利用修飾的梭菌屬毒素治療慢性神經源性炎癥的方法
【專利摘要】所示的是在有此需要的患者中延長情欲高潮時間的方法，同樣提供了用于通過局部施用梭菌屬神經毒素、例如肉毒神經毒素至患者來治療早泄的方法。
【專利說明】利用修飾的梭菌屬毒素治療慢性神經源性炎癥的方法
[0001]本申請是申請日為2010年8月10日，申請號為201080048073.8，發明名稱為“利用修飾的梭菌屬毒素治療慢性神經源性炎癥的方法”的發明專利申請的分案申請。
[0002]交叉引用
[0003]本申請要求于2009年8月26提交的美國專利申請序列號12/548，073的利益，其全部公開內容該特定引用被并入本文。
[0004]背景
[0005]所示的是用于治療早泄的方法。更具體地和在一個方面，提供的是用于通過施用神經毒素、例如肉毒神經毒素至患者來治療早泄的方法。
[0006]早泄(PE)是男性中常見性功能障礙，特別是那些年齡為約18至約40歲的男性。早泄可以通常定義為在一個或兩個性伴侶預期之前或比一個或兩個性伴侶預期的更快出現的射精[例如參見‘The Merck Manual’，第16版，pl576,由Merck ResearchLaboratories出版，1992]。例如，早泄可以是經歷了在陰莖進入性伴侶之前、當時或之后即刻的射精。如果早泄的情況是很少和間隔久遠，那么這類出現可以不必引起關注。但是，如果實際上每次嘗試性交時存在早泄的情況，或甚至如果甚至大于嘗試性交時間的約10%或約20%存在早泄，那么可能應當治療病況。
[0007]依照Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第 4 版(DSM-1V),早泄可以分為原發性或繼發性，Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders,第四版將性功能障礙分為4個特定的類型:(I)原發性，(2) —般醫學狀況-相關的，(3)物質-導致的，和(4)沒有以其它方式指定的。原發性適用于自從他們變得能夠行使性功能(即，少壯時期)就已經患有病況的個體。繼發性表明病況自身表現在一個體中，該個體中先前具有可接受水平的射精的控制，然后在之后開始經歷早泄。對于繼發性早泄，問題不涉及一般醫學障礙，并且它通常不涉及物質誘導，但是，在具體的情況中過度興奮可能涉及精神藥物使用并且當戒斷藥物時消退。
[0008]早泄的患病率在美國男性中估計為30-70%。國家健康和社會生活測量(NationalHealth and Social Life Survey) (NHSLS)表明30%的患病率，其在所有成人年齡類型中是相當穩定的。事實上早泄可以存在于成人男性的生命中任何年齡。作為報告的病況，最常見的是在年輕男性(年齡為18-30歲)中，但是也可以在年齡為45-65歲男性中伴隨繼發性陽痿存在。
[0009]可以用于治療早泄的組合物是已知的。例如，使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRFs)以治療早泄是已知的和要求保護的，例如，在美國專利7，105，516 (該專利涉及新的有效用于治療早泄的SSRI’s)以及美國專利6，777，437中。附加的用于治療早泄的方法可以在美國專利6，974，839 (其教導在性交之前施用有效量的曲馬多(單胺攝取抑制劑)物質至男性)和在美國專利6，495，154 (其要求保護的是通過全身性施用含有氯米帕明和其藥理學可接受的酸加成鹽的快速-釋放藥物制劑至個體來延遲男性中射精的發生)中找到。美國專利7，018，648涉及用于施用睪酮和/或至少一種其衍生物以治療早泄的透皮裝置；美國專利6，593，335涉及通過施用鉀通道開放劑治療早泄的方法；美國專利6，727，283公開了口服攝入鹽酸舍曲林的基本上非水性、液體濃縮物。在某些實例中，氟西汀或帕羅西汀(每日分別服用20mg和40mg)也被開據藥方以治療早泄。其它已知的方法包括應用局部的麻醉藥，例如將利多卡因5%乳膏劑，例如，在性交之前應用至陰莖。與使用這類麻醉藥相關的缺點包括不期望的敏感性降低和/或患者短期不能完成勃起。
[0010]厭氧、革蘭氏陽性菌肉毒梭菌產生有效的多肽神經毒素，肉毒神經毒素，其在人類和動物中導致神經麻痹疾病，稱為肉毒中毒，但是該神經毒素現在已經用于在人類中治療多種病癥幾十年。一個單位(U)的肉毒毒素是定義為在腹膜內注射入各自體重為18-20克的雌性Swiss Webster小鼠之后的LD5(i。換言之,一個單位的肉毒毒素是殺死50%的一組雌性Swiss Webster小鼠的肉毒毒素量。7種通常免疫學不同的肉毒神經毒素已被表征,這些毒素分別是肉毒神經毒素血清型A、B、Cl、D、E、F和G，其各自區別于采用類型_特異性抗體的中合作用。不同血清型的肉毒毒素在它們影響的動物種類方面有變化，并且在它們引起的麻痹的嚴重性和持續時間方面有變化。例如，已經測定到，A型肉毒毒素的效力為B型肉毒毒素的500倍，如通過在大鼠中產生麻痹的速率所測量的。此外，在靈長類中480U/kg劑量的B型肉毒毒素已經被測定是非毒性的，該劑量是A型肉毒毒素的靈長類LD5tl的約12倍。肉毒毒素表面上以高親和力結合至膽堿能運動神經元，被轉移至神經元和阻斷乙酰膽堿的突觸前釋放。
[0011]肉毒毒素已被用于臨床環境以用于治療由高活性骨骼肌表征的神經肌肉障礙。A型肉毒毒素由美國食品和藥物管理局在1989年被批準在超過12歲的患者中用于治療自發性瞼痙攣，斜視和面部單側痙攣。在2000年FDA批準了用于治療子宮頸張力障礙的A型和B型肉毒毒素血清型的商業制備物，并且在2002年FDA批準了 A型肉毒毒素用于美容治療的某些運動過度的(眉間的)面部皺紋。外周肌內A型肉毒毒素的臨床效果通常見于注射的一周之內和有時在幾個小時之內。單一肌內注射A型肉毒毒素導致的遲緩性肌肉麻痹的通常持續時間可以是約3個月，盡管在某些情況中肉毒毒素誘導的腺體(例如唾液腺體)的去神經支配的效果已被報告持續若干年。
`[0012]盡管所有肉毒毒素血清型表面上抑制在神經肌肉接頭處神經遞質乙酰膽堿的釋放，但是它們產生這樣的作用是通過影響在不同部位的不同神經分泌蛋白和/或裂解這些蛋白。肉毒毒素A是鋅內肽酶，其可以特異性水解細胞內、囊泡相關蛋白質SNAP-25的肽鍵。E型肉毒毒素也裂解25千道爾頓(kD)突觸小體相關蛋白質(SNAP-25)，但是與A型肉毒毒素相比，靶向該蛋白質中的不同氨基酸序列。B、D、F和G型肉毒毒素作用于囊泡-相關的蛋白質(VAMP,也稱為突觸泡蛋白)，而各血清型在不同部位裂解蛋白質。最終，C1型肉毒毒素已經顯示裂解突觸融合蛋白和SNAP-25兩者。
[0013]無論血清型，毒素中毒的分子原理似乎是類似于和涉及至少3個步驟或階段。在過程的第一步驟，所述毒素通過在重鏈(H鏈)和細胞表面受體之間的特異性相互作用結合至突觸前的膜的靶神經元；受體被認為對于各血清型的肉毒毒素和對于破傷風毒素來說是不同的。H鏈的羧基端片段，He，似乎對于將毒素靶向至細胞表面是重要的。在第二步驟，毒素跨過中毒的細胞的血漿膜。毒素首先通過受體-介導的胞吞作用被細胞吞沒，和形成含有毒素的核內體。然后毒素逃離核內體而進入細胞質。該最后步驟被認為是由H鏈的氨基端片段，HN介導的，其觸發響應于約5.5或更低的pH的毒素構象變化。已知核內體具有質子泵，其減少內部胞內體pH。構象變化暴露毒素中的疏水殘基，其允許毒素包埋自身在胞內體膜中。毒素然后轉移通過胞內體膜入胞質溶膠。肉毒毒素活性原理的最后步驟似乎涉及還原連接H和L鏈的二硫鍵。肉毒毒素和破傷風毒素的全部毒性活性包含于全毒素的L鏈；L鏈是鋅(Zn++)內肽酶，其選擇性裂解蛋白，所述蛋白是識別和對接(docking)包含神經遞質的囊泡與血漿膜的細胞質表面，以及融合囊泡與血漿膜所必需的。破傷風神經毒素，肉毒毒素B、D，F和G導致突觸泡蛋白(也稱為囊泡-相關的膜蛋白質(VAMP))(—種突觸小體膜蛋白質)的降解。存在于突觸囊泡的細胞溶質表面的大部分VAMP被移除，這是由于這些裂解事件中的任何一個所導致。各毒素特異性裂解不同鍵。
[0014]肉毒毒素蛋白質分子的分子量，對于所有7種已知的肉毒毒素血清型來說，是約150kDa。有趣地，肉毒毒素是由作為包括150kD肉毒毒素蛋白質分子與相結合的非毒素蛋白的絡合物形式的梭菌釋放的。因此，可以由梭菌制備900kDA、500kDa和300kDa形式的A型肉毒毒素絡合物。B和C1型肉毒毒素被表面上制備為僅僅500kDa的絡合物。D型肉毒毒素被制備為300kDa和500kDa的絡合物。最終，E和F型肉毒毒素被制備為僅僅約300kDa的絡合物。絡合物(即分子量大于約150kDa)被認為含有非毒素血球凝集素蛋白質和非毒素和非毒性非血球凝集素蛋白質。這兩種非毒素蛋白(其與肉毒毒素分子一同可以含有相關神經毒素絡合物)可以發揮作用以提供抵抗肉毒毒素分子的變性作用的穩定性和當攝入毒素時防范消化酸。此外，可能的是，較大(大于約150kDa分子量)肉毒毒素絡合物可以導致更低的肉毒毒素從肌內注射肉毒毒素絡合物的位置的擴散速率。通過在PH7.3用紅細胞處理絡合物，可以將毒素絡合物離解成毒素蛋白質和血凝素蛋白。毒素蛋白質在移除血凝素蛋白質之后具有顯著的穩定性。
[0015]所有肉毒毒素血清型通過肉毒梭菌被產生為無活性單一鏈蛋白，其必須被蛋白酶裂解或破壞才能變得有神經活性。產生肉毒毒素血清型A和G的細菌菌株具有內源性蛋白酶，并且血清型A和G可以因此以它們的主要活性形式從細菌的培養物被回收。相反的是，肉毒毒素血清型CpD、和E是由非蛋白水解菌株合成的，因此當從培養物回收時是典型地非激活的。血清型B和F由蛋白水解和非蛋白水解菌株兩者產生，并且因此可以是以活性或非活性形式回收。但是，蛋白水解菌株即使產生例如，B型肉毒毒素血清型，也僅僅裂解產生的毒素的部分。切割與未切割的分子的實際比率取決于孵育的持續時間和培養的溫度。因此，某些百分比的例如肉毒毒素B型毒素的任何制備物可能是非活性的，這可能解釋B型肉毒毒素與A型肉毒毒素相比具有更低的效能。無活性肉毒毒素分子在臨床制備物中的出現將促成制備物的總體蛋白質負荷，其已經與增加的抗原性相關，而沒有促進其臨床功效。
[0016]體外研究已經指明，肉毒毒素抑制鉀陽離子導致的乙酰膽堿和去甲腎上腺素兩者從腦干組織的初始細胞培養物的釋放。此外，已有報道肉毒毒素抑制甘氨酸和谷氨酸兩者在脊髓神經元初始培養物中激發的釋放，以及在腦突觸小體制備物中肉毒毒素抑制神經遞質乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、CGRP和谷氨酸各自的釋放。
[0017]高質量晶體A型肉毒毒素可以從肉毒梭菌的Hall A菌株產生，其特性為=3X IO7U/mg, A260/A278小于0.60和在凝膠電泳上有清楚的帶形物圖。已知的Shantz方法可以用于得到晶體A型肉毒毒素，如在Shantz, E.J.等人，Properties and useof Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine， MicrobiolRev.56:80-99(1992)中所列出的。通常，A型肉毒毒素絡合物可以通過在適宜的培養基中培養A型肉毒梭菌從厭氧發酵得到分離且純化。粗制毒素可以通過用硫酸沉淀而被采集，并通過超微過濾濃縮。可以通過溶解酸沉淀在氯化鈣中進行純化。然后可以用冷乙醇沉淀毒素。沉淀可以被溶解在磷酸鈉緩沖劑中并離心。在干燥后，然后可以得到約900kDa晶體A型肉毒毒素絡合物，其具有3X 107LD5(lU/mg或更大的特異性效能。該已知的方法也可以在分離出非毒素蛋白之后使用，以得到純的肉毒毒素,諸如例如:純化的A型肉毒毒素具有約150kDa分子量以及1-2X 108LD5QU/mg或更大的特異性效能；純化的B型肉毒毒素具有約156kDa分子量以及1-2X 108LD5QU/mg或更大的特異性效能，以及；純化的肉毒毒素類型F具有約155kDa分子量以及1-2X IO7LD5tlUAig或更大的特異性效能。
[0018]適用于制備藥物制劑的已經制備和純化的肉毒毒素和毒素絡合物可以從List Biological Laboratories, Inc., Campbell, Calif ；the Centre for AppliedMicrobiology and Research, Porton Down, U.K.;ffako(Osaka, Japan),以及從 SigmaChemicals of St Louis, Mo 得至丨J0
[0019]已有報道肉毒毒素已經如下用于臨床環境:
[0020](I)約75-125單元的BOTOX'?./肌內注射(多個肌肉)用于治療子宮頸張力
障礙；
[0021](2)5-10單位的BOTOX? /肌內注射用于治療眉間紋(眉毛皺紋)(5單位肌內注射入降眉間肌和10單位肌內注射入各皺眉肌肌肉);
[0022](3)約30-80單位的BOTOX?以通過恥骨直腸肌的括約肌內注射來治療便秘；
[0023](4)約1-5單元/肌肉的肌內注射的BOTOX?以通過注射上眼臉的側面瞼板前的眼輪匝肌肌肉和下眼瞼的側面瞼板前的眼輪匝肌來治療眼瞼痙攣。
[0024](5)為了治療斜視，已采用約1-5單元的BOTOX?肌內注射眼外肌，注射的量基于注射的肌肉尺寸和所需的肌肉麻痹的程度(即所需的屈光度校正的量)兩者而變化。
[0025](6)為了治療中風后的上肢痙攣狀態，如下肌內注射BOTOX?入5種不同上肢屈肌:
[0026](a)指(趾)的深屈肌:7.5U至30U
[0027](b)指(趾)的淺屈肌:7.5U至30U
[0028](c)尺側腕屈肌:10U至40U
[0029](d)橈側腕屈肌:15U至60U
[0030](e)肱二頭肌:50U至200U。上述5種指明的肌肉各自在相同的治療期間已經被注射，以使患者在各治療期間通過肌內注射接受90U至360U的上肢屈肌BOTOX?。
[0031](7)為了治療偏頭痛，顱骨膜注射的(對稱地注射入眉間的肌肉，額肌和顳肌)25U的BOTOX?的注射作為偏頭痛的預防性治療已經顯示比賦形劑更顯著的利益，如通過如下所測量的:在25U注射后歷經3個月時期的偏頭痛頻率，最大嚴重性，相關嘔吐和急性藥物治療使用的減少的測量值。
[0032]此外，肌內肉毒毒素已經用于在患有帕金森病的患者中治療震顫，盡管已有報道該結果不顯著(Marjama-Jyons, J.等人，Tremor-Predominant Parkinson'sDisease, Drugs&Agingl6(4) ;273_278:2000)。
[0033]采用肉毒毒素治療某些胃腸道和平滑肌障礙是已知的。參見例如美國專利號5,427, 291和5，674，205(Pasricha)。此外，經尿道注射肉毒毒素入膀胱括約肌以治療 排尿障礙是已知的（參見例如 DykstrA, D. D.等人，Treatment of detrusor-sphincter dyssynergia with botulinum A toxin:A double-blind study, Arch Phys Med Rehabill990年1月；71:24_6),同樣已知注射肉毒毒素入前列腺以治療前列腺增生。參見 例如美國專利號6，365，164(Schmidt)。
[0034]美國專利號5，766，605 (Sanders)提議采用肉毒毒素治療多種自主神經系統障 礙，例如多涎和鼻炎。
[0035]此外，采用肉毒毒素可治療的多種疾病，例如多汗癥（hyperhydrosis)和頭痛，被 討論于 W095/17904(PCT/US94/14717) (Aoki)。EP060550IB 1 (Graham)討論了用肉毒毒素 治療大腦性癱瘓采，美國專利號6，063，768 (First)討論了采用肉毒毒素治療神經原性炎 癥。勃起功能障礙已經報告為肉毒中毒癥狀。Jenzer G.等人，Autonomic dysfunction in botulism B:a clinical report, Neurologyl975 ;25:150-153 ；Naumann M.等人，Pure autonomic dysfunction in botulism type B,Naunyn Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology，2002年6個月(supp2) ;365 (在R31的摘要89)。這可以是存在于肉毒中毒 患者中的循環肉毒毒素的結果，所述循環肉毒毒素阻斷乙酰膽堿從陰莖海綿體中膽堿能副 交感神經的神經末梢的釋放。這將導致陰莖平滑肌放松的抑制和因此減少血流進入陰莖結 構，和因此導致松弛的陰莖。相反地，已經推測，肉毒毒素可以用于導致勃起的陰莖（Jones D. High performance. Naturel989 ；3:348)。
[0036]已知的是，A型肉毒毒素可以具有功效至多12個月（European J N eurology6 (Supp4) : SI 11-SI 150:1999),并且在某些情況中持續 27 個月。 Laryngoscope 109:1344-1346:1999。但是，肌內注射的Botox?的通常持續時間典型 地是約3至4個月。A型肉毒毒素治療多種臨床病癥的成功已經導致對其它肉毒毒 素血清型的關注。另外，純的肉毒毒素已經用于治療人類。參見例如Kohl A.等人， Comparison of the effect of botulinum toxin A(Botox(R))with the highly-purified neurotoxin(NT201)in the extensor digitorum brevis muscle test, Mov Disord2000 ； 15(Suppl3) :165。因此，可以使用純的肉毒毒素制備藥物組合物。
[0037]肉毒毒素分子（約150kDa),以及肉毒毒素絡合物（約300_900kDa),例如毒素A 型絡合物也極其易受變性作用影響，所述變性作用源于表面變性作用，熱和堿性條件。未 激活的毒素形成類毒素蛋白，其可以是免疫原性。所得抗體可以使患者難以用毒素注射治 療。市售的含有肉毒毒素的藥物組合物是以商標BOTOX?出售（可從Allergan，Inc.，of Irvine得到)。BOTOX?由純化的A型肉毒毒素絡合物、白蛋白和氯化鈉組成，被包裝在 無菌、真空-干燥形式中。從肉毒梭菌的Hall菌株的培養物制備A型肉毒毒素，所述Hall 菌株生長在含有N-Z胺和酵母提取物的培養基中。通過系列酸沉淀從培養物溶液純化A型 肉毒毒素絡合物來得到晶體絡合物，該晶體絡合物由活性高分子量毒素蛋白質和相關血凝 素蛋白質組成。晶體絡合物被再溶解 在含有鹽水和白蛋白的溶液中，并無菌過濾（0.2微 米），之后真空-干燥。boi’ox?可以用無菌、未防腐處理的鹽水在肌內注射之前重構。 各小瓶的BOTOX?包11在不含保藏劑的無菌、真空-干燥形式中的約100單位（u)的A 型肉毒梭菌毒素絡合物、0. 5毫克的人血清白蛋白和0. 9毫克的氯化鈉。[0038]為了重構不含保藏劑的真空-干燥BOTOX?無菌生理鹽水；通過在適當尺寸注射器中擬定適當量的稀釋劑使用0.9%氯化鈉注射。因為通過鼓泡或類似劇烈攪拌使BOTOX?變性，稀釋劑被逐漸地注射入小瓶。BOTOX?應在重構之后4小時之內被施用。在這時間期限內，重構的BOTOX?被儲存在冰箱中(2°C至8°C)。重構BOTOX?是澄清的、無色的且不含顆粒物質。真空-干燥產物被儲存在或低于_5°C的冷凍器中。BOTOX?在從冷凍器移除小瓶之后4小時之內被施用和重構。在這4小時中，重構的BOTOX?可以被儲存在冰箱中(20°C至8°C )。
[0039]其它市售的含有肉毒毒素的藥物組合物包括Dysport? (制劑形式的含白蛋白
和乳糖的A型肉毒梭菌毒素血細胞凝集素絡合物,可獲自Ipsen Limited, Berkshire, U.K.，為在使用之前用0.9%氯化鈉重構的粉末)，和MyoBloc?.(包含B型肉毒毒素、
人血清白蛋白、琥拍酸鈉，和氯化鈉的在約pH5.6的可注射溶液，可獲自SolsticeNeurosciences, Inc)。
[0040]因此需要的是用于治療早泄和/或延長情欲高潮時間的簡單方法。具體的是，用于治療早泄和/或延長情欲高潮時間的長效、非全身性的方法是所需的，該方法不必在性行為中展示魅力之前口服或反復攝入藥物化合物。
[0041]發明概述
[0042]本發明滿足了這個需求，并提供在有此需要的患者中治療早泄和/或延長情欲高潮時間的有效和長效的方法。在一個實例中，提供的是用于在有此需要的患者中治療早泄的方法，所述方法包括如下步驟:局部施用梭菌屬神經毒素至患者，由此治療患者的早泄。作為實例，依照本文公開的方法，通過透皮、肌內、皮下、真皮下、皮內或植入劑施用實現局部施用治療量的梭菌屬神經毒素。在一個實施方案中，例如，通過注射局部施用治療量的梭菌屬神經毒素入患者，例如入`陰莖。用于本文描述的方法的優選梭菌屬神經毒素是肉毒神經毒素，其可以選自A、B、C、D、E、F和G型肉毒神經毒素，并且優選A型肉毒神經毒素。多種范圍/量的肉毒神經毒素可以依照本公開內容的教導被治療性施用，例如，肉毒毒素可以以約I單位至20，000單位的量被施用，當然，這取決于使用的肉毒毒素類型的效能和其施用方法(例如包含在緩慢-釋放植入劑或搏動式植入劑中的肉毒毒素的量可以大于從植入劑直接地和立即被施用、而不是緩慢釋放的肉毒毒素量很多倍)。A型或B型肉毒神經毒素的示例性適用量，可以分別是約I單位至2500單位或約100至約15，000單位，或其間的量或范圍。
[0043]在特定的實施方案中，通過注射梭菌屬神經毒素入患者陰莖的一個或多個位置，來實現局部施用治療量的梭菌屬神經毒素至患者。
[0044]定義
[0045]如本文使用的，下文列出的詞匯或術語具有下列定義。
[0046]"約"意指大約或幾乎和在本文列出的數字的值或范圍上下文中意指描述的或要求保護的數字的值或范圍的±10%。
[0047]如本文使用的〃治療有效量〃，意指梭菌屬神經毒素，例如A、B、C、D、E、F和G型肉毒毒素的量，該量改善或消除特定的疾病或病況的一個或多個癥狀或預防或延遲特定的疾病或病況的一個或多個癥狀的發生。
[0048]"局部施用"意指通過非全身性途徑直接施用在疾病或障礙的部位或與之鄰近的部位。因此，包含梭菌屬神經毒素、例如肉毒神經毒素的藥物的局部施用排除靜脈內或口服施用，但是包括，例如，用于施用神經毒素的肌內、透皮或皮下注射或放置植入劑。
[0049]〃治療〃意指暫時地或永久地減輕(或消除)至少一個癥狀。因此，這包括增加患者在性喚起之后達到情欲高潮的時間(即延長情欲高潮時間)。在一個具體的實施例中，情欲高潮時間是性交開始至實現情欲高潮的時間之間的時間。梭菌屬毒素優選肉毒毒素(作為絡合物或作為純的毒素[即約150kDa分子，肉毒毒素的神經毒性成分,不含絡合蛋白],例如肉毒毒素A、B、C、D、E、F或G。可以是通過透皮途徑(例如通過應用在乳膏劑、貼劑或洗劑賦形劑中的梭菌屬毒素)、真皮下途徑(即皮下或肌內注射)或通過皮內施用途徑來施用梭菌屬毒素。
[0050]〃神經毒素〃包括梭菌屬神經毒素，其作為純的毒素以及與一種至多種非毒素、毒素相關蛋白絡合，無論是否通過天然的梭菌細菌或通過非梭菌物種中的重組手段而被制備。“肉毒神經毒素”意指非絡合的肉毒神經毒素(即具有約150kDa的分子量的純的肉毒神經毒素分子)或作為絡合物(即具有約300至約900kDa重量的分子量的絡合物，其包括神經毒素分子和一個或多個相關非毒性分子)，并且排除不是神經毒素的肉毒毒素，例如細胞毒性肉毒毒素C2和C3，但是可以包括重組產生的、混合的，修飾的，和嵌合的肉毒毒素。
[0051]〃患者〃意指接受醫療的人受試者。
[0052]“情欲高潮基線時間”是患者治療前情欲高潮時間，即，患者在變得性覺醒之后達到情欲高潮需要的時間或平均時間。
[0053]“延長情欲高潮時間”意指患者變得性覺醒至性情欲高潮(即性高潮)的時間增加(情欲高潮基線時間增加)。在一個方面，“治療早泄”意指增加時間，所述時間為從患者性喚起開始至患者射精時的時間；`和在具體的情況下，它可以意指增加時間，所述時間為從性交開始至射精時的時間。
[0054]本發明包括用于通過局部施用梭菌屬毒素至哺乳動物、例如人患者來治療早泄的方法。優選地，肉毒毒素是A型肉毒毒素。肉毒毒素可以以約I單位至約10，000單位的量被施用，早泄和/或情欲高潮時間的延長可以被改善，持續約2周至約6個月。在具體的實施例中，早泄和/或情欲高潮時間的延長可以被改善，例如持續約2個月至約6個月，或約4個月至約6個月。在一個方面，通過直接施用梭菌屬毒素，例如肉毒神經毒素至患者陰莖的至少一個位置，進行局部施用步驟。
[0055]在另一個實施方案中，提供的是用于在有此需要的患者中治療早泄的方法，其中所述方法包含如下步驟:通過注射，局部施用肉毒神經毒素至患者陰莖，由此治療患者的早泄。在具體的實施方案中，肉毒神經毒素被注射入至少兩個陰莖位置，和在某些實例中至少3個陰莖位置。在特定實施例中，局部施用的肉毒神經毒素針對陰莖的系帶，示例性量是I至約2500單位的A型肉毒毒素。例如，當使用B型肉毒毒素時，施用量可以是約I單位至約25，000單位，或約100單位至約20，000單位或約500單位至約15，000單位或其間的任何量。
[0056]作為另一個實施例，本文提供用于在有此需要的患者中治療早泄的方法，其中A型肉毒神經毒素被局部施用于患者陰莖的至少一個位置，其中位置是陰莖的系帶和/或陰莖頭，以由此治療患者的早泄，其中示例性適用的量包括將約I單位至約2500單位的肉毒神經毒素施用于至少一個位置。在具體的實施方案中，例如在初始施用肉毒神經毒素至陰莖之后約至少約2個月至約3個月或更久，可以附加施用肉毒神經毒素至患者陰莖。在具體的實施方案中，局部施用的A型肉毒神經毒素是約I單位至約500單位/注射位置/就診患者(visit)。示例性肉毒神經毒素施用可以針對陰莖的單一位置(例如系帶)或分布于陰莖2個或更多個解剖學不同的部分的單一位置(例如陰莖系帶，陰莖包皮/包皮，陰莖頭陰莖，尿道開口)。
[0057]此外，提供的是用于在有此需要的患者中延長情欲高潮時間的方法，其中所述方法包含如下步驟:局部施用肉毒神經毒素至患者，以由此延長患者情欲高潮時間。施用肉毒神經毒素可以是通過透皮、肌內、皮下、真皮下、皮內或植入劑施用，并且可以針對例如，系帶或包皮。在具體的實施方案中，肉毒神經毒素通過注射被施用，并且肉毒神經毒素是A型或B型肉毒神經毒素。
[0058]可以對其實踐本文公開的方法的患者的年齡范圍可以是約18歲至約60歲，更具體地，約18歲至約40歲，和甚至更具體地，約18歲至約30歲。在具體的情況中，患者已經嘗試多種先前的治療，所述治療沒有被發現令人滿意地治療患者的早泄。
[0059]通過本文公開的方法可以治療的患者可以先前經受了用于治療他們的早泄或用于延長他們的情欲高潮時間的方案。例如，示例性方案可以包括服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、例如氟西汀或帕羅西汀。可以已被嘗試的其它方法包括應用局部的麻醉藥，例如利多卡因5%乳膏劑，其在性交之前應用至陰莖。這類方法可以，如果需要，與本文公開的方法組合以治療早泄或用于情欲高潮時間的延長。
[0060]在具體的實施方案中，以是否需要為準，施用肉毒神經毒素。給藥取決于，和尤其是，早泄的患者/ 具體表現，不限于，本文提供示例性量。例如，在肉毒毒素施用之后作用的持續時間可以是在施用之后至多約4個月。在具體的情況中，在肉毒毒素施用之后作用的持續時間可以是在肉毒毒素施用之后約2天至約3個月。例如，更短的持續時間的效果可以是與另一種肉毒毒素(例如A型肉毒毒素)相比具有短效特性/作用的持續時間的肉毒毒素(例如E型肉毒毒素)相關。
[0061]說明
[0062]本文提供用于治療早泄的方法，該方法局部施用梭菌屬毒素(優選肉毒毒素選自A、B、C、D、E、F和G型肉毒毒素，更優選A或B型肉毒毒素、最優選A型肉毒毒素)至有此需要的患者。本文公開的方法通過安全的、簡單、長效治療方法(可以具有至多約6個月的所需作用的持續時間)為患者提供延長情欲高潮時間和/或治療早泄的能力。
[0063]存在若干適用的方法,通過該方法梭菌屬毒素可以被局部施用。例如，使用多種肉毒毒素制劑的用于施用肉毒毒素的透皮方法是本領域已知的。這類制劑可以是基于水的，例如肉毒毒素的目前可利用的商業形式用鹽水稀釋，或在鹽水中提供。但是，也考慮其它水性或非水性遞送載體，例如乳膏，洗劑，凝膠劑，軟膏，或乳劑(用于肉毒毒素的透皮施用參見，例如下列非徹底的清單:美國專利申請第20040009180號，其為2002年7 月 11 日提交的，名為“Transdermal botul inum toxin compositions” ；美國專利申請第 20090087457 號，其為 2006 年 3 月 3 日提交的，名為“Compositions and Methods forTopical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins，，；美國專利申請第 20070116724 號，其為 2006 年 11 月 16 日提交的名為 “Compositions and Methodsof Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins withoutReduced Non-Toxin Proteins” ；美國專利申請第 20030113349 號，其為 2002 年 12 月 18日提交的，名為 “Topically applied clostridium botul inum toxin compositions andtreatment methods” ；美國專利申請第2008022002號，其為2008年5月23日提交的，名為“Topical Botulinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis，，；WIPO公開文本第W0/2008/070538號，其為年200711月30日提交的名為“MicellarNanoparticles Comprising Botulinum Toxin”和美國專利7445783,其名為“Topical andtransdermal treatments using urea formulations，，，所有這類專利和專利申請通過引用以其整體并入本文。
[0064]本發明在其范圍之內包括:(a)通過細菌的培養、毒素提取、濃縮、防腐處理、冷凍干燥和/或重構得到的或加工的肉毒神經毒素絡合物以及純的肉毒神經毒素，以及；(b)修飾的或重組的肉毒神經毒素，其是肉毒神經毒素，該肉毒神經毒素的一個或多個氨基酸或氨基酸序列通過已知的化學/生物化學氨基酸修飾方法或通過使用已知的宿主細胞/重組體載體重組技術而有意地被刪除、修飾或代替，以及如此制備的肉毒神經毒素的衍生物或片段，并且包括具有一個或多個連接的非天然的靶向部分的肉毒神經毒素，所述部分針對在細胞上存在的細胞表面受體。
[0065]優選地，因為其成功地治療諸多適應證的臨床歷史，在本發明的范圍內的方法包括局部施用A型肉毒毒素或B型肉毒毒素，盡管與A型毒素相比，采用較大蛋白質負荷使用B型肉毒毒素。用于在本發明的范圍內的方法的A型肉毒毒素可以是毒素和非毒素蛋白的絡合物，其共同含有至多約900kDa的總分子量。劑量范圍和量，如同任何藥物，是基于患者的尺寸、年齡和健康狀況，以及使用的特定的肉毒毒素商業制劑。本領域已知的是，肉毒毒素的治療用途針對特定的患者被調整，所述毒素被提供以用于治療，例如以治療早泄。用于在本發明的范圍內的方法的B型肉毒毒素可以是純的毒素或毒素和非毒素蛋白的絡合物，其以約50至約20，000單位的劑量被使用。其它肉毒毒素血清型可以根據它們的分別的生物學活性水平與本文被舉例`說明的劑量和濃度成比例地被使用。例如，在本公開內容中列舉的大部分單位是針對BOTOX?的，但是可以使用肉毒毒素的不同血清型或菌株，并且可以施用不同量。例如，可以使用比BOTOX?的量多約3-4倍的DYSPORT? (A型肉毒毒素絡合物，可獲自Ipsen Inc.);可以使用比BOTOX?的量多約40-50倍的神經BLOC0/MYOBLOC? (B 型肉毒毒素，可獲自 Solstice Neurosciences);和可以使用
相對于BOTOX?單元的約等效量(以單位計)的XEOMIN?彳(純的A型肉毒毒素，獲自Merz Pharma)，以分別實現所需的治療作用。本發明也包括同時或依次施用上述神經毒素中的兩種或更多種的混合物以有效治療早泄患者的方法。
[0066]除了用于施用肉毒毒素的透皮方法，可以使用肉毒毒素的注射以治療早泄和/或用于情欲高潮時間的延長。當使用注射劑時，可以使用用于肉毒毒素注射的適當的針，例如，但是不限于30-號或更小，優選約23-號至約25-號的針，和在注射之前，優選地，例如采用醇，將區域清潔。局部麻醉劑乳膏劑、全身麻醉、鎮靜作用或任何已知的適用的麻醉劑可以被使用，并且可以是必需的，這取決于依照本方法接受治療的特定的患者(某些患者是比其他人更敏感的)。在具體的實施例中，可以在通過針施用肉毒毒素之前局部應用麻醉劑乳膏劑，例如，比如苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、利多卡因、奧布卡因、普莫卡因、丙美卡因、丙美卡因，和丁卡因。此外，遞送肉毒毒素的無針施用方法是本領域熟知的(參見例如，美國專利號7，479，281和7，479，134，兩者通過引用并入本文)，這類施用/設備可以用作用于依照治療本文公開的方法施用肉毒毒素的遞送手段。
[0067]在具體的實施例中，局部的利多卡因麻醉劑乳膏劑被使用和應用至將要注射的區域。可以使用其它麻醉劑方法，例如阻斷陰部(prudendal)神經的陰莖分支，使用，例如，2%利多卡因注射(總共約5cc至約IOcc的2%利多卡因制劑)施用于陰莖的基底(至陰莖的基底的前部(腹部)和后部(背部))；和/或有時可以冷卻將要注射的區域，例如通過應用冰或冷空氣(例如，可以使用來自Zimmer Medizin Systems, Irvine, California的“Zimmer Cryo5”設備應用冷空氣)。
[0068]施用的神經毒素，例如肉毒毒素的量可以根據被治療的特定的患者/病例、其嚴重性和其它多種患者變量(包括尺寸、體重、年齡和患者對治療的反應性)而廣泛變化。通常，被施用的肉毒神經毒素的劑量將根據年齡、尺寸和呈現的被治療的患者的病況的不同而變化。當使用肉毒毒素治療時，被施用的神經毒素的效能也是考慮因素(針對特定的患者/病例調節肉毒毒素的特定的劑量是肉毒神經毒素本領域熟知的)。
[0069]在某些情況中，施用的肉毒神經毒素的劑量可以增加直到實現所需的作用(例如直到患者對所得的射精延遲滿意)。在一個具體的實施方案中，第一劑量可以是約10單位至約75單元的肉毒毒素，或約25單元至約50單位的肉毒毒素，例如BOTOX?。如果觀察到不令人滿意的結果，治療劑量可以增加，如由在手邊的對特定病例的執業醫生評價所確定的，例如，劑量被增加至多約100單位的肉毒毒素。在這類情況下，在肉毒毒素增加劑量的施用之間的時間可以是約3周，優選約I個月和最優選約2個月。
[0070]用于治療早泄和/或延長情欲高潮時間的本發明的方法可以對患者實施，例如，針對約18歲至約60歲，更具體地，約18歲至約40歲，和甚至更具體地，約18歲至約30歲的患者。在任何這類患者中，當患者不可以保持不射精并持續所需的充足時間時，可以認為表現出早泄的問題自身。例如，患者可以經歷了 “情欲高潮基礎時間”，即，患者在變得性覺醒的之后達到情欲高潮花費的時間或平均時間，其為約I分鐘至約10分鐘。在具體的情況中，這甚至可以不允許患者開始/完成性交，如果患者甚至在開始性交之前(例如在陰莖進入伴侶之前)過早地射精，或在陰莖進入或甚至企圖進入之后立即進行射精。顯然，遭受這類困境的患者將通過本文公開的治療方法非常好地被服務。
[0071]在某些情況中，可以 甚至在開始性交之后經歷早泄，也就是說，甚至如果患者能進入他們的伴侶(即在進入之前不射精)，之后過早地射精。在這類情況中，在進入和射精之間的時間期限被認為太短，并且因此延長情欲高潮時間(此處指增加從性交開始至射精的時間)是所需的。在具體的非限制實施例中，如果在進入之后約10秒至約15分鐘，在進入之后約15秒至約10分鐘或在進入之后約30秒至約5分鐘之后完成射精，那么患者可以被認為患有早泄。在具體的病例中，如果在進入之后約10秒至約3分鐘，在進入之后約25秒至約2分鐘或在進入之后約30秒至約I分鐘之后完成射精，患者可以被認為患有早泄。
[0072]患有早泄的患者可以已經發現先前的治療方法，例如攝入SSRIs (例如每日分別服用20mg和40mg氟西汀或帕羅西汀)不充足地治療患者的早泄，因此將發現本治療方法是適用的，無論是代替患者的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑方案還是與這類方案相結合。可以沒有提供令人滿意的結果的先前實施的方法也可以包括使用局部的麻醉劑治療，例如，在性交之前(例如在之前約10分鐘)，例如應用5%利多卡因乳膏劑至陰莖。使用局部的麻醉劑治療的患者可以發現本治療方法是適用于代替他們的局部的麻醉劑治療方案或與局部的麻醉劑治療方案結合。
[0073]可以施用肉毒毒素,例如A或B型肉毒毒素的示例性位置包括陰莖。具體的是，例如，為了治療早泄，可以將肉毒神經毒素的施用靶向區域例如單獨的陰莖頭，龜頭包皮的(balonopreputial)表面,系帶，或上述區域的任何組合。
[0074]在示例性實施方案中，將接受肉毒神經毒素的區域是使用醇清潔的，例如通過使用例如醇擦拭物。如果需要，然后將局部麻醉劑(如本文公開的)應用至清潔的區域，在這之后肉毒神經毒素被施用。在處理之后，指導患者在接下來的48小時中不要進行性行為，并且如果觀察到水腫和/或炎癥，可以應用冷敷或冰袋。典型地，患者在約48至約72小時之內觀察到效果(例如延遲先前的早泄)，并且通常在約3周之后觀察到完全的結果(最大延遲)。下列是非限制性實施例，其中治療患有早泄的患者。
實施例
[0075]實施例1
[0076]治療早泄
[0077]24歲男性出現在他的醫生的辦公室，抱怨他在進入他的伴侶之后約2分鐘之內達到情欲高潮(對于這患者，他的情欲高潮基線時間是2分鐘)。這是給患者以及他的伴侶帶來巨大驚恐的主題。醫生如下治療患者，通過采用異丙基醇清潔將要注射的區域和使用30號針施用約50單位的A型肉毒毒素(BOTOX?)至患者的陰莖。注射進入陰莖頭和距離尿道開口約Icm和指導患者持續48小時不要性交。在隨訪出診時，患者報告經歷在注射位置的輕微疼痛，其在注射的24小時之內消失，但是另外沒有注意到勃起功能障礙或敏感性喪失。患者報告他發現他的情欲高潮基線時間倍增(約2至約4分鐘)，和經常是甚至可以持續享受性交長于4分鐘(大于他的情欲高潮基線時間的兩倍)。這些結果，即，在性交開始之后延長該患者射精時間，在初始肉毒神經毒素施用之后被持續觀察到約4個月，在這之后患者在相同的位置重新接受相同量的肉毒毒素的再注射。
[0078]注意到的是，在這樣情況中，醫生可以選擇施用另一種肉毒毒素制劑/血清型，如果他如此選擇，例如，比如，約200單位的DYSP0RT或約50單位的ΧΕ0ΜΙΝ(Α型肉毒毒素制備物)或約2500單位的MY0BL0C (B型肉毒毒素制劑)。
[0079]實施例2
[0080]治療早泄
[0081]32歲男性出現在他的醫生的辦公室，抱怨每次他進行性交時，他在進入他的伴侶之后約10秒之內達到情欲高潮(他的情欲高潮基線時間是約10秒)，患者和他的伴侶變得非常厭倦該處境。因此和在考慮患者的詳細的性歷史之后，醫生確定患者患有早泄和決定施用肉毒神經毒素至患者。因此，醫生采用異丙基醇清潔患者的分布于陰莖頭前部區域的陰莖系帶和隨后應用局部的利多卡因麻醉乳膏劑以麻醉區域，在這之后使用25號針注射25單元的肉毒神經毒素(BOTOX?)。處理后，指導患者在接下來的48小時中不要性交。如果注意到水腫和/或炎癥，推薦適當應用冰袋至區域(一次應用不長于約15分鐘)。
[0082]在2周之后的隨訪期間，患者報告他是依然不能持續阻止射精長于約10秒。因此，
醫生如之前一樣使患者準備接受注射，這次施用50單位的肉毒神經毒素(BOTOX?)和施
用患者相同的處理后指導。在3周之后的隨訪期間，患者報告他的情欲高潮基線時間加倍，而且在某些場合持續約10至15分鐘，以及他和他的伴侶非常滿意所得治療效果。
[0083]實施例3_4]治療原發性早泄
[0085]在患病十年之后，42歲男性就診于他的醫生辦公室以報告患有早泄妨礙他的性交能力，因為一旦性覺醒，他就過早地射精，甚至在開始性交之前。他告知醫生，他自從達到性成熟就已經保持這種狀態。他的醫生決定開如下藥方:氟西汀20mg，每日服用以觀察這是否幫助減輕他的原發性早泄。在服用氟西汀2個月之后，患者報告，在他的開始性交之前早泄的情況沒有變化。除了每日氟西汀，也開了局部的治療的藥方，具體的是指導患者在性交之前約10分鐘局部地采用5%利多卡因乳膏劑。3周之后，患者依然報告他的處境沒有變化。
[0086]醫生決定施用肉毒神經毒素至患者的陰莖。因此，采用醇清潔在龜頭包皮的表面中的陰莖頭后部區域和系帶的區域，并應用陰部神經阻斷，使用2%利多卡因注射至陰莖基底的背部和腹部部分(例如，阻斷施用麻醉劑如對于男性包皮環切術的施用所使用的/類似于男性包皮環切術的施用)。約50單位的A型肉毒毒素(BOTOX)被注射入在龜頭包皮的區域中的陰莖頭后部區域，而另一個25單元被施用于系帶。處理后，指導患者在接下來的48小時中不要性交。如果注意到水腫和/或炎癥，推薦適當應用冰袋至區域(一次不長于約15分鐘)，和指導患者`持續使用氟西汀。患者2周之后報告反饋，他現在可以進入和與他的伴侶性交持續至多約15分鐘，而沒有過早地射精，并且這些陽性結果被持續觀察到約3個月。
[0087]實施例4
[0088]治療繼發性早泄
[0089]52歲男性出現在他的醫生的辦公室，抱怨他患有早泄。患者告知醫生，他先前沒有患有這種病況，但是自從他與他的上一位伴侶性交后，他不可以避免早泄的發作。醫生決定
通過施用2500單位的B型肉毒毒素(MYOBLOC?)至患者的系帶，從而治療患者。在注
射之后，指導患者在接下來的48小時中不要性交。患者2.5周之后報告反饋，他現在可以進入和與他的伴侶性交持續至多約15分鐘，而沒有過早地射精，并且這些陽性結果被持續觀察到約4個月，在這之后患者重新接受其它肉毒毒素施用。這次,醫生使用B型肉毒毒素透皮制劑將肉毒毒素施用至患者的系帶。陽性結果得到了報告，即患者在射精發生之前能夠持續性交最短約9分鐘。
[0090]根據本文公開的方法的治療具有很多優勢，包括:
[0091]1.有效減輕早泄，典型地包括至少倍增患者的情欲高潮基線時間，實現相對快的作用的發生，典型地在施用肉毒神經毒素之后約48至約72小時首先被注意到；
[0092]2.可以實現長效減輕早泄，并且觀察到作用的持續時間為在施用肉毒神經毒素之后約3個月至約6個月；[0093]3.沒有來自實踐公開的發明的副作用或存在最小的這種副作用，并且該方法被局部使用和不必攝入和全身性循環藥物，所述藥物在此以前已被用于治療早泄；
[0094]4.依照本文公開的方法使用神經毒素不導致勃起功能障礙或敏感性喪失，不同于先前使用的用于治療早泄的方法。
[0095]盡管本發明已經針對某些優選的方法進行了詳述描述，在本發明的范圍內的其它實施方案、形式和修飾是可能的。例如，除了肉毒毒素，可以實現相同的所需結果(通過局部施用毒素而治療早泄)的其它神經毒素是在本發明范圍內。因此，破傷風毒素可以顯示功效以及重組、嵌合的和修飾的梭菌屬毒素，包括重組、嵌合的和修飾的肉毒毒素也可以顯示功效。此外，本發明包括通過局部施用兩種或更多種神經毒素而治療早泄，例如同時或連續施用兩種或更多種肉毒毒素。例如，A型肉毒毒素可以被施用直到喪失臨床反應或中和抗體發展，接著施用B或E型肉毒毒素。或者，肉毒毒素血清型A-G中的任何兩種或更多種的組合可以被局部施用以控制所需治療結果的發生和持續時間。此外，在施用神經毒素之前、與之同時或在其之后，可以施用非神經毒素化合物以證實附加作用，例如在神經毒素、例如肉毒毒素開始發揮其治療作用之前去神經支配的增強或更快速的發生。最終，例如，也可以如本文公開的，使用相對短效肉毒毒素，例如E型肉毒毒素，其中指明了使用短效毒素，以治療早泄。
[0096]用于描述本發明(特別是在下列權利要求的上下文中)上下文的術語“一個(a) ”、“一種(an)”、“該(the)”和類似表達將被理解為包括單數和復數兩者，除非本文另有說明或顯然在上下文中相矛盾。本文提及的值的范圍僅僅意欲用作單獨提及落入在范圍之內的各單獨值的速記方法。除非本文另有說明，各單獨的值被并入申請文件，如同它被本文單獨描述。所有本文描述的方法可以以任何適宜的順序實施，除非本文另有說明或另外顯然在上下文中相矛盾。使用本文提供的任何和所有實施例、或示例性語言(例如，“例如”)僅僅意欲更好地說明本發明而不施加限制于本發明另外要求保護的范圍。在申請文件中沒有語言應被理解為表明實踐本發明必需的任何非要求保護的元素。
[0097]本文公開的本發明的可代替元素或實施方案的分類不將被理解為限制。各類成員可以單獨被提及和要求保護，或以與本文發現的所述組的其它成員或其它元素的任何組合被提及和要求保護。可以預見的是，為了方便和/或可授予專利權的原因可以在組中包括，或從組中刪除類的一個或多個成員。當任何這組包括或刪除存在時，申請文件被認為含有所修飾的組，因此滿足用于所附權利要求的所有Markush組的書面說明書。
[0098]那些本領域普通技術人員在閱讀前述說明書之后，將明確示例性實施方案的變體。發明人預期技術人員在合適時使用這類變體，并且發明人意欲將本發明以不同于本文特定描述的其他方式實施。例如，依照本公開內容的教導適用的特定的劑量和注射細節例如施用位置數量和施用至患者的位置被認為是在本發明的范圍內。因此，本發明包括描述于所附權利要求的所有修飾和等效的主題，如由適用的法律所允許的。此外，上述的元素的所有可能變體形式的任何組合被本發明包括，除非本文另有說明或另外顯然上下文相矛盾。
[0099]此外，本申請文件全文已經提及了很多專利和印刷出版物。上述文獻和印刷出版物各自通過引用以其整體單獨并入本文。 [0100]總之，應當理解本文公開的本發明實施方案是說明本發明的原理。可以采用的其它修飾在本發明范圍內。因此，通過舉例，而不是限制，可以依照教導本文使用本發明的可代替構型/方法。因 此，本發明不限于精確顯示和描述的。
【權利要求】
1.一種用于治療有此需要的患者的早泄的方法，所述方法包括如下步驟:局部施用梭菌屬神經毒素至所述患者，由此治療所述患者的早泄。
2.權利要求1所述的方法，其中通過透皮、肌內、皮下、真皮下、皮內或植入劑施用實現局部施用治療量的梭菌屬神經毒素。
3.權利要求1所述的方法，其中通過注射局部施用治療量的梭菌屬神經毒素。
4.權利要求1所述的方法，其中所述梭菌屬神經毒素是肉毒神經毒素。
5.權利要求4所述的方法，其中所述肉毒神經毒素選自A、B、C、D、E、F和G型肉毒神經毒素。
6.權利要求1所述的方法，其中所述梭菌屬神經毒素是肉毒神經毒素并且以約I單位至20，000單位的量被施用。
7.權利要求1所述的方法，其中所述梭菌屬神經毒素是A型或B型肉毒神經毒素，并且分別以約I單位至2500單位或約100至約10，000單位的量被施用。
8.權利要求1所述的方法，其中所述梭菌屬神經毒素是A型肉毒神經毒素。
9.權利要求1所述的方法，其中通過將所述梭菌屬神經毒素注射入所述患者的陰莖實現局部施用治療量的所述梭菌屬神經毒素至所述患者。
10.一種用于在有此需要的患者中治療早泄的方法，所述方法包括如下步驟:通過注射肉毒神經毒素至所述患者的陰莖進行局部施用，由此治療所述患者的早泄。
11.權利要求10所述的方法，其中所述肉毒神經毒素是A型肉毒神經毒素。
12.權利要求10所述的方法，其中所述肉毒神經毒素被注射入至少兩個陰莖位置。
13.權利要求10所述的方法，其中所述局部施用針對所述陰莖的系帶。
14.權利要求10所述的方法，其中所述肉毒神經毒素是B型肉毒神經毒素并且所述B型肉毒神經毒素以I單位至約10，000單位的量被施用。
15.一種用于在有此需要的患者中治療早泄的方法，所述方法包括如下步驟:局部施用A型肉毒神經毒素到所述患者的陰莖的至少一個位置，由此治療所述患者的早泄。
16.權利要求15所述的方法，其中施用于所述陰莖的A型肉毒神經毒素的量是約I單位至約2500單位。
17.權利要求16所述的方法，其中所述肉毒神經毒素被施用于所述陰莖的系帶或陰莖頭。
18.權利要求15所述的方法，還包括在初始施用肉毒神經毒素至所述陰莖之后至少約2個月附加施用肉毒神經毒素至所述患者的所述陰莖。
19.權利要求15所述的方法，其中通過透皮、肌內、皮下、真皮下、皮內或植入劑施用進行局部施用。
20.權利要求15所述的方法，其中所述A型肉毒神經毒素的局部施用是約I單位至約500單位/注射位置/就診患者。
21.權利要求15所述的方法，其中所述A型肉毒神經毒素被施用于所述陰莖的包皮。
22.一種用于在有此需要的患者中延長情欲高潮時間的方法，所述方法包括如下步驟:局部施用肉毒神經毒素至所述患者，由此延長所述患者的情欲高潮時間。
23.權利要求22所述的方法，其中所述肉毒神經毒素的局部施用使用透皮、肌內、皮下、真皮下、皮內或植入劑施用。
24.權利要求22所述的方法，其中所述肉毒神經毒素的局部施用針對系帶或包皮。
25.權利要求22所述的方法，其中所述肉毒神經毒素的局部施用是通過注射并且所述肉毒神經毒素是A型或B型肉毒神經`毒素。
【文檔編號】A61K38/16GK103816530SQ201410067182
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2010年8月10日 優先權日:2009年8月26日
【發明者】G·M·加西拉, I·E·阿吉拉爾, G·P·帕斯 申請人:阿勒根公司