2-(3,4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩及其制備方法及應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了2-(3,4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩，結構式如下：；其制備方法，包括步驟：1）在催化劑存在下，將2-溴噻吩、3,4-二甲氧基苯甲酰氯于溶劑中進行反應，后續純化分離得2-(3,4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩；2）在四（三苯基膦）鈀、CuI、縛酸劑存在下，將2-(3,4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩、4-取代苯乙炔于溶劑中反應，進行后續純化分離即可。該化合物在制備抗乳腺癌靶向治療藥物中的應用。該化合物在制備抗乳腺癌耐藥逆轉劑中的應用。本發明的化合物對人乳腺癌細胞以及乳腺癌細胞耐藥株具有較明顯的抑制增殖作用，可用于制備抗乳腺癌靶向治療藥物以及抗乳腺癌耐藥逆轉劑。且本發明的化合物具備大規模工業化生產的潛力，成本相對較低。
【專利說明】2-(3, 4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩
及其制備方法及應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩及其制備方法及應用。
【背景技術】
[0002]乳腺癌，中醫古稱“乳巖”，是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一。最近，由中國癌癥基金會發起的我國首個大規模乳腺癌流行病調研項目顯示，我國乳腺癌發病年齡趨于年輕化，女性乳腺癌患者發病的中位年齡是48歲，比西方國家提早了 1 O年。乳腺癌現已成為婦女健康的最大威脅之一。
[0003]引發乳腺癌的因素是多方面的，雖然遺傳因素(乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2)起到了一定的影響，但是乳腺癌的發病主要還是歸因于環境暴露。
[0004]乳腺癌患者5年生存率約50%飛0%，晚期乳腺癌患者平均生存時間僅18~30個月。目前通用的臨床綜合治療法一般都是以手術治療法為主，但乳腺癌腫瘤具有向全身其他區域轉移的特性，人們認為乳腺癌從發病之時就是一種全身性疾病。骨髓是乳腺癌轉移最常見的部位之一，可發生在臨床各病期，由于呈隱匿狀態，難以用常規方法檢出，因此手術治療雖然可以針對性的切除病灶，減輕腫瘤負荷，但是卻難以根除周圍血液或骨髓穿刺液中的癌細胞。全身化療也是治療乳腺癌的另一重要手段。但化療藥物對目標的選擇性不高，在殺傷腫瘤細胞的同時，也會對體內其他正常組織和細胞造成損害。近年來，靶向藥物治療已經引起人們足夠重視。所謂靶向藥物治療就是使藥物瞄準腫瘤部位，在局部保存相對高的濃度，延長藥物的時間，提高對腫瘤的殺傷力，而對正常組織細胞作用較小。隨著研究的不斷深入，乳腺癌靶向藥物治療也向高效、高選擇性、低毒、方便、費效比合理的方向發展。
[0005]目前乳腺癌靶向治療的代表性藥物有紫杉醇、曲妥珠單抗等。
[0006]紫杉醇是一種廣譜抗癌藥物，對多種癌細胞特別是乳腺癌具有顯著的療效。但其產量低且不穩定，目前尚不能大規模工業生產，因此價格較昂貴，難以應對廣大癌癥患者的需求。
[0007]曲妥珠單抗，是一種針對HER2 /neu蛋白設計的人源化人鼠嵌合型單抗，通過基因工程的方法將非特異的人IgG的恒定區與鼠的抗HER2 /neu IgG的Fv區嵌合在一起，作用的靶點位是HER2基因調控的細胞表面P185糖蛋白。其治療可貫穿乳腺癌的復發、轉移、術后輔助和術前新輔助治療的各個階段，療效顯著。但曲妥珠單抗也存在著自身的缺陷和局限，如只能針對HER2陽性患者，超過3/4的患者并不表達HER2蛋白，因此并不適宜用此治療；此外治療持續時間具有不確切性；易引起心臟毒性等。
【發明內容】
[0008]本發明的目的在于提供2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩及其制備方法及應用。[0009]本發明所采取的技術方案是:
2-(3，4_ 二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩，其結構式如下所示:
【權利要求】
1.2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩，其特征在于:其結構式如下所示:
2.權利要求1所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制備方法，包括以下步驟: .1)在催化劑存在的情況下，將2-溴噻吩、3，4-二甲氧基苯甲酰氯于溶劑中進行充分反應，反應結束后加入酸，除溶劑，殘留物用有機萃取劑進行萃取得萃取劑層，水洗，再用干燥劑干燥萃取劑層，除去萃取劑層中的有機萃取劑，殘留物進行分離純化，得到2-(3，4- 二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩； .2)在四(三苯基膦)鈀、Cu1、以及縛酸劑存在的條件下，將2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩、4 -取代苯乙炔于有機溶劑中進行充分反應，反應完成后除溶劑，殘留物進行分離純化，即得產物。
3.根據權利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制備方法，其特征在于:步驟I)中，2-溴噻吩、3，4-二甲氧基苯甲酰氯的摩爾比為1:(0.8-1.2)。
4.根據權利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制備方法，其特征在于:步驟I)中，反應的溫度為20-30°C，反應的時間為6-8h，反應過程中通保護氣氛。
5.根據權利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制備方法，其特征在于:步驟I)中，所述的催化劑為Lewis酸催化劑。
6.根據權利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制備方法，其特征在于:步驟I)、步驟2)中，分離純化的方法為柱層析。
7.根據權利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制備方法，其特征在于:步驟2)中，反應溫度為85-95°C，反應過程中通保護氣氛。
8.根據權利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制備方法，其特征在于:步驟2)中，2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩、4 -取代苯乙炔的摩爾比為1: (0.8-1.2);四(三苯基膦)鈀的摩爾量為2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩的0.4-0.6%，CuI的摩爾量為2-(3，4- 二甲氧基)苯甲酰基_5_溴噻吩的.0.4-0.6%ο
9.權利要求1所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩在制備抗乳腺癌靶向治療藥物中的應用。
10.權利要求1所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩在制備抗乳腺癌耐藥逆轉劑中的應用。
【文檔編號】A61K31/381GK103896911SQ201410081034
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月6日 優先權日:2014年3月6日
【發明者】呂琳, 陳之朋, 吳少瑜, 楊光, 饒進軍, 王文雅, 楊迎暴, 趙想玲 申請人:南方醫科大學