芬戈莫德及其結構類似物用于制備治療腦出血藥物的應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種芬戈莫德及其結構類似物用于制備治療腦出血藥物的新用途，并進一步明確了其治療機理、有效劑量、適宜劑型，以及所述結構類似物所指的具體化合物。本發明通過實驗手段明確了芬戈莫德及其結構類似物對因腦出血所引起的淋巴細胞浸潤具有緩解作用的性質，同時明確了上述緩解作用能作為腦出血治療的一個新靶點，進而基于芬戈莫德及其結構類似物的上述新性質確定了其用于制備治療腦出血藥物的新用途。本發明擴大了芬戈莫德及其結構類似物的臨床適應癥，揭示了免疫細胞參與腦出血病理損害的事實，本發明制備的藥物對腦出血損傷療效顯著，具有突出的推廣前景。
【專利說明】芬戈莫德及其結構類似物用于制備治療腦出血藥物的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種芬戈莫德及其結構類似物的新用途，尤其涉及一種芬戈莫德及其結構類似物用于制備治療腦出血藥物的應用。
【背景技術】
[0002]腦出血為臨床常見病，致殘率及致死率都很高，目前常規治療手段為手術療法及藥物支持療法。其中手術療法是一種本【技術領域】普遍認可的有效治療手段，然而由于其風險較大、費用較高、對病人體質要求較高等因素的限制，影響了使用范圍。而目前藥物支持療法的主要機理包括脫水降顱壓、降糖、降脂等，均屬于間接作用，其療效不確切。綜上所述，目前尚無被證實的確實有效的藥物治療手段。
[0003]芬戈莫德是一種免疫調節劑，主要應用于多發性硬化的治療，2010年已經通過FDA的批準。它最初是由冬蟲夏草(子囊菌亞門赤僵菌)培養液中提取的抗生素成分myr1cin (ISP-1)經化學修飾后合成的免疫抑制劑，是鞘氨醇的結構類似物，在體內磷酸化后與位于淋巴細胞上的SlP受體結合，從而抑制淋巴細胞由二級淋巴器官向中樞神經遷移，進而達到免疫抑制調節效果。其作用機制表現在通過作用于SlP受體能夠阻斷淋巴細胞亞群進入中樞神經系統；提高血腦屏障致密性；同時通過作用于星形膠質細胞等提供神經修復功能。
[0004]現有技術中，芬戈莫德僅用于治療多發性硬化，未見利用該藥物治療腦出血的應用。此外，由于多發性硬化是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經系統疾病，而腦出血是指原發性非外傷性腦實質內出血，二者之間具有完全不同的致病機理和病理特征，現有技術對二者的治療靶點、治療原理也不相同。
【發明內容】
[0005]本發明旨在提供一種芬戈莫德及其結構類似物用于制備治療腦出血藥物的應用。在確認芬戈莫德及其結構類似物能有效緩解腦出血患者腦組織淋巴細胞浸潤作用的基礎上，利用該性質將其應用于腦出血藥物的制備。
[0006]為實現以上技術目的，本發明采用以下技術方案:
[0007]芬戈莫德及其結構類似物用于制備治療腦出血藥物的應用。
[0008]以上技術方案中，所述腦出血具體優選為因腦出血所導致的淋巴細胞浸潤對中樞造成的病理損害。
[0009]結構類似物優選為鹽酸芬戈莫德。
[0010]所述藥物的劑型優選為膠囊劑、片劑或顆粒劑。
[0011]所述藥物的每日有效劑量優選為0.25?1.5mg，進而優選為0.5mg。
[0012]本發明通過實驗證明，腦出血后的炎癥反應引發了血腫周圍的水腫，加大了占位效應，通過繼發缺血和炎癥產物反應放大了細胞凋亡過程，因此腦出血后的炎癥反應可以作為治療的一個新祀點。
[0013]同時證明了芬戈莫德及其結構類似物能夠通過對因腦出血所引起的淋巴細胞浸潤實現緩解來起到治療炎癥的作用，進而對腦出血起到治療效果。
[0014]本發明通過實驗手段明確了芬戈莫德及其結構類似物對因腦出血所引起的淋巴細胞浸潤具有緩解作用的性質，同時明確了上述緩解作用能作為腦出血治療的一個新靶點，進而基于芬戈莫德及其結構類似物的上述新性質確定了其用于制備治療腦出血藥物的新用途。本發明擴大了芬戈莫德及其結構類似物的臨床適應癥，揭示了免疫細胞參與腦出血病理損害的事實，本發明制備的藥物對腦出血損傷療效顯著，具有突出的推廣前景。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0015]圖1是本發明實施例1的臨床試驗流程圖；
[0016]圖2是本發明實施例1的臨床試驗中各受試患者服用芬戈莫德前后，其外周血CD4+T細胞含量變化圖；
[0017]圖3是本發明實施例1的臨床試驗中各受試患者服用芬戈莫德前后，其外周血⑶8+T細胞含量變化圖；
[0018]圖4是本發明實施例1的臨床試驗中各受試患者服用芬戈莫德前后，其外周血⑶19+B細胞含量變化圖；
[0019]圖5是本發明實施例1的臨床試驗中受試患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血腫體積變化圖；
[0020]圖6是本發明實施例1的臨床試驗中受試患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血腫周圍水腫體積變化圖；
[0021]圖7是本發明實施例1的臨床試驗中受試患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血腫周圍水腫體積與血腫體積的比例變化圖；
[0022]圖8是本發明實施例1的臨床試驗中服用芬戈莫德組典型病例與對照組典型病例病灶位置影像圖。
【具體實施方式】
[0023]實施例1
[0024]1、藥物的制備
[0025]取芬戈莫德50g、淀粉2450g，從中取950g淀粉與水混合調稀漿，再在攪拌狀態下逐步向稀漿中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部攪拌均勻后制顆粒，再依次過篩、干燥、
裝膠囊。
[0026]2、實驗對象選定
[0027]2013年3月至2013年12月間11例發病時間不超過72小時、血腫體積在5ml到30ml之間、格拉斯哥昏迷指數不低于6分的自發性天幕下腦實質出血的患者，且無心律失常、黃斑水腫、患有腫瘤及免疫抑制劑應用的患者作為實驗對象，同時匹配臨床及影像特點對照12人。
[0028]3、實驗方法
[0029]將患者分成芬戈莫德治療組和對照組，對照組進行標準腦出血治療；芬戈莫德治療組，標準腦出血治療+芬戈莫德(有效成分0.5mg/天，連續服用3天)。治療開始于基線CT掃描后I小時內且不超過72小時。首次服藥時和首次服藥后1、3、7天利用流式細胞儀對外周循環淋巴細胞亞群檢測。臨床主要進行神經功能殘障格拉斯哥昏迷指數、美國國立衛生院卒中評分及生活自理能力的改良巴氏指數和殘疾程度的改良Rankin評分，同時在7天及14天時復查患者的頭部MR對病灶及血管滲出進行評價。實驗流程如附圖1所示。
[0030]4、實驗結果
[0031]4.1服用芬戈莫德對腦出血患者外周血淋巴細胞亞群的影響
[0032]如附圖2?4所示芬戈莫德組患者在首次服藥后72小時⑶4/⑶8/⑶19分別下降了 75%/63%/83%，證明免疫細胞由二級免疫器官遷出進入外周循環的功能已經受到抑制。
[0033]4.2服用芬戈莫德對腦出血患者病灶部位水腫的療效
[0034]如附圖6?8所示，7天以及14天的核磁掃描芬戈莫德組血腫周圍水腫體積明顯減少(rPHE, 2.5vs6.4，Ρ〈0.0001 ；2.6vs7.7，P=0.003)。7天時的水腫體積也提示明顯降低(Ev,47vsl08, P=0.04)。
[0035]4.3服用芬戈莫德對腦出血患者基本臨床指標及影像學特點的影響
[0036]如表I所示，臨床神經功能明顯改善，7天時對比對照組的格拉斯哥昏迷指數15比例(100%vs50%p=0.01)及美國國立衛生院卒中評分降低(7.5vs0.5，p〈0.001)。90天時的改良巴氏指數95-100比例，芬戈莫德組明顯優越于對照組(63%vs0%，p=0.001)，完全康復(改良Rankin評分0_1)的比例明顯高于對照組(63%vs0%, p=0.001)。
[0037]表I患者基本臨床及影像學特點
[0038]
對照組治療組[pW
_ ^(N=12)__(N=11)__
接受治療時間，小時__12.2 ±13.119.5 ±19.5 0.50
年齡，歲—58.2 ±9.1"^5.7 ±12.3 0.57
女性性別比例，η (%)— 1 (9)7 (64)<0.001
既往史,η
既往出血、缺血性卒中、糖0/0/12/10/3/11/3
_尿病、高血壓病史____
既往服藥史,η (%)——
華法林抗凝治療_0(0)0(0)1.00
抗槍治療-O (O)2 (18)0.21
酒精成癮史,η (%)~6 (50)— 3 (27)0.40
臨床特點一一
_收縮,丨 k, mm Hg_ 160 ±21156 ±28 ~090
舒張J k, mm Hg一 94 ± 1286 ± 160.53
入院格拉斯哥昏迷指數 —12.8 ±2.511.5 ±2.4 0.30—
入院美國國立衛生院卒中13.0 ±5.315.6 ±6.0 026
評分____
入院時血腫體積，ml 一 15.4 ±8.316.7 ±6.7 0.68
血腫部位0/120/111^00
_(腦葉/腦實質深部____
破人腦室，η 1 1 I 1.00*腦實質深部表示基底節、丘腦，小腦和腦干除外。數據采用均數土標準差表示。_
[0039]如附圖8所示，與對照組相比，服用芬戈莫德組病人的損傷部位沒有出現明顯擴大，表明芬戈莫德對腦出血損傷具有較明顯的治療作用。
[0040]以上實驗結果充分證明，芬戈莫德對腦出血、尤其是因腦出血導致的水腫具有顯著的治療效果；同時證明，在急性期抑制免疫細胞入腦可降低神經功能缺失和惡化，很可能是通過抑制了顱內免疫細胞對炎癥環境的調控和維持的功能，從而抑制了炎癥，降低了炎癥的急性期的繼發病理損害而實現的。
[0041]實施例2
[0042]取芬戈莫德50g、淀粉2450g，從中取950g淀粉與水混合調稀漿，再在攪拌狀態下逐步向稀漿中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部攪拌均勻后制顆粒，再依次過篩、干燥，形成顆粒劑。
[0043]實施例3
[0044]取芬戈莫德50g、淀粉2300g、硬脂酸鎂150g，從中取950g淀粉與水混合調稀漿，再在攪拌狀態下逐步向稀漿中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德以及全部硬脂酸鎂，全部攪拌均勻后干燥并壓制成片，包薄膜衣，形成片劑。
[0045]實施例4
[0046]取芬戈莫德50g，淀粉2300g和纖維素適量過篩，并充分混勻，將適量聚乙烯吡咯烷酮溶液與上述的粉混合，過篩，制得濕顆粒與60°C干燥，將羥甲基淀粉鈉鹽，6%硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。
[0047]以上對本發明的實施例進行了詳細說明，但所述內容僅為本發明的較佳實施例，并不用以限制本發明。凡在本發明的申請范圍內所做的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
【權利要求】
1.芬戈莫德及其結構類似物用于制備治療腦出血藥物的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述腦出血是因腦出血所導致的淋巴細胞浸潤對中樞造成的病理損害。
3.根據權利要求1或2任一項所述的應用，其特征在于所述結構類似物是鹽酸芬戈莫德。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于所述藥物劑型為膠囊劑、片劑或顆粒劑。
5.根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述藥物的每日有效劑量為0.25?1.5mg0
6.根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述藥物的每日有效劑量為0.5mg。
【文檔編號】A61K31/137GK104161742SQ201410136059
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年4月4日 優先權日:2014年4月4日
【發明者】施福東, 付瑩, 閆亞平, 郝峻巍, 于春水, 張寧男楠, 任麗, 李瑀靖, 孫娜, 韓偉, 金薇娜 申請人:施福東, 付瑩, 閆亞平, 郝峻巍, 于春水, 張寧男楠, 任麗, 李瑀靖, 孫娜, 韓偉, 金薇娜