預防或治療糖尿病的制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明名稱為預防或治療糖尿病的制劑。本發(fā)明涉及伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和甲福明或其藥學上可接受的鹽的制劑，其以相比于單獨施用甲福明基本上相等或增加的量被提供，用于降低HbAlc水平、空腹和餐后血糖水平和餐后血糖變化或血糖波動，而且還降低之前沒有經(jīng)歷抗糖尿病藥療法的患者或處于二型糖尿病早期、顯示HbAlc(%)水平為7至11%的患者中的低血糖、心血管并發(fā)癥和胃腸道并發(fā)癥的頻率，并且最終能夠有效治療處于二型糖尿病早期的患者的糖尿病和最小化不良作用、副作用和并發(fā)癥風險。
【專利說明】預防或治療糖尿病的制劑
[【技術領域】]
[0001]本發(fā)明涉及用于聯(lián)合治療(綜合治療,combinat1n therapy)的藥物組合物,包括治療有效量的伏格列波糖(voglibose)或其藥學上可接受的鹽和甲福明或其藥學上可接受的鹽，用于預防或治療患有二型糖尿病患者的糖尿病，相比于單獨施用甲福明，其提供基本上相等或提高的效力和實質(zhì)降低的副作用，
[0002]其中，相于治療糖尿病的一線治療中單獨施用甲福明，以基本上相等或增加的量施用所述組合物降低從未使用過抗糖尿病藥物的患者或二型糖尿病早期的患者中的糖基化血紅蛋白(HbAlc)水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波動，
[0003]其中，相比于單獨施用甲福明，所述組合物的施用降低從未使用過抗糖尿病藥物的患者或二型糖尿病早期的患者中的低血糖、心血管并發(fā)癥和胃腸道并發(fā)癥的頻率，
[0004]其中，伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽以0.2mg至0.3mg的量存在并且甲福明或其藥學上可接受的鹽以250mg至100mg的量存在，
[0005]其中，所述用于綜合治療的藥物組合物與至少一種藥學上可接受的載體一起被配制為單一劑型，
[0006]其中，所述藥物組合 物被施用給患者，每日一至五次一至少調(diào)節(jié)血糖水平所需
的最小量。
[【背景技術】]
[0007]非胰島素依賴型糖尿病被稱為二型糖尿病，其是一種最常見的代謝疾病，其在全球的患病率估計達5%。在未來10年內(nèi)，預期患有糖尿病的人的總數(shù)將加倍。二型糖尿病的發(fā)病機理表征為胰島素分泌消弱和胰島素抵抗。胰島素抵抗可引起胰腺β細胞過度分泌胰島素，導致高胰島素血癥。高胰島素血癥在糖尿病診斷前就存在，并且作為多種其它疾病的獨立危險因子而發(fā)揮作用。這最終可導致β細胞功能受損，從而引起胰島素缺乏，造成以受損的餐后葡萄糖耐量和受損的空腹糖血為表征的糖尿病。糖尿病的長期作用引起各種慢性并發(fā)癥，包括微血管并發(fā)癥，諸如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病或腎病，或大血管并發(fā)癥，諸如心血管、腦血管或外周血管并發(fā)癥。這些慢性并發(fā)癥降低糖尿病患者的生活質(zhì)量，而且大大增加死亡的風險。因此，有必要進行二型糖尿病治療，以預防慢性并發(fā)癥，即，阻止慢性并發(fā)癥的發(fā)生和進展。
[0008]糖尿病患者——具有與糖尿病伴隨的慢性并發(fā)癥的風險——必需注意嚴格的糖尿病治療程序，以保持其糖基化血紅蛋白(HbAlc)水平處于正常水平或盡可能接近正常，直到實現(xiàn)令人滿意的代謝控制。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的結果顯示強化血糖控制降低糖尿病伴隨的慢性并發(fā)癥的風險。然而，在臨床實踐中，許多患有二型糖尿病的患者沒有維持其血糖水平在美國糖尿病協(xié)會所推薦的目標范圍以下。另外，UKPDS的分析結果顯示，口服降低血糖藥劑的單一療法的失敗隨時間增加。因此，對于更有效的血糖控制，有必要采用其它藥物進行聯(lián)合治療。
[0009]適當藥物組合的選擇可根據(jù)對象的條件而不同，但是，優(yōu)選具有不同作用機理的藥物的組合，以產(chǎn)生其協(xié)同作用。在該方面，α-葡糖苷酶抑制劑和縮二胍基藥物的組合就同時控制二型糖尿病的兩種病理機制一餐后血糖上升和胰島素抵抗一而言是理想的。然而，盡管具有兩種或更多種有效成分的制劑的施用顯示有效的藥理學作用，但存在這樣的問題:與單一施用相比，有效成分可能加劇副作用、引起不良事件和增加并發(fā)癥風險。
[0010][公開內(nèi)容]
[0011][技術問題]
[0012]本發(fā)明人已經(jīng)作了許多努力來開發(fā)制劑，用于改進的治療處理。結果，他們發(fā)現(xiàn)，可以以相比于單獨施用甲福明基本上相等或增加的量提供伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和甲福明或其藥學上可接受的鹽的用于聯(lián)合治療的組合物，用以降低之前沒有經(jīng)歷抗糖尿病藥療法的患者或處于二型糖尿病早期、顯示HbAlc (%)水平為7至11%的患者中的HbAlc水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波動，而且也用于降低低血糖、心血管并發(fā)癥和胃腸道并發(fā)癥的頻率，并且，最終該制劑被提供用于治療處于二型糖尿病早期的患者的糖尿病和減少或最小化不良事件、副作用和并發(fā)癥風險，從而完成本發(fā)明。
[0013][技術方案]
[0014]本發(fā)明的目標是提供用于聯(lián)合治療的組合物，包括伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和甲福明或其藥學上可接受的鹽，該組合物以相比于單獨施用甲福明基本上相等或增加的量被提供，用于降低之前沒有經(jīng)歷抗糖尿病藥療法的患者或處于二型糖尿病早期、顯示HbAlc (%)水平為7至11%的患者中的HbAlc水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波動，而且還降低低血糖、心血管并發(fā)癥和胃腸道并發(fā)癥的頻率，并且最終能夠有效治療處于二型糖尿病早期的患者的糖尿病和最小化不良事件、副作用和并發(fā)癥風險。
[0015]本發(fā)明的另一目標是提供預防或治療糖尿病的藥物組合物，其包括i)伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和ii)甲福明或其藥學上可接受的鹽，并最小化低血糖、胃腸道并發(fā)癥和心血管并發(fā)癥。
[0016]本發(fā)明的再一個目標是提供用于預防或改善心血管并發(fā)癥的藥物組合物，所述組合物包括i)伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和ii)甲福明或其藥學上可接受的鹽。
[0017]本發(fā)明的再一個目標是提供用于聯(lián)合治療的制劑，用于預防或治療患有二型糖尿病患者的糖尿病，所述制劑包括i)伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和ii)甲福明或其藥學上可接受的鹽，并最小化低血糖、胃腸道并發(fā)癥和心血管并發(fā)癥，其中，患有二型糖尿病患者的糖基化血紅蛋白(HbAlc)為7至11%，并且，患者的糖基化血紅蛋白在施用制劑后24周時為6至7%。
[0018]本發(fā)明的再一個目標是提供用于聯(lián)合治療的制劑，包括(i)伏格列波糖，0.2mg和(?)鹽酸甲福明，250mg，用以改善糖尿病患者的一種或多種胃腸道并發(fā)癥，所述胃腸道并發(fā)癥選自腹瀉、惡心、上腹痛、牙周炎、腸胃氣脹和腹脹。
[0019][有利效果]
[0020]以相比于單獨施用甲福明基本上相等或增加的量，提供根據(jù)本發(fā)明的用于聯(lián)合治療的組合物——包括伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和甲福明或其藥學上可接受的鹽，用于降低之前沒有經(jīng)歷抗糖尿病藥療法的患者或處于二型糖尿病早期、顯示HbAlc (%)水平為7至11%的患者中的HbAlc水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波動，而且還降低低血糖、心血管并發(fā)癥和胃腸道并發(fā)癥的頻率，并且最終能夠有效治療處于二型糖尿病早期的患者的糖尿病和最小化不良事件、副作用和并發(fā)癥風險。
[0021][附圖描述]
[0022]圖1是顯示根據(jù)本發(fā)明一個試驗實施例，24周后HbAlc水平從基線的變化的圖表;
[0023]圖2是這樣的圖表，其顯示根據(jù)本發(fā)明一個試驗實施例，4周、8周、12周、18周和24周后FPG(mg/dL)水平從基線的變化；
[0024]圖3是這樣的圖表，其利用自監(jiān)測的血糖水平顯示根據(jù)本發(fā)明一個試驗實施例，8周、18周和24周后從基線的血糖波動；和
[0025]圖4是這樣的圖表，其顯示根據(jù)本發(fā)明一個試驗實施例，血糖水平被控制在目標范圍內(nèi)的對象數(shù)目。
[0026][最佳實施方式]
[0027]本發(fā)明提供用于聯(lián)合治療的藥物組合物——包括治療有效量的伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和甲福明或其藥學上可接受的鹽，用于預防或治療患有二型糖尿病患者的糖尿病，相比于單獨施用甲福明，其提供基本上相等或提高的效力和實質(zhì)上降低的副作用，其中，相比于治療糖尿病的一線治療中單獨施用甲福明，以基本上相等或增加的量施用所述組合物降低從未使用過抗糖尿病藥物的患者或二型糖尿病早期的患者中的糖基化血紅蛋白(HbAlc)水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波動，其中，相比于單獨施用甲福明，所述組合物的施用降低從未使用過抗糖尿病藥物的患者或二型糖尿病早期的患者的低血糖、心血管并發(fā)癥和胃腸道并發(fā)癥的頻率，其中，伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽以0.2mg至0.3mg的量存在并且甲福明或其藥學上可接受的鹽以250mg至100mg的量存在，其中，所述用于聯(lián)合治療的藥物組合物與至少一種藥學上可接受的載體一起被配制為單一劑型，其中，所述藥物組合物被施用給患者，每日一至五次——至少調(diào)節(jié)血糖水平所需的最小量。
[0028]優(yōu)選地，二型糖尿病早期患者的糖基化血紅蛋白(HbAlc)水平為7至11%，并且施用制劑后24周時患者的空腹和餐后糖基化血紅蛋白水平為6至7%，作為血糖波動指數(shù)的M-值為 8.20±1.01。
[0029]根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于聯(lián)合治療，并且，組合物可包括治療有效量的伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和甲福明或其藥學上可接受的鹽——以組合形式。
[0030]如本文中所使用的，術語“伏格列波糖”意為這樣的化合物，其作為用于改善糖尿病的餐后高血糖的治療劑，具有如下化學式I的結構。
[0031][化學式I]
[0032]
【權利要求】
1.用于組合治療的藥物組合物，包括治療有效量的伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和甲福明或其藥學上可接受的鹽，用于預防或治療患有二型糖尿病患者的糖尿病，相比于單獨施用甲福明，其提供基本上相等或提高的效力和實質(zhì)上降低的副作用， 其中，相比于治療糖尿病的一線治療中單獨施用甲福明，以基本上相等或增加的量施用所述組合物降低從未使用過抗糖尿病藥物的患者或二型糖尿病早期的患者中的糖基化血紅蛋白(HbAlc)水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波動， 其中，相比于單獨施用甲福明，所述組合物的施用降低從未使用過抗糖尿病藥物的患者或二型糖尿病早期的患者中的低血糖、心血管并發(fā)癥和胃腸道并發(fā)癥的頻率， 其中，伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽以0.2mg至0.3mg的量存在和甲福明或其藥學上可接受的鹽以250mg至100mg的量存在， 其中，所述用于聯(lián)合治療的藥物組合物與至少一種藥學上可接受的載體一起被配制為單一劑型， 其中，所述藥物組合物被施用給患者，每日一至五次一至少調(diào)節(jié)血糖水平所需的最小量。
2.預防或治療糖尿病的藥物組合物，包括i)伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和ii)甲福明或其藥學上可接受的鹽，其中，相比于單獨施用甲福明，低血糖、胃腸道并發(fā)癥和心血管并發(fā)癥減少。
3.權利要求2所述的藥 物組合物，其中，伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽在所述藥物組合物中的含量為0.2mg至0.3mg，并且甲福明或其藥學上可接受的鹽在所述藥物組合物中的含量為250mg至lOOOmg。
4.權利要求2所述的藥物組合物，其中，所述心血管并發(fā)癥由二型糖尿病引起。
5.權利要求1或2所述的組合物，其中，所述胃腸道并發(fā)癥是腹瀉、消化不良、惡心、便秘、牙周炎、腸胃氣脹、上腹痛和腹脹中的任意一種或多種。
6.權利要求1、2和4中任一項所述的組合物，其中，所述心血管并發(fā)癥是心絞痛、心力衰竭、心肌梗塞和視網(wǎng)膜病中的任意一種或多種。
7.用于預防或治療患有二型糖尿病患者的糖尿病的聯(lián)合治療的制劑，其包括i)伏格列波糖或其藥學上可接受的鹽和ii)甲福明或其藥學上可接受的鹽，并且相比于單獨施用甲福明減少低血糖、胃腸道并發(fā)癥和心血管并發(fā)癥，其中，所述患有二型糖尿病患者的糖基化血紅蛋白(HbAlc)為7至11%，并且所述患者的糖基化血紅蛋白在施用所述制劑24周后為6至7%。
8.用于改善糖尿病患者的一種或多種胃腸道并發(fā)癥的聯(lián)合治療的制劑，所述胃腸道并發(fā)癥選自腹瀉、惡心、上腹痛、牙周炎、腸胃氣脹和腹脹，所述制劑包括(i)伏格列波糖，0.2mg和(ii)鹽酸甲福明，250mg。
9.權利要求8所述的制劑，其中，所述制劑進一步改善心血管并發(fā)癥。
10.權利要求8所述的制劑,其中,所述制劑進一步改善低血糖副作用。
11.權利要求7所述的制劑，其中，所述胃腸道并發(fā)癥是腹瀉、消化不良、惡心、便秘、牙周炎、腸胃氣脹、上腹痛和腹脹中的任意一種或多種。
12.權利要求7或9所述的制劑，其中，所述心血管并發(fā)癥是心絞痛、心力衰竭、心肌梗塞和視網(wǎng)膜病中的任意一種或多種。
13.預防或治療糖尿病的方法，包括施用權利要求1-6任一項所述的組合物和權利要求7-12任一項所述的制劑給需要其的對象的步驟，其中，相比于單獨施用甲福明，低血糖、胃腸道并發(fā)癥和心血管并發(fā)癥減少。
【文檔編號】A61P1/12GK104027328SQ201410078942
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年3月5日 優(yōu)先權日:2013年3月6日
【發(fā)明者】金銀枝, 樸譓晶, 尹相竣, 樸孝珠, 洪民主, 表佼珠, 鄭赟娥, 樸顯旭, 金潤貞, 宋根石, 文炳錫, 姜貴晚 申請人:Cj第一制糖株式會社