一種穩定的軟膠囊囊殼及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種穩定的軟膠囊囊殼，以重量百分比計，所述軟膠囊囊殼含有水解蛋白20-32%、明膠24-36%、水5-9%、增塑劑17-27%、崩解劑7-18%和抗氧劑0.2-2.5%。本發明還公開了上述軟膠囊囊殼的制備方法和采用上述軟膠囊囊殼的軟膠囊劑，特別是自微乳化環孢素軟膠囊劑。本發明的軟膠囊囊殼抗老化能力優良，崩解性能穩定，成本低廉。
【專利說明】一種穩定的軟膠囊囊殼及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的軟膠囊囊殼及其制備方法。
【背景技術】
[0002]軟膠囊劑系指將一定量的藥物或藥材提取物加適宜的輔料，密封于球形、橢圓形或其他形狀的軟質囊殼中制成的劑型。軟膠囊劑具有生物利用度高、密封安全、含量精確、外型美觀等特點，適用于填充各種油性藥物或對明膠無溶解作用的液體藥物或混懸藥液。
[0003]軟膠囊劑能否產生良好的生物利用度，取決于口服后軟膠囊囊殼能否及時崩解。目前，軟膠囊囊殼通常是以一定比例的明膠、甘油和水等成分組成。對于這樣的囊殼，當內容物為油性藥物時，囊殼的崩解一般不會出現問題，但是當內容物為微乳液或者中藥提取液時，由于其中往往含有各種易導致明膠老化交聯的有機溶劑(例如乙醇)，導致囊殼不穩定，容易老化，崩解性能無法保障，保質期內也常出現崩解時限不合格的問題。這種現象產生的主要原因是，有機溶劑的存在會使明膠分子中的氨基酸(主要是賴氨酸和精氨酸)的側鏈基團發生氧化或自氧化反應形成醛基，相鄰的兩條肽鏈通過醛醇縮合或醛胺縮合而交聯在一起，發生交聯后的明膠結構發生很大的改變，致使囊殼老化，難以崩解，溶出時間明顯延長。除有機溶劑外，高溫、紫外線等因素均會加快明膠的氧化交聯反應，導致囊殼老化，崩解遲緩甚至不能崩解。
[0004]對于這一技術問題，現有的解決方法是采用酰化明膠(例如琥珀酰化明膠)代替明膠作為軟膠囊囊殼的主要成分，酰化后的明膠側鏈的穩定性會大大增加，能夠減少側鏈發生氧化或自氧化反應形成醛基 的機會，從而避免相鄰的兩條肽鏈通過醛醇縮合或醛胺縮合而交聯在一起。然而，酰化明膠價格昂貴，目前國內沒有廠家生產。
[0005]因此，有必要開發一種成本較低的、穩定的軟膠囊囊殼及其制備方法。
【發明內容】
[0006]本發明的目的之一是提供一種穩定的軟膠囊囊殼，該囊殼具有良好的抗老化交聯能力，崩解性能穩定，且成本較低。
[0007]本發明的目的之二是提供一種上述囊殼的制備方法。
[0008]本發明的目的之三是提供一種采用上述囊殼的軟膠囊劑。
[0009]發明人在研究軟膠囊囊殼配方時驚奇地發現，在軟膠囊的囊殼中添加水解蛋白能夠使軟膠囊囊殼不易老化，崩解性能穩定。因此，本發明提供如下技術方案:
[0010]一種穩定的軟膠囊囊殼，以重量百分比計，所述軟膠囊囊殼含有水解蛋白20-32%、明膠24-36%、水5-9%、增塑劑17-27%、崩解劑7-18%和抗氧劑0.2-2.5%。
[0011]優選地，所述軟膠囊囊殼含有水解蛋白24-26%、明膠30-32%、水7_8%、增塑劑20-22%、崩解劑11-13%和抗氧劑1-1.5%。
[0012]發明人發現，各種水解蛋白均可獲得良好的增進軟膠囊囊殼穩定，抑制囊殼老化的作用。所述水解蛋白可以為水解植物蛋白或水解動物蛋白，例如水解大豆蛋白、水解大米蛋白、水解小麥蛋白、水解膠原蛋白或者它們的混合物，更優選為水解大豆蛋白。
[0013]優選地，所述水解蛋白的平均分子量為1000-5000，更優選為2000-4000。發明人發現，采用該分子量范圍內的水解蛋白，軟膠囊囊殼抗老化效果更好。
[0014]所述水解蛋白可以按照常規方法將大分子的蛋白質分解為小分子制備而成，例如可參考文獻《酸性蛋白酶提取大米水解蛋白的研究》(葛娜，易翠平，姚惠源，食品與機械[J].，2006，22(1):53-58)、《酶水解法制備大豆肽的研究》(劉大川，鐘方旭，中國油脂[J].，1997，22(6):14-16)等記載的方法，也可以直接采用市場上銷售的水解蛋白產品。
[0015]優選地，所述增塑劑選自甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或幾種。
[0016]在本發明的一種優選的實施方式中，所述增塑劑由甘油和山梨醇組成，甘油與山梨醇在所述軟膠囊囊殼中的重量百分比均為5-15%，且這兩種成分的總重量在所述軟膠囊囊殼中的重量百分比為17-27%，即為所述增塑劑在囊殼中的重量百分比。傳統的囊殼中常單獨使用甘油作為增塑劑，甘油的用量較大時囊殼較軟易吸潮，用量較小時囊殼脆硬容易破裂，合適的用量范圍較難把握。當囊殼中含有上述重量百分比的甘油和山梨醇時，由于山梨醇本身具有的良好的保濕性，因而能夠與甘油的吸濕性形成一個相對的平衡體系，使囊殼內的水分維持在一定的比例，有效防止囊殼干燥或吸潮。
[0017]在本發明另一種優選的實施方式中，所述增塑劑由甘油、山梨醇和丙二醇組成，三者在所述軟膠囊囊殼中的重量百分比分別為6-10%、2-6%和6-10%，且這三種成分的總重量在所述軟膠囊囊殼中的重量百分比為17-27%，即為增塑劑在囊殼中所占的重量百分比。這種實施方式更適用于軟膠囊內容物中含有丙二醇成分的情況，此時囊殼中的丙二醇與內容物中的丙二醇在一定程度上形成平衡，防止內容物中的丙二醇過度吸收囊殼中的水分，從而避免軟膠囊囊殼過硬，裂開漏液。
[0018]所述崩解劑用于加快軟膠囊囊殼的崩解速度，藥學領域內常規崩解劑均可使用。優選地，所述崩解劑選自淀粉、羧甲基淀粉鈉或羥丙基淀粉中的一種或幾種。
[0019]發明人發現，在眾多種類的崩解劑中，上述崩解劑可使本發明的軟膠囊囊殼的崩解效果更好，其中尤以淀粉為佳，因此更優選淀粉作為崩解劑。
[0020]所述抗氧劑可選用藥學領域常規的抗氧劑，優選選自富馬酸、半胱氨酸、甘氨酸、乙二胺四乙酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C等中的一種或幾種，更優選為富馬酸。
[0021]此外，根據實際需要，本發明的軟膠囊囊殼中還可以含有常規用量的其他常規添加劑，例如色素、遮蔽劑、防腐劑等。
[0022]所述色素可選擇本領域常規的色素，例如檸檬黃、氧化鐵等。
[0023]所述遮蔽劑可選擇常規的遮蔽劑，如二氧化肽，硫酸鋇等。
[0024]所述防腐劑可選自羥苯乙酯、苯甲酸鈉、山梨酸等。
[0025]上述軟膠囊囊殼可通過常規方法進行制備。
[0026]本發明還提供一種優選的制備上述軟膠囊囊殼的方法，包括:
[0027]將重量為所述囊殼中各組分總重量30-60%的水加熱至70_75°C并保持恒溫，按處方量加入除明膠以外的所有組分，攪拌溶解后加入處方量的明膠，在真空下攪拌，至明膠全部溶解形成膠液且膠液中的氣泡被完全排出，所述膠液采用滴制法或壓制法制成軟膠囊囊殼，干燥至水分含量為5-9%，即得。[0028]優選地，所述真空下攪拌，真空度保持在-0.08MPa以上，攪拌時間為1_3小時。
[0029]本發明還提供一種采用上述軟膠囊囊殼的軟膠囊劑。
[0030]所述軟膠囊劑的內容物可以是常規的適于填充軟膠囊的藥物，也可以是易導致囊殼老化變性的中藥提取物，還可以是添加了助乳化劑的自乳化微乳。在一種實施方式中，所述軟膠囊的內容物為自微乳化環孢素。
[0031]與現有技術相比，本發明的軟膠囊囊殼具有如下優點:
[0032](1)本發明的軟膠囊囊殼，特別加入水解蛋白，通過水解蛋白與其他成分的協同作用而使囊殼具有優異的抗老化性能，崩解性能十分穩定，完全符合中國藥典及美國藥典標準的要求。發明人推測，水解蛋白發揮抗老化作用的原理是，由于水解蛋白分子較小，可均勻地分散在明膠分子之間，從而減少明膠分子本身的氨基酸的側鏈基團在發生氧化或自氧化反應形成醛基，進而避免相鄰的兩條肽鏈通過醛醇縮合或醛胺縮合而交聯在一起，從而起到抗老化作用。
[0033](2)本發明的軟膠囊囊殼由于具有優異的抗老化性能，崩解性能穩定，因而尤其適用于內容物為易導致囊殼老化變性的中藥提取物或者添加了助乳化劑的自乳化微乳的軟膠囊劑。
[0034](3)本發明的軟膠囊囊殼避免采用昂貴的酰化明膠，水解蛋白原料來源廣泛，價格低廉，因而制成的軟膠囊成本較低，適合工業化生產應用。
【具體實施方式】
[0035]以下通過具體實施例對本發明技術方案及其效果做進一步說明。應當理解，本發明實施例僅用于說明本發明的內容，并不用于限制本發明的保護范圍。應用本發明的構思對本發明進行的簡單改進都在本發明要求保護的范圍內。
[0036]實施例中采用的水解大豆蛋白、水解小麥蛋白、水解大米蛋白、水解膠原蛋白均為市售產品，均購自成都螯合生物技術有限公司。各種水解蛋白的平均分子量均在1000-5000。
[0037]實施例1制備R1-R9及對比例的軟膠囊囊殼膠皮
[0038]分別按照表1中R1-R9和對比例的配方稱取原料，首先將水加入容器中，置于70-75°C水浴中加熱并保持恒溫，然后加入處方量的水解蛋白、甘油、山梨醇、丙二醇、淀粉和抗氧劑，攪拌機攪拌，使各組分溶解，加入明膠，保持負壓大于0.08MPa，攪拌1.5-2小時，使明膠全部溶解且液體中的氣泡被完全排出，得到囊殼膠液。
[0039]將上述囊殼膠液趁熱灌注到平板玻璃模具上，用平板刮平，待膠液冷卻凝固后將整張膠皮取下，平置于25°C、相對濕度40%以下的干燥間內，干燥至膠皮含水量為約5-9%，膠皮含水量采用近紅外水分測定儀測定。切割成25X25mm的小塊，置密閉容器內保存，即得軟膠囊囊殼膠皮，待測。
[0040]表1制備R1-R9及對比例的軟膠囊囊殼膠皮的配方
[0041]
【權利要求】
1.一種穩定的軟膠囊囊殼，以重量百分比計，所述軟膠囊囊殼含有水解蛋白20-32%、明膠24-36%、水5-9%、增塑劑17-27%、崩解劑7-18%和抗氧劑0.2-2.5%。
2.根據權利要求1所述的軟膠囊囊殼，其特征在于，以重量百分比計，所述軟膠囊囊殼含有水解蛋白24-26%、明膠30-32%、水7_8%、增塑劑20_22%、崩解劑11-13%和抗氧劑1-1.5%。
3.根據權利要求1所述的軟膠囊囊殼，其特征在于，所述水解蛋白選自水解大豆蛋白、水解大米蛋白、水解小麥蛋白、水解膠原蛋白或者它們的混合物，優選為水解大豆蛋白。
4.根據權利要求3所述的軟膠囊囊殼，其特征在于，所述水解蛋白的平均分子量為1000-5000，更優選為 2000-4000。
5.根據權利要求4所述的軟膠囊囊殼，其特征在于，所述增塑劑選自甘油、山梨醇或丙二醇中的一種或幾種。
6.根據權利要求5所述的軟膠囊囊殼，其特征在于，所述增塑劑由甘油和山梨醇組成，所述甘油與山梨醇在所述軟膠囊囊殼中的重量百分比均為5-15%，且這兩種成分的總重量在所述軟膠囊囊殼中的重量百分比為17-27%。
7.根據權利要求5所述的軟膠囊囊殼，其特征在于，所述增塑劑由甘油、山梨醇和丙二醇組成，所述甘油、山梨醇和丙二醇在所述囊殼中的重量百分比分別為6-10%、2-6%和6-10%，且這三種成分的總重量在所述軟膠囊囊殼中的重量百分比為17-27%。
8.根據權利要求6或7所述的軟膠囊囊殼，其特征在于，所述崩解劑選自淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉中的一種或幾種 ，優選為淀粉。
9.根據權利要求8所述的軟膠囊囊殼，其特征在于，所述抗氧劑選自富馬酸、半胱氨酸、甘氨酸、乙二胺四乙酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C中的一種或幾種，優選為富馬酸。
10.根據權利要求9所述的軟膠囊囊殼，其特征在于，所述軟膠囊囊殼還含有色素、遮蔽劑、防腐劑中的一種或幾種。
11.一種權利要求1-10任一項所述的軟膠囊囊殼的制備方法，包括: 將重量為所述囊殼中各組分總重量30-60%的水加熱至70-75°C并保持恒溫，按處方量加入除明膠以外的所有組分，攪拌溶解后加入處方量的明膠，在真空下攪拌，至明膠全部溶解形成膠液，且膠液中的氣泡被完全排出，將所述膠液采用滴制法或壓制法制成軟膠囊囊殼，干燥至水分含量為5-9%，即得。
12.—種軟膠囊劑，所述軟膠囊劑的囊殼采用權利要求1-10任一項所述的軟膠囊囊殼。
13.根據權利要求12所述的軟膠囊劑，其特征在于，所述軟膠囊劑的內容物為自微乳化環孢素。
【文檔編號】A61K47/42GK103800912SQ201410063399
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年2月25日 優先權日:2014年2月25日
【發明者】胡富強, 吳暉, 袁弘, 姚忠立, 歐陽亞華, 劉峻, 杜永忠, 游劍 申請人:浙江大學, 杭州中美華東制藥有限公司