用tcm278對(duì)hiv感染進(jìn)行的長(zhǎng)期治療的制作方法

用tcm278對(duì)hiv感染進(jìn)行的長(zhǎng)期治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含抗病毒有效量的TMC278或其藥用酸加成鹽以及載體的腸胃外制劑在制備藥物中的用途，該藥物用于治療被HIV感染的對(duì)象，其中所述制劑以至少一周的時(shí)間間隔間歇地給藥。
【專利說(shuō)明】用TCM278對(duì)HIV感染進(jìn)行的長(zhǎng)期治療
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00780002426.9(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP2007/050516)、申請(qǐng)日為2007年I月19日、發(fā)明名稱為“用TCM278對(duì)HIV感染進(jìn)行的長(zhǎng)期治療”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及通過(guò)在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間間隔間歇地以包含NNRTI TMC278的腸胃外制劑給藥來(lái)長(zhǎng)期治療HIV感染。
【背景技術(shù)】
[0003]治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病因)仍是主要的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。HIV能躲避免疫學(xué)壓力，適應(yīng)多種細(xì)胞類型和生長(zhǎng)條件并發(fā)展出針對(duì)現(xiàn)有藥物治療的抗藥性。后者包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制劑(PIs)和近期的融合抑制劑。
[0004]雖然這些藥物各自單獨(dú)使用時(shí)可有效抑制HIV，但仍要面對(duì)抗藥性突變體的出現(xiàn)。這導(dǎo)致了引進(jìn)幾種通常具有不同活性分布的抗HIV劑的聯(lián)合治療。特別是“HAART”(高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法)的引進(jìn)在抗-HIV治療中產(chǎn)生了顯著的進(jìn)步，從而大大地降低了 HIV-相關(guān)的致病率和死亡率。目前對(duì)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指導(dǎo)方針推薦這種三聯(lián)療法，甚至用于初步治療。然而，沒(méi)有一種現(xiàn)有藥物治療能夠完全根除HIV。通常由于不堅(jiān)持或不持續(xù)進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，即使HAART也要面對(duì)抗藥性的出現(xiàn)。在這些情況下，HAART可通過(guò)用另一類的組分取代其組分之一而再次變得有效。如果正確地應(yīng)用，HAART組合的治療可抑制病毒數(shù)年，多達(dá)數(shù)十年，使其水平不再能導(dǎo)致愛(ài)滋病發(fā)作。
[0005]一類通常用于HAART的HIV藥物為NNRTI，其許多種目前已上市，另一些正處在各個(gè)開發(fā)階段。目前開發(fā)中的NNRTI為化合物4- [ [4- [ (4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基-苯基]-氨基)-2-嘧啶基]-氨基]-苯甲腈，也稱為TMC278。該化合物不但顯示出明顯的抗野生型HIV的活性，而且可抗多種其突變變體?；衔颰MC278、其藥理活性以及多種其制備程序已描述在W0-03/16306中。各種傳統(tǒng)的藥物劑型，包括片劑、膠囊、滴劑、栓劑、口服溶液和可注射溶液示例于本文中。
[0006]因?yàn)槠渌巹?dòng)學(xué)特性以及需要保持血漿水平在最小水平以上，所以目前使用的抗-HIV藥物需要以較高劑量頻繁給藥。需要給藥的劑型的數(shù)目和/或體積通常稱為"藥丸負(fù)擔(dān)"。由于許多原因高的藥丸負(fù)擔(dān)是不希望的，例如攝取頻率，經(jīng)常與需要吞咽大量劑型所帶來(lái)的不便以及需要存儲(chǔ)并且輸送大數(shù)目或體積的藥丸相關(guān)。高的藥丸負(fù)擔(dān)增加了病人不服用他們?nèi)縿┝康娘L(fēng)險(xiǎn)，從而未能遵守處方劑量服法。以及降低了治療的效力，這也導(dǎo)致了病毒抗藥性的出現(xiàn)。當(dāng)病人必須服用不同的抗-HIV劑組合時(shí)，增加了與高藥丸負(fù)擔(dān)有關(guān)的問(wèn)題。
[0007]因此，希望提供降低藥丸負(fù)擔(dān)的HIV抑制療法，其涉及以相對(duì)小的劑型給藥，另外還不需要經(jīng)常給劑。提供涉及以長(zhǎng)的時(shí)間間隔(例如一周或更久，或甚至一個(gè)月或更久)給予劑型的抗HIV療法將是有吸引力的。
[0008]現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在一周或更久，例如多達(dá)一年的時(shí)間間隔間歇地給予NNRTITMC278的腸胃外制劑，可使得血漿量足以抑制HIV。這降低了給藥的次數(shù)，從而有利于藥丸負(fù)擔(dān)和病人的服藥依從性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含抗病毒有效量的TMC278或其藥用酸加成鹽以及載體的腸胃外制劑在制備藥物中的用途，該藥物用于治療被HIV感染的對(duì)象，其中所述制劑在一周到一年范圍的時(shí)間間隔間歇地給藥?；蛘?，本發(fā)明涉及包含抗病毒有效量的TMC278或其藥用酸加成鹽以及載體的腸胃外制劑的用途，用于治療被HIV感染的對(duì)象，其中所述制劑在一周到一年范圍的時(shí)間間隔間歇地給藥。
[0010]在另一方面，提供了治療被HIV感染的對(duì)象的方法，所述方法包括以腸胃外制劑給藥，該腸胃外給藥制劑包含抗病毒有效量的TMC278或其藥用酸加成鹽以及載體，其中所述制劑在一周到一年范圍的時(shí)間間隔間歇地給藥。
[0011]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如這里闡明的用途或方法，其中腸胃外制劑以一周到一個(gè)月范圍，或以一個(gè)月到三個(gè)月范圍，或以三個(gè)月到六個(gè)月范圍，或以六個(gè)月到十二個(gè)月范圍的時(shí)間間隔給藥。
[0012]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這里闡明的用途或方法，其中腸胃外制劑以每?jī)芍芤淮?、或每月一次、或每三個(gè)月一次給藥，或準(zhǔn)備以此頻率給藥。
【具體實(shí)施方式】
[0013]用于本發(fā)明的化 合物為4-[[4-[[4-(2_氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈，其具有通用名稱rilpivirine，也稱為TMC278 (或之前稱為R278474)。TMC278作為屬于NNRTIs類的HIV抑制劑處于在臨床開發(fā)中。
[0014]TMC278可以堿的形式或以可藥用鹽的形式，特別是以酸加成鹽的形式使用?？伤幱名}是指包括治療上有活性的無(wú)毒鹽形式。酸加成鹽的形式可通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式而獲得，例如無(wú)機(jī)酸，如氫齒酸，例如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基-苯磺酸、環(huán)己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸和類似的酸。
[0015]術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括可衍生自化合物TMC278的水合物和溶劑加成形式。這種形式的例子為例如水合物、醇化物等。
[0016]TMC278以立體異構(gòu)體形式、更具體是以E-和Z-異構(gòu)體形式出現(xiàn)。兩種異構(gòu)體均可在本發(fā)明中使用。本文在任何時(shí)侯提及TMC278時(shí)，都包括E-或Z-形式以及任何這兩種形式的混合物。優(yōu)選用于本發(fā)明的TMC278的形式為E異構(gòu)體，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)_2，6- 二甲基-苯基]_氨基)-2_嘧唳基]_氨基]-苯甲腈，其可稱為E-TMC278。也可使用TMC278的Z-異構(gòu)體，即 (Z) -4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)_2，6- 二甲基苯基]-氨基)-2-嘧啶基]-氨基]-苯甲腈，其可稱為Z-TMC278)。[0017]本文在任何時(shí)侯提及E-形式的TMC278(即E-TMC278)時(shí)，是指包含純E-異構(gòu)體，或任何E-和Z-形式的異構(gòu)混合物，其中E-形式占優(yōu)勢(shì)存在，即異構(gòu)混合物包含大于50%或特別大于80%的Z-形式，或甚至大于90%的E-形式。特別關(guān)注的是基本上不含Z-形式的E-形式。在本文中基本上不含是指沒(méi)有或幾乎沒(méi)有Z-形式的E-Z混合物，例如包含多達(dá)90%、特別是95%或甚至是98%或99%的E-形式的異構(gòu)體混合物。同樣地，本文在任何時(shí)侯提及Z-形式的TMC278 (即Z-TMC278)時(shí)，是指包含純Z-異構(gòu)體，或任何Z-和E-形式的異構(gòu)體混合物，其中Z-形式占優(yōu)勢(shì)存在，即異構(gòu)體混合物包含大于50%或特別大于80%的Z-形式，或甚至大于90%的Z-形式。特別關(guān)注的是基本上不含E-形式的Z-形式。在本文中基本上不含是指沒(méi)有或幾乎沒(méi)有E-形式的E-Z混合物，例如包含多達(dá)90%，特別是95%或甚至是98%或99%的Z-形式的異構(gòu)體混合物。
[0018]在本發(fā)明中所使用的也包括TMC278立體異構(gòu)體形式的鹽，特別是上述的Z-TMC278 或 E-TMC278 的鹽。
[0019]任何在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“TMC278”也指堿形式或任何其藥用酸加成鹽形式，并且還指TMC278的立體異構(gòu)體形式以及所述立體異構(gòu)體形式的任何藥用酸加成鹽。尤其是，術(shù)語(yǔ)“TMC278”指TMC278的E-異構(gòu)體以及其藥用酸加成鹽。[0020]以本發(fā)明的TMC278給藥可足以治療HIV感染，但是在許多情況下，建議與其他HIV抑制劑共同給藥。后者優(yōu)選包括其他種類的HIV抑制劑，特別是選自NRTIs、PIs和融合抑制劑的抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，共同給藥的其他HIV抑制劑為PI。在另一實(shí)施方案中，共同給藥的其他HIV抑制劑為NRTI?？晒餐o藥的HIV抑制劑可為在包含NNRTI的HAART組合中使用的抑制劑。例如另兩種NRTIs或NRTI和PI可共同給藥。這種共同給藥可為口服給藥或腸胃外給藥。
[0021]在某些實(shí)例中，HIV感染的治療可僅限于根據(jù)本發(fā)明的方法以TMC278的腸胃外制劑給藥，即作為單一療法而沒(méi)有另外的HIV抑制劑共同給藥。例如，當(dāng)病毒載量相對(duì)低時(shí)，例如當(dāng)病毒載量(表示為特定體積血清中病毒RNA的拷貝數(shù))低于約200拷貝/ml、特別是低于約100拷貝/ml、更特別是低于50拷貝/ml、特別是低于病毒的檢測(cè)限時(shí)，可建議這種選擇。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種類型的單一療法可在用HIV藥物組合進(jìn)行初步治療，特別是在某個(gè)時(shí)段期間用任何HAART組合進(jìn)行治療直到血漿內(nèi)的病毒載量達(dá)到前述的低病毒水平后應(yīng)用。
[0022]因此，在另一方面，本發(fā)明涉及包含抗病毒有效量的TMC278或其藥用酸加成鹽以及載體的腸胃外制劑的用途，用于治療被HIV感染的對(duì)象，或用于制備治療被HIV感染的對(duì)象的藥物，其中所述制劑在用HIV抑制劑組合治療所述對(duì)象后給藥，并且該制劑是在一周到一年范圍的時(shí)間間隔間歇地給藥。
[0023]或在另一方面，本發(fā)明提供用于長(zhǎng)期治療被HIV感染的對(duì)象的方法，該方法包括
[0024](i)用HIV抑制劑的組合治療所述對(duì)象；接著
[0025](ii)間歇性地以包含抗病毒有效量的TMC278或其藥用酸加成鹽以及載體的腸胃外制劑給藥，其中該制劑在一周到一年范圍的時(shí)間間隔給藥。
[0026]在一個(gè)實(shí)施方案中，在前面兩段所提及的用途或方法中，以TMC278的腸胃外給藥制劑的間歇治療在用抗HIV藥物的組合治療降低病毒載量到低于約200拷貝/ml、特別是低于約100拷貝/ml、更特別是低于50拷貝/ml或低于病毒的檢測(cè)限后開始或準(zhǔn)備開始。[0027]TMC278的腸胃外制劑在至少一周的時(shí)間間隔或特別是在本文所提及的時(shí)間間隔間歇地給藥，這意味著腸胃外制劑在沒(méi)有任何中間另外TMC278給藥的情況下給藥?；驌Q句話說(shuō)，TMC278在通過(guò)至少一周的時(shí)間段或特別是在本文所提及的時(shí)間間隔彼此分開的具體時(shí)間點(diǎn)給藥，在此期間不進(jìn)行TMC278給藥。因此給藥計(jì)劃簡(jiǎn)單，需要很少給藥次數(shù)，從而顯著地降低標(biāo)準(zhǔn)HIV藥物治療所面臨的“藥丸負(fù)擔(dān)”問(wèn)題。這繼而將改善病人對(duì)于處方藥物治療的依從性。
[0028]TMC278的腸胃外制劑可在上述的時(shí)間間隔給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該時(shí)間間隔為一到二周，或二到三周，或三到四周的范圍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該時(shí)間間隔為一到二個(gè)月，或二到三個(gè)月，或三到四個(gè)月的范圍。時(shí)間間隔可為至少一周，但是也可為幾周，例如
2、3、4、5或6周，或?yàn)橐粋€(gè)月的時(shí)間間隔，或幾個(gè)月的時(shí)間間隔，例如2、3、4、5或6個(gè)月，或甚至更久，例如7、8、9或12個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸胃外給藥制劑在一、二或三個(gè)月的時(shí)間間隔給藥。這些介于腸胃外制劑各次給藥間的較長(zhǎng)的時(shí)期在于甚至進(jìn)一步改善“藥丸負(fù)擔(dān)”和依從性。為了進(jìn)一步改善依從性，當(dāng)所述制劑以每周的時(shí)間安排給藥時(shí)，病人可依指示在一周的某一天服用其藥物，或在以每月的時(shí)間安排給藥的情況下，在每月的某一天服用藥物。TMC278的腸胃外制劑各次給藥之間的時(shí)間間隔可改變。例如，當(dāng)認(rèn)為TMC278的血漿水平過(guò)低時(shí)，例如當(dāng)接近下文指定的最小血漿水平時(shí)，間隔可更短。當(dāng)認(rèn)為TMC278的血漿水平過(guò)高時(shí)，間隔可更長(zhǎng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，TMC278的腸胃外制劑以相同的時(shí)間間隔給藥，例如每周，或每?jī)芍埽總€(gè)月，或本文所提及的時(shí)間間隔。具有相同長(zhǎng)度的時(shí)間間隔的優(yōu)點(diǎn)是例如在每周的同一天，或在每月的同一天給藥，從而有助于治療的依從性。
[0029]本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療HIV感染”涉及治療被HIV感染的對(duì)象的情況。術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”特別涉及人類。
[0030]優(yōu)選該腸胃外制劑以單次給藥的方式給藥，例如在至少一周的時(shí)間間隔后通過(guò)一次注射給藥，例如通過(guò)每周一次注射給藥或通過(guò)每月一次注射給藥。
[0031] 選擇給藥的TMC278劑量，其為用于本發(fā)明的腸胃外制劑中TMC278的量，使得TMC278的血漿濃度在較長(zhǎng)的時(shí)段期間保持在最小血漿水平以上。在本文中的術(shù)語(yǔ)“最小血漿水平”是指最低的有效血漿水平，后者為提供有效治療HIV的TMC278的血漿水平，或者換句話說(shuō)，為有效抑制HIV的TMC278血漿水平。
[0032]術(shù)語(yǔ)“有效治療HIV”，“有效抑制病毒載量”，或類似的術(shù)語(yǔ)是指治療使得HIV的增殖被抑制到病毒載量相對(duì)低的量，例如抑制到病毒載量(表示為特定血清體積中病毒RNA的拷貝數(shù))低于約200拷貝/ml、特別是低于約100拷貝/ml、更特別是低于50拷貝/ml，特別是低于病毒的檢測(cè)限。“有效量”是指在給藥后降低了病毒載量，特別是降低病毒載量到低于上述拷貝數(shù)的TMC278的量。術(shù)語(yǔ)“有效血漿量”是指那些導(dǎo)致病毒載量降低，特別是低于上述拷貝數(shù)的TMC278血漿水平。
[0033]具體地講，TMC278的血漿水平保持在約5到約500ng/ml，或約5ng/ml到約200ng/ml,或約5ng/ml到約100ng/ml,或約10ng/ml到約50ng/ml范圍的最小血衆(zhòng)水平之上。更具體地講，TMC278的血漿水平保持在約5到約50ng/ml范圍，或在約10到約50ng/ml范圍，或在約15到約50ng/ml范圍的最小血漿水平之上。在某些實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平保持在約 10ng/ml,或約 15ng/ml,或約 20ng/ml,或約 40ng/ml,或約 100ng/ml,或約 200ng/ml，或約400ng/ml的最小血漿水平之上。在具體實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平保持在約13.5ng/ml,或約20.3ng/ml的水平之上。
[0034]TMC278的血漿水平應(yīng)保持在這些臨界血漿量上，因?yàn)樵谳^低量時(shí)藥物可能不再有效，從而增加了突變的風(fēng)險(xiǎn)。
[0035]TMC278的給藥劑量也取決于其給藥的時(shí)間間隔。當(dāng)給藥頻率較低時(shí)，劑量較高。
[0036]每次給藥的劑量應(yīng)以約0.5mg/天到約50mg/天，或約Img/天到約20mg/天，或約Img/天到約IOmg/天,或約3mg/天到約7mg/天,例如約5mg/天為基礎(chǔ)計(jì)算。這對(duì)應(yīng)于約
3.5mg到約350mg,或約7mg到約140mg,或約7mg到約70mg,或約2Img到約49mg,例如約35mg的周劑量，或者從約15mg到約1，500mg,或約30mg到約600mg,或約30mg到約300mg,或約90mg到約210mg,例如約150mg的月劑量。將上述的每天劑量乘以給出的時(shí)間間隔的天數(shù)獲得該時(shí)間間隔的劑量或劑量范圍。
[0037]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一旦給藥，TMC278的血漿水平為更穩(wěn)定或不穩(wěn)定，即在有限邊界內(nèi)波動(dòng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血漿水平在較長(zhǎng)的時(shí)段期間接近穩(wěn)定狀態(tài)模式。“穩(wěn)定狀態(tài)”是指存在于對(duì)象血漿中的藥物量在較長(zhǎng)時(shí)段期間保持大致相同的量的狀況。TMC278的血漿水平通常不顯示任何低于在藥物有效時(shí)的最小血漿水平。術(shù)語(yǔ)“保持大致相同的量”不排除在可接受范圍內(nèi)血漿濃度的小波動(dòng)，例如在約30%的范圍內(nèi)，特別是在約20%的范圍內(nèi)，進(jìn)一步特別是在約10%的范圍內(nèi)。
[0038]對(duì)象血漿中的TMC278濃度(或“C”)通常以每單位體積的質(zhì)量表示，典型的為納克每毫升(ng/ml)。為了方便，在本文中該濃度可稱為“血漿藥物濃度”或“血漿濃度”。
[0039]TMC278的血漿濃度可達(dá)到相對(duì)高的水平，而不會(huì)引起顯著副作用，但是不應(yīng)超過(guò)最高血漿水平(或Cmax),其是TMC278引起顯著副作用的血漿水平。如本文所用，術(shù)語(yǔ)‘顯著副作用’是指該副作用存在于相關(guān)的病人人群中達(dá)到該副作用影響病人正常功能的程度。TMC278的Cmax可通過(guò)外推細(xì)胞化驗(yàn)的測(cè)試數(shù)據(jù)或通過(guò)臨床測(cè)試來(lái)確定，并且優(yōu)選不應(yīng)超過(guò)約 1000ng/ml 的值。
[0040]在某些情況下，在給藥后立刻可能會(huì)有小的初始血漿濃度峰值，在這之后血漿水平達(dá)到上述的‘穩(wěn)定狀態(tài)’。
[0041]腸胃外TMC278制劑可通過(guò)靜脈注射給藥，或優(yōu)選通過(guò)皮下注射或肌肉注射給藥。
[0042]本發(fā)明基于活性組分TMC278的腸胃外制劑的用途，這樣必須選擇載體的性質(zhì)以適合腸胃外給藥。載劑可為液體并且可為油狀，但是大多數(shù)情況下是水性的。在后一情況中，載體包含無(wú)菌水，雖然也可包括其他成分。載體也可包含共溶劑，例如醇類如乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇或作為共溶劑的聚合物，例如聚乙二醇(PEG)或多乙氧基化蓖麻油
(Cremophorl'),
[0043]為了提高活性化合物的溶解度，可將另外的成分添加到活性組分TMC278的腸胃外制劑中，該成分具有促進(jìn)溶解度的效果，例如為增溶劑和表面活性劑，或該成分同時(shí)為表面活性劑和增溶劑。這種另外的成分的例子為環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。適合的環(huán)糊精為α-、β_、Y-環(huán)糊精或醚類以及其混合醚類，其中環(huán)糊精的葡萄糖酐單位的一個(gè)或多個(gè)羥基可被以下基團(tuán)取代:(；_6烷基，特別是甲基、乙基或異丙基，例如無(wú)規(guī)甲基化β-CD ;羥基CV6烷基，特別是輕乙基、輕丙基或輕丁基；竣基CV6烷基,特別是竣甲基或竣乙基；(V6烷基羰基，特別是乙?；?。特別值得注意的配位劑和/或增溶劑為β-CD、無(wú)規(guī)甲基化β-CD、2，6- 二甲基-β -CD、2-輕乙基_ β -CD、2-輕乙基_ β -CD、2-輕丙基_ β _CD和(2-竣基甲氧基)丙基-β -⑶，特別是2-輕丙基_ β -⑶(2-ΗΡ- β -⑶)。
[0044]其他具有表面活性劑特性的這類成分為泊洛沙姆，其為通常符合式HCKCH2CH2O]X-[CH(CH3) CH2O]y-[CH2CH2O]Ζ-Η的聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其中x、y和z可具有不
同的值，市售商品名P丨uronie(lM列如Pluronie? F108，對(duì)應(yīng)于泊洛沙姆338，其中x、y和
z的平均值分別為128、54和128。其他這類成分為a_生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，特別是維
生素ETGPS ;聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(也稱為聚山梨醇酯)，市售商品名Twreen?,例
如 Tweenli 80 ;聚乙二醇(PEGs)，例如 PEG400。
[0045]活性組分TMC278的腸胃外制劑可進(jìn)一步包括懸浮劑和緩沖劑和/或pH值調(diào)節(jié)劑以及任選的防腐劑和等張(isotonizing)劑。具體的成分可同時(shí)具有二或多種這些試劑的功能，例如相當(dāng)于防腐劑和緩沖劑，或相當(dāng)于緩沖劑和等張劑。
[0046]緩沖劑和pH值調(diào)節(jié)劑應(yīng)以足夠量使用，使得分散液從中性到變?yōu)榉浅］p微的堿性(達(dá)到pH值8.5)，優(yōu)選pH值在7到7.5的范圍。具體的緩沖劑為弱酸的鹽類?？商砑拥木彌_劑和PH值調(diào)節(jié)劑可選自酒石酸、馬來(lái)酸、甘氨酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、醋酸鈉/醋酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三(羥甲基)氨基甲烷、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸-δ -內(nèi)酯、鹽酸、溴化氫、賴氨酸、甲磺酸、一乙醇胺、氫氧化鈉、氨基丁三醇、葡萄糖酸、甘油酸、戊二酸(gluratic)、谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括其混合物。
[0047]防腐劑包含抗菌劑和抗氧化劑，其可選自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、氯丁醇、沒(méi)食子酸鹽、羥基苯甲酸鹽、EDTA、酚、氯甲酚、間甲酚、芐索氯銨、十四烷基 對(duì)甲基吡啶氯化物、乙酸苯汞和硫柳汞。自由基清除劑包括BHA、BHT、維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯以及其混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、硫代甘油、丙酮亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸、羥丙基環(huán)糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉和蘋果酸。
[0048]等張劑為例如氯化鈉、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、硫酸鈉。懸浮液適當(dāng)?shù)匕瑥腛到10%(w/v),特別是O到6%的等張劑。典型的非離子等張劑是優(yōu)選的，特別是甘油，因?yàn)殡娊庖嚎捎绊懩z體的穩(wěn)定性。
[0049]在某些情況下，TMC278的腸胃外制劑可以適當(dāng)?shù)目刂漆尫呕虺掷m(xù)釋放或持續(xù)釋放載體進(jìn)行配制或配制在其中。
[0050]例如，活性成分TMC278可被包封到以可控制的速率緩慢降解并釋放活性組分的小聚合微球內(nèi)。微球的一種形式為其中活性成分被包封在生物可降解聚合物(例如聚丙交酯/聚乙交酯聚合物或共聚物)內(nèi)的微球。另一種聚合物基技術(shù)為MacroMed公司的ReGel?技術(shù)，其使用聚(丙交酯-共-乙交酯)和聚乙二醇的三嵌段共聚物。這些為熱敏的和生物可降解的聚合物，其在加熱后變成凝膠并且在冷卻后恢復(fù)其初始狀態(tài)。這些聚合物/水凝膠體系可在給藥溫度下作為溶液應(yīng)用并且在注射位置變成不溶性凝膠。不溶性凝膠沉積物(cbpot)在注射后立即形成并且在該位置保持幾周的時(shí)間。藥物釋放通過(guò)結(jié)合自聚合物的擴(kuò)散和聚合物的降解來(lái)控制。另一種類 型的持續(xù)釋放可注射劑型是基于脂質(zhì)體體系的，其可在親脂性藥物或經(jīng)親脂改性的前體藥物的情況下使用。該脂質(zhì)體粒子可涂覆上例如聚乙二醇以躲避免疫系統(tǒng)。還有另一種類型的持續(xù)釋放可注射劑型為SkyePharma公司的稱為D印oFoam?的微觀微球粒子。這些粒子基本上為脂質(zhì)性質(zhì)，包含大量小的包封待遞送藥物的水性區(qū)室。
[0051]選擇優(yōu)選的載劑使得劑型具有良好的耐受性，具有最小或沒(méi)有副作用。
[0052]當(dāng)根據(jù)本發(fā)明給藥時(shí)TMC278的腸胃外劑型可對(duì)HIV感染提供有效治療，因?yàn)槠浔３忠种撇《緩?fù)制的同時(shí)降低了病毒載量。有限的藥物給藥數(shù)次數(shù)和每次給藥后沒(méi)有不希望的副作用增加了病人對(duì)治療的依從性。當(dāng)選擇顯示優(yōu)良的局部耐受性并且易于給藥的腸胃外制劑時(shí)，可進(jìn)一步改善病人的依從性。
[0053]實(shí)施例
[0054]此實(shí)施例示出了目的在于證明TMC278腸胃外制劑給藥在較長(zhǎng)的時(shí)段期間產(chǎn)生穩(wěn)定的血漿水平的研究。通過(guò)增加TMC278腸胃外制劑的劑量，可獲得更高的血漿水平，例如約10mg/kg的劑量預(yù)期可產(chǎn)生有效血漿水平。通過(guò)以一個(gè)月的時(shí)間間隔間歇地給予該腸胃外制劑，可獲得穩(wěn)定的TMC278的血漿水平，有效地抑制病毒增殖。
[0055]進(jìn)行該研究是為了研究在以2.5mg/kg的TMC278的30% 二甲基乙酰胺(DMA) /50%聚乙二醇400(PEG400)水溶液?jiǎn)我患∪饨o藥(頂)后，比格犬中TMC278的血漿動(dòng)力學(xué)和絕對(duì)的生物利用率。狗以頂給藥。
[0056]本實(shí)驗(yàn)使用兩只雄性比格犬(狗編號(hào)16924和16854)，大約3歲并且在實(shí)驗(yàn)開始階段重量在11和12kg之間。通過(guò)注射制劑到左邊(狗編號(hào)16924)或右邊(狗編號(hào)16854)的股二頭肌，兩只狗以0. 1ml/每千克體重肌肉給藥。
[0057]在給藥的前一天，將TMC278 以 25mg/ml 配制在 30%(w/v) DMA/50%(w/v)PEG400 的水溶液中。溶液的成分為:TMC278、DMA30%(W/V)、PEG40050%(W/V)和高熱所產(chǎn)生的游離水。TMC278在制劑中的含量使用LC來(lái)檢測(cè)。TMC278在制劑中的濃度為25mg/ml。
[0058]在給藥后0(=給藥前)、0.5、1、2、4、8、24、32、48、72、96、144、192、240 和 312 小時(shí)從狗的頸靜脈收集血液樣本(EDTA上4ml)。取樣后，立即將血樣放置在融化的冰上并且避開光線。在5°C下，將血樣以約1900xg離心10分鐘以使血漿分離。在分離后，立即將血漿樣本避開光線，放置在融化的冰上并且在< _18°C下存儲(chǔ)直到分析。將冷凍的血漿樣本轉(zhuǎn)移進(jìn)行生物分析。因?yàn)樵诮o藥后312小時(shí)的血漿樣本中仍可檢測(cè)出TMC278，所以在36、50、64、78、92、106、120、134和148天另外采集兩只狗的血樣。將這些樣本進(jìn)行類似地處理和分析。
[0059]在給劑后的232天進(jìn)行超聲檢查分析后，在髂淋巴結(jié)(注射側(cè))上、在非注射后腿的肌肉上和在注射側(cè)的肌肉上進(jìn)行活檢(僅編號(hào)16924狗)。所有組織樣本盡可能的避開光線并且存儲(chǔ)在融化的冰上。所有樣本避開光線并且在<_18°C下存儲(chǔ)。最后，在272天采集另外的血樣。將該樣本以類似于其他血樣的方式進(jìn)行處理和分析。
[0060]TMC278在狗血漿中的濃度在固相萃取(SPE)后通過(guò)合格的研究LC-MS/MS方法進(jìn)行測(cè)定。TMC278的血漿濃度在適當(dāng)?shù)臉颖厩謇砗筮M(jìn)行測(cè)定。使用固相萃取方法(BondElutCertify 固相柱，130mg, SPE, Varian)對(duì)樣本(0.1ml 等份血衆(zhòng))進(jìn)行萃取。SPE柱用3ml的甲醇、3ml的水和Iml的醋酸IM進(jìn)行條件化。
[0061]將3ml的醋酸添加到0.1ml等份血漿中后，在柱上提取樣本，接著用Iml的水、Iml的IM乙酸、和3ml的甲醇洗滌該柱。用3ml甲醇/NH40H25%(98:2，v/v)洗脫該柱。將提取物蒸干并且在150 μ I的0.01M甲酸胺(用甲酸調(diào)整pH值4)/甲醇(50/50)中重建。將20 μ I等份試樣以800 μ I/分的流速注射到反相LC-柱(100x4.6毫米ID，配備有3ymHypersilC18BDS)上。洗脫混合物為甲酸胺0.01M(用甲酸調(diào)整pH值4) /甲醇(40:60,v/v)。在分開后，到質(zhì)譜儀的流速為約100 μ I/分。在連接到HPLC-系統(tǒng)的ΑΡΙ-3000系統(tǒng)(應(yīng)用的生物系統(tǒng))上進(jìn)行St.LuciaMS/MS分析。
[0062]TMC278在狗組織樣本中的濃度也通過(guò)合格的研究LC-MS/MS方法進(jìn)行測(cè)定。組織樣本在Mill1-Q水中稀釋10-倍通過(guò)Ultra-Turrax裝置進(jìn)行均質(zhì)化。組織均衆(zhòng)物(200 μ I等份)通過(guò)添加600 μ I的甲醇進(jìn)行提取(包含TMC278和/或Rl52929和/或甲醇)。在渦旋和離心后，將上清液轉(zhuǎn)移到HPLC小瓶中并且注入20 μ I等分試樣。LC和MSMS的條件與上述相同。較低的定量極限為10.0ng/g組織。樣本在生物分析期間需避開光線。
[0063]將單個(gè)血漿濃度-時(shí)間曲線用于非-房室藥動(dòng)學(xué)分析。測(cè)定血漿濃度峰值(Cmax)和對(duì)應(yīng)的峰值時(shí)間(Tmax)。從時(shí)間O到時(shí)間t的AUC(AUC0-t，其中t為與最后可測(cè)量的高于定量限的濃度相關(guān)的時(shí)間點(diǎn))通過(guò)線性/對(duì)數(shù)梯形法則計(jì)算:即線性梯形法則直至Tmax:AUCQ_Tmax= Σ [(ti+1 - W (Ci+Ci+1)/2]，和曲線剩余部分的對(duì)數(shù)梯形法則:AUCTmax_t=X [(ti+1 -tj).(C1-CwVln(CiAV1)], Ci和Ci+1分別為在時(shí)間\和時(shí)間ti+1的血漿濃度。外推到無(wú)限大的曲線下面積(AUCchoo)和TMC278在本發(fā)明制劑中的絕對(duì)生物利用率無(wú)法充分計(jì)算，因?yàn)樵诮o藥后的72小時(shí)和312小時(shí)之間，血漿濃度仍保持相當(dāng)?shù)暮愣ɑ蜉p微增加。根據(jù)tl/2=ln(2)/k計(jì)算出在給藥后I小時(shí)到24小時(shí)間(t&m)或8小時(shí)到24小時(shí)間(t1/2；8_24h)及24小時(shí)和72小時(shí)間(t1/2，24_72h)的半衰期，k對(duì)應(yīng)于各自時(shí)間范圍內(nèi)的速率常數(shù)。計(jì)算出平均(n=2)血漿濃度和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
[0064]單個(gè)和平均(n=2)血漿濃度和/或一些基本的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在表1和表2中示出。在給藥后232天采集的組織水平(髂淋巴腺，肌肉)在表3中示出。
[0065]在以2.5mg/kg的TMC278的30%DMA/50%PEG400水溶液肌肉給藥后，平均血漿濃度峰值(Cmax)總計(jì)為31.9ng/ml。在給藥后的I到8小時(shí)內(nèi)達(dá)到個(gè)體血漿水平峰值。Cmax后，血漿水平迅速下降直到給藥后24小時(shí)，接著以63小時(shí)的半衰期(tl/2，24-72小時(shí))更緩慢下降至給藥后的72小時(shí)。給藥72小時(shí)后，血漿水平保持相當(dāng)?shù)暮愣ɑ蜉p微地增加，直至給藥后的312小時(shí)。平均AUCch3121i值總計(jì)為1863ng.h/ml。
[0066]因?yàn)檠獫{濃度在給藥后的72小時(shí)和312小時(shí)之間仍保持相當(dāng)?shù)暮愣ɑ蜉p微增加，另外的血樣在36、50、64、78、92、106、120、134和148天采取。在此清洗期(wash-outperiod)間，血漿量仍保持相當(dāng)?shù)暮愣?范圍:1.24-4.23ng/ml)。因此，在髂淋巴結(jié)(注射側(cè))上、在非注射后腿的肌肉上和在注射側(cè)的肌肉上進(jìn)行活檢。活檢在232天僅對(duì)編號(hào)16924的狗進(jìn)行。TMC278在肌肉中的水平低于定量極限(10.0ng/g)。在淋巴結(jié)中的量總計(jì)為72.6ng/g，其相對(duì)于在148天(即平均1.33ng/ml)和在272天?1.00ng/ml)的血衆(zhòng)濃度較高。
[0067]復(fù)1:在以2.5mg/kg的TMC278的30%DMA/50%PEG400水溶液?jiǎn)我患∪饨o藥后，比格犬中TMC278的單個(gè)和平均(n=2)血漿濃度(ng/ml)以及一些基本藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
【權(quán)利要求】
1.一種包含抗病毒有效量的TMC278或其藥用酸加成鹽以及載體的腸胃外制劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療被HIV感染的對(duì)象，其中所述制劑在一周到一年范圍的時(shí)間間隔間歇地給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述制劑在一周到一個(gè)月范圍的時(shí)間間隔給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述制劑在一個(gè)月到三個(gè)月范圍的時(shí)間間隔給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述制劑在三個(gè)月到六個(gè)月范圍的時(shí)間間隔給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述制劑每?jī)芍芙o藥一次。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述制劑每月給藥一次。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中選擇在所述腸胃外制劑中TMC278的有效量使得在較長(zhǎng)的時(shí)段期間，TMC278的血漿濃度保持在最小血漿水平之上，所述最小血漿水平為使HIV抑制劑有效抑制HIV的最低血漿水平。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述血漿水平保持在等于或大于約20ng/ml的水平。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的用途，其中所述制劑通過(guò)皮下注射或肌肉內(nèi)注射給藥。
10.一種治療被HIV感染的對(duì)象的方法，所述方法包括以包含抗病毒有效量的TMC278或其藥用酸加成鹽以及載體的腸胃外制劑給藥，其中所述制劑以至少一周的時(shí)間間隔間歇地給藥。
【文檔編號(hào)】A61P31/18GK103877091SQ201410126123
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2007年1月19日 優(yōu)先權(quán)日:2006年1月20日
【發(fā)明者】L.E.C.巴爾特, G.克勞斯, G.A.E.范特克盧斯特 申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司