磨至糊狀物，從而實現龍血竭改性的方法；在專利00114031.0中，則公開了一種血竭與α、β、或gamma-環糊精制備固體分散體的方法；在專利200710021457.0中，則公開了無有機溶劑水溶液法制備血竭的β -環糊精、羥丙基-β -環糊精、璜丁基-β -環糊精的方法。
[0004]現代醫學已證實直 腸的周圍有豐富的動脈、靜脈、淋巴叢，直腸粘膜具有很強的吸收功能。直腸給藥，藥物混合于直腸分泌液中，通過腸粘膜被吸收，其傳輸途徑大致有三:其一，由直腸中靜脈、下靜脈和肛門靜脈直接吸收進入大循環，因不經過肝臟從而避免了肝臟的首過解毒效應，提高血藥濃度；其二，由直腸上靜脈經門靜脈進入肝臟，代謝后再參與大循環；其三，直腸淋巴系統也吸收部分藥物。三條途徑均不經過胃和小腸，避免了酸、堿消化酶對藥物的影響和破壞作用，亦減輕藥物對胃腸道的刺激，因而直腸給藥不僅在直腸肛門起局部作用，同時亦大大地提高了藥物的生物利用度，從而起到全身作用。
[0005]栓劑作用于直腸，直腸中分泌液僅l_3ml，所以，如果藥物水活性差，溶解量少，吸收也少。對于難溶性藥物，若不對其溶解性能進行改善，將造成藥效難以發揮，浪費血竭這一珍貴的藥用資源，還將對患者造成延誤。在藥物制劑領域，速釋制劑與緩釋、控釋制劑作用機理在藥代動力學上是完全不同兩種釋藥方式，緩釋控釋是指藥物釋放有控制的緩慢釋放，從而實現較普通制劑長久、平穩的藥物濃度。速釋指藥物與普通制劑比，具有明顯的更快的釋藥速度，從而使藥物得以快速發揮作用。要達到不同制劑方式釋藥行文，其制備技術各自的要求迥然不同。在專利00113054.4中，僅提供了使用緩釋材料β-環糊精包裹血竭制備栓劑的方法，對一些要求速釋釋藥快速抑制如鎮痛、抗炎、止血等癥狀的要求上存在根本的不足。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于克服已有技術的缺陷，提供一種速釋型龍血竭栓劑，增加助劑，改善龍血竭過差的水溶解性質，從而制備更快發揮藥物療效的速釋型龍血竭栓劑；本發明速釋型龍血竭栓劑由藥物活性成分龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物和栓劑基質制備成，每枚栓劑中龍血竭的含量為2-800mg。
[0007]所述龍血竭與栓劑基質的重量比為1: 1-100，龍血竭與羥丙基-β-環糊精的重量比為1: 1-100。
[0008]栓劑基質為脂溶性或/和水溶性基質，均為常規制備栓劑使用的基質。脂溶性基質選自合成或半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、S40、硬脂酸丙二醇脂、香果脂、半合成棕櫚油酯、單硬脂酸甘油脂、硬脂酸等；水溶性基質選自各型號聚乙二醇(200-10000)、泊洛沙姆。
[0009]本發明中所述有機溶劑為乙醇和/或丙酮、或者乙醇水溶液、或者丙酮水溶液。
[0010]本發明速釋型龍血竭栓劑的釋藥速度>40% (5min)。
[0011]本發明另一目的是提供速釋型龍血竭栓劑的制備方法，具體操作如下:
(I)采用水(30-100°C)溶解羥丙基-β環糊精制得質量百分比濃度為1%_90%羥丙基-β -環糊精的水溶液，龍血竭與有機溶劑按質量比為1:1-1:30的比例混合制得龍血竭有機溶液；然后將龍血竭有機溶液加入羥丙基環糊精水溶液中，在溫度30-10(TC條件下進行包合，包合完成后，干燥即得龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物，其中龍血竭與羥丙基-β_環糊精的重量比 1:1_100，干燥方法有:冷凍干燥、烘箱熱風干燥、紅外干燥、微波干燥、流化干燥以及噴霧干燥等；
(2 )將栓劑基質加熱溶解后，加入龍血竭的羥丙基-β環糊精包合物，攪拌或均質均勻后，倒入栓模，冷卻后取出即得速釋型龍血竭栓劑。
[0012]羥丙基-β-環糊精是β-環糊精C2、C3和CS位的羥基被羥丙基取代生成的衍生物。其與環糊精最大的差異即為其水溶解性，羥丙基環糊精水中溶解度為>50(25°C，g/100ml，超過50g溶液發粘稠)，是β -環糊精水中溶解度1.85 (25°C, g/100ml)的27倍，上述特性的差異直接造成其2種龍血竭包合物的溶解性能差異，羥丙基_β -環糊精龍血竭包合物在水中的溶解度遠比β -環糊精龍血竭包合物大，使龍血竭栓劑由專利00113054.4中緩釋控釋型，轉變為速釋型龍血竭栓，從而獲得完全不同的釋藥行為，以期獲得對需快速發揮藥物作用的癥狀治療。
[0013]在專利申請03135147.6中公開的采用水或醇與羥丙基-β -環糊精研磨成
9.1%_91%糊狀物，再與龍血竭浸膏研磨至糊狀物，從而實現龍血竭改性的方法。該方法采用的研磨法，由于龍血竭及羥丙基_β -環糊精均未能以溶液狀態形成自由的分子，藥物客體分子與羥丙基-β-環糊精不能充分接觸，包合物的形成與本申請采用的水溶液方法不同。在專利申請00114031.0和02142359.8中，則公開了一種血竭與α、β、或Y -環糊精制備固體分散體或包合物的方法，兩申請中為了更好形成包合物，都有采用水溶液法，使藥物及環糊精都預先予以溶解再進行包合，但采用的包合體環糊精溶解性均遠遠的差于本發明的羥丙基-β -環糊精。而在專利200710021457.0中，則公開了用有機溶劑水溶液法制備血竭的β_環糊精、羥丙基-β_環糊精、璜丁基-β_環糊精的方法，該專利中，基于可能形成的藥物分子-有機溶劑分子-環糊精分子三相包合物，而去掉有機溶劑以形成良好的包合物，在本發明中，采用熱水溶液溶解羥丙基-β -環糊精，使用有機溶劑溶解龍血竭在較高的溫度下進行包合，適當的包合溫度(30-100°C)使有機溶劑將得以大量的揮發，從而克服專利200710021457.0中提到的不利于包合物形成的有機溶劑因素，使得藥物溶液呈分子狀態與分子態的羥丙基-β -環糊精溶液完全充分作用，形成良好的龍血竭包合物。形成包合物后，進行干燥粉碎，即得龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物。
[0014]本發明龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物，采用藥劑學中制備栓劑的輔料如半合成脂肪酸酯、可可脂等按通常的熔融法，將基質加熱熔融后，加入速釋型龍血竭包合物，攪拌或均質均勻后，倒入栓模，制成本發明的速釋型龍血竭栓劑。
[0015]本發明方法的優點和技術效果:
1.本發明采用水溶解狀態的羥丙基-β-環糊精與有機溶液溶解的龍血竭在適當的溫度(30-100°C)下進行包合，制備得龍血竭的羥丙基-β環糊精包合物；并將龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物與常規栓劑基質制備成速釋型龍血竭栓劑。
[0016]2.本發明制備的龍血竭栓劑極大改善龍血竭溶出性能，具有顯著的速釋效果，利于龍血竭更快的發揮效果。【專利附圖】
【附圖說明】
[0017]圖1為本發明速釋型龍血竭栓劑釋放行為測定測定結果示意圖。
【具體實施方式】
[0018]下面通過實施例對本發明作進一步詳細說明，但本發明的保護范圍不局限于所述內容，實施例中使用試劑如無特殊說明均為常規市售試劑，使用方法如無特殊說明均為常規方法。
[0019]實施例1:本速釋型龍血竭栓劑是由藥物活性成分龍血竭的羥丙基環糊精包合物和栓劑基質半合成脂肪酸脂制備成，本例采用2.0g栓劑模具，每枚栓劑中龍血竭的含量為IOOmg ;龍血竭與半合成脂肪酸脂的重量比為1: 18 ;龍血竭與羥丙基-β_環糊精的重量比為1:1。
[0020]龍血竭5%
羥丙基-β-環糊精5%
半合成脂肪酸脂90%
本實施例速釋型龍血竭栓劑的制備方法如下:
(1)將羥丙基-β-環糊精加水制成質量百分比濃度為30%的羥丙基-β -環糊精水溶液，加熱至60°C ;另取龍血竭按質量比為1:1的比例加入乙醇攪拌，加熱至60°C使溶解，得龍血竭乙醇溶液；將龍血竭乙醇溶液趁熱加至上述羥丙基-β環糊精水溶液中，保持60°C包合4小時，包合過程中敞口或抽真空排掉揮發的乙醇，包合完成后，將包合液進行噴霧干燥，即得龍血竭的羥丙基-β環糊精包合物；
(2)取半合成脂肪酸脂置于水浴上加熱至50°C，使完全融化，加入龍血竭的羥丙基-β_環糊精包合物，攪拌均勻，均質3min，待降至41°C時，倒入栓劑模具，自然降溫后，即得速釋型龍血竭栓劑。
[0021]本實施例亦可調整栓劑模具大小，制備為不同劑量的龍血竭栓，如采用0.8g模具制備為含40mg龍血竭栓劑。[0022]實施例2:本速釋型龍血竭栓劑是由藥物活性成分龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物和栓劑基質制備成，其中栓劑基質為半合成脂肪酸脂、S40、泊洛沙姆-188、可可脂、豆磷脂、和甘油；本實施例采用2.0g栓劑模具，每枚栓劑中龍血竭的含量為600mg ;龍血竭與栓劑基質的重量比為1:1 ;龍血竭與羥丙基環糊精的重量比為1:1.3。
[0023]龍血竭30%
輕丙基_ β _環糊精40%
半合成脂肪酸脂10%
S405%
泊洛沙姆-1885%
可可脂6%
豆磷脂2%
甘油2%
本實施例速釋型龍血竭栓劑的制備方法如下:
(1)將羥丙基-β-環糊精加水制成質量百分比濃度為50%的水溶液，加熱至50°C ?’另取龍血竭按質量比為1:2的比例加入有機溶劑(丙酮:乙醇=1:1)攪拌使溶解，得龍血竭有機溶劑溶液；將龍血竭 有機 溶液攪拌后加至上述羥丙基-β -環糊精的水溶液中，保持50°C包合8小時，包和過程中敞口或抽真空排掉揮發的乙醇及丙酮，包合完成后，將包合液進行冷凍干燥，即得龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物；
(2)取半合成脂肪酸脂、S40、泊洛沙姆-188、可可脂、豆磷脂、甘油，置于水浴上加熱至60°C，使完全融化，加入龍血竭的羥丙基-β環糊精包合物，攪拌均勻，均質3min，待降至41 °C時，倒入栓劑模具，自然降溫后，即得速釋型龍血竭栓劑。
[0024]本實施例亦可調整栓劑模具大小，制備為不同劑量的龍血竭栓，如采用2.67g模具制備為含800mg龍血竭栓劑。
[0025]實施例3本速釋型龍血竭栓劑是由藥物活性成分龍血竭的羥丙基環糊精包合物和栓劑基質制備成，其中栓劑基質為聚乙二醇-1000、單硬脂酸甘油脂、半合成脂肪酸脂和硬脂酸；本實施例中采用2.0g栓劑模具，每枚栓劑中龍血竭的含量為40mg ;龍血竭與栓劑基質的重量比為1:39，龍血竭與羥丙基-β-環糊精的重量比為1:10。
[0026]龍血竭2%
羥丙基-β-環糊精20%
聚乙二醇-100042%
單硬脂酸甘油脂5%
半合成脂肪酸脂28%
硬脂酸3%
本實施例速釋型龍血竭栓劑的制備方法如下:
(I)將羥丙基-β -環糊精加水制成質量百分比溶度為10%的水溶液，加熱至80°C ?’另取龍血竭按質量比為1:30的比例加入質量百分比濃度為75%的丙酮水溶液攪拌使溶解，得龍血竭有機溶劑溶液；將龍血竭有機溶液攪拌后加至上述羥丙基-β -環糊精的水溶液中，保持70°C包合3小時，包合過程中敞口或抽真空排掉揮發的丙酮及水分，包合完成后，將包合液進行減壓濃縮，熱風干燥，粉碎，即得龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物；(2)取聚乙二醇-1000、單硬脂酸甘油脂、半合成脂肪酸脂、硬脂酸，置于水浴上加熱至60°C，使完全融化，加入龍血竭的羥丙基-β環糊精包合物，攪拌均勻，均質3min，待降至41 °C時，倒入栓劑模具，自然降溫后，即得速釋型龍血竭栓劑。
[0027]實施例4本速釋型龍血竭栓劑是由藥物活性成分龍血竭的羥丙基環糊精包合物和栓劑基質制備成，其中栓劑基質為香果脂、聚乙二醇200、聚乙二醇10000、半合成棕櫚酸酯和水；本實施例采用0.41g栓劑模具，每枚栓劑中龍血竭的含量為2mg ;龍血竭與栓劑基質的重量比為1:100,龍血竭與輕丙基-β -環糊精的重量比為1:100。
[0028]龍血竭0.49%
輕丙基_β_環糊精49%
香果脂35%
聚乙二醇2005%
聚乙二醇100005%
半合成棕櫚酸酯4%
水1.51%
本實施例速釋型龍血竭栓劑的制備方法如下:
(1)將羥丙基-β-環糊精加水制成質量百分比溶度為10%的水溶液，加熱至80°C ?’另取龍血竭按質量比為1:6的比例加入質量百分比濃度為75%的乙醇水溶液攪拌使溶解，得龍血竭有機溶劑溶液；將龍血竭有機溶液攪拌后加至上述羥丙基-β -環糊精的水溶液中，保持100°C包合0.5小時，包合過程中敞口或抽真空排掉揮發的乙醇及水分，包合完成后，將包合液進行噴霧干燥，即得龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物；
(2)取香果脂、聚乙二醇200、聚乙二醇10000、半合成棕櫚酸酯和水，置水浴上加熱至60°C，使完全融化，加入龍血竭的羥丙基-β環糊精包合物，攪拌均勻，均質3min，待降至40°C時，倒入栓劑模具，自然降溫后，即得速釋型龍血竭栓劑。
[0029]按中國藥典2010年版附錄栓劑項下的方法，測定上述產品的融變時限:實施例1、
2、3、4的時限均合格，小于30min。
[0030]有機溶劑殘留檢測，按照中國藥典2010年版附錄VIII P殘留溶劑測定第一法，精密稱取本品包合物中間品及成品lg，置IOml量瓶中，加水溶解至刻度，精密量取Iml至頂空瓶中，精密加水1ml，搖勻，密封，乙醇殘留量第一法氣相色譜法進行檢測，本品包合物中間品乙醇及丙酮的均小于0.01%，該量遠低于規定的0.5%限度；同時證明本發明的包合物避免了形成藥物-有機溶劑-羥丙基-β -環糊精的三相包合物。
[0031]釋藥速度測定，取上述實施例制得的栓劑，按中國藥典附錄溶出度測定方法一的轉籃法，在37°C、900ml水中，以50轉/分鐘轉速測定釋放行為，對比按實施例1制備的β -環糊精及不加入環糊精微粉化(200目)龍血竭栓，溶出含量檢測指標性成分為龍血素Α，檢測方法為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；冰醋酸溶液(I — 90)-乙腈(61:39)為流動相，檢測波長為260nm，釋放行為測定結果見表1 ;
表1:速釋型龍血竭栓劑及其他類型龍血竭栓劑的溶出釋放度
【權利要求】
1.一種速釋型龍血竭栓劑，其特征在于:其由藥物活性成分龍血竭的羥丙基-β環糊精包合物和栓劑基質制備成，每枚栓劑中龍血竭的含量為2-800mg。
2.根據權利要求1所述的速釋型龍血竭栓劑，其特征在于:龍血竭與栓劑基質的重量比為1: 1-1OO,龍血竭與輕丙基-β -環糊精的重量比為1: 1_100。
3.權利要求1或2中所述的速釋型龍血竭栓劑的制備方法，其特征在于具體步驟如下: (1)采用水溶解羥丙基-β環糊精制得質量百分比濃度為1%_90%的羥丙基-β-環糊精水溶液，龍血竭與有機溶劑按質量比為1:1-1:30的比例混合制得龍血竭有機溶液；然后將龍血竭有機溶液加入羥丙基-β環糊精水溶液中，在溫度30-10(TC條件下進行包合，包合完成后，干燥即得龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物； (2)將栓劑基質加熱溶解后，加入龍血竭的羥丙基_β環糊精包合物，攪拌或均質均勻后，倒入栓模，冷卻后取出即得速釋型龍血竭栓劑。
4.根據權利要求1所述的 速釋型龍血竭栓劑的制備方法，其特征在于:有機溶劑為乙醇和/或丙酮、或者乙醇水溶液、或者丙酮水溶液。
【文檔編號】A61K9/02GK103893485SQ201410149055
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年4月15日 優先權日:2014年4月15日
【發明者】楊紅衛, 陳植和, 張曾蔚, 楊軍, 章楊杰, 許銀鳳, 張金麗, 婁憶川, 謝秋霞, 黃文俊, 高攀 申請人:云南經濟管理職業學院