一種常溫穩定的福司氟康唑凍干制劑組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明提供一種常溫穩定的福司氟康唑凍干制劑組合物及其制備的方法。該凍干制劑包含福司氟康唑和凍干賦形劑及pH值調節劑，其中三者的重量比5:10:3。該凍干制劑克服了注射液低溫保存的缺點，該制劑組合物更加穩定，常溫保存2年多而沒有失效，方便醫院和患者儲存。
【專利說明】一種常溫穩定的福司氟康唑凍干制劑組合物及其制備方法
一、【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物制劑領域，具體設計一種常溫穩定的福司氟康唑凍干制劑組合物及其制備方法。
二、【背景技術】
[0002]福司氟康唑注射液由輝瑞公司開發并于2003年于日本上市，商品名為Prodif。氟康唑注射液為大輸液，其生產成本較高。氟康唑注射液為靜脈滴液，其使用費時，給患者帶來不便。氟康唑在水中微溶，溶解度約為2mg/ml,如制成5ml:200mg小水針,必須提高溶解度約20倍，這在實際生產中較難實現。福司氟康唑就是通過結構修飾增加溶解度的成功案例。福司氟康唑為氟康唑的單磷酸酯，在體內經水解生成氟康唑而起效。
[0003]福司氟康唑靜脈給藥后，在血漿中迅速水解為活性本體氟康唑，氟康唑能夠抑制真菌細胞膜中麥角留醇的合成，在真菌的酵母型發育相及菌絲型發育相表現出強大的抗菌力。用氟康唑治療患者深部真菌感染時，為了較快達到有效血藥濃度，需在給藥初期靜脈注射一定高劑量的氟康唑(約200~400mg)，而氟康唑的水溶性不佳，所以溶劑量一般要達到100~400ml，給藥約I周后才能達到有效血藥濃度。為了改善氟康唑的水溶性，降低溶劑量開發了福司氟康唑。與氟康 唑相比，福司氟康唑具有以下特點:
[0004](I)溶解性大大提高。在pH8.5~9.5的弱堿性溶液中的溶解度約比氟康唑高80~100倍，給藥量只有其1/40。
[0005](2)經靜脈給藥后，在血漿酯酶作用下水解為氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。福司氟康唑靜脈給藥2~3d即可達到有效血藥濃度。
[0006](3)安全性好，副作用小。
[0007]福司氟康唑注射液批準的適應癥為:對念珠菌屬和隱球菌屬所致的真菌血癥、呼吸器官真菌癥、真菌性腹膜炎、消化管真菌癥、尿路真菌癥、真菌性髓膜炎等有良好療效；其用法為I日I次，靜脈滴注。
[0008]在國內及國外所有的專利及文獻資料中均沒有發現涉及福司氟康唑凍干制劑組合物。
[0009]國外日本上市的福司氟康唑僅僅為注射液，穩定性差，所以在上市產品的說明書中要求在2~8°C保存，有效期為一年，按此條件保存必然加大生產成本，而且不利于醫院和患者儲存。為了提高藥物的穩定性，降低藥物保存的條件要求，因此必要研制一種常溫穩定的冷凍干燥制劑，即穩定的常溫儲存的凍干粉針組合物，為此完成了本發明。
三、
【發明內容】
[0010]本發明的目的在于提供一種常溫穩定的福司氟康唑凍干制劑組合物，本發明通過處方篩選，制成具有包含有效治療量的福司氟康唑和凍干賦形劑及PH值調節劑(穩定劑)。其中，凍干賦型劑與福司氟康唑(W/W)為1:1~3:1，賦形劑選自以下物質中的一種或多種:乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸，優選甘露醇；其中，PH值調節劑(穩定劑)為精氨酸或賴氨酸或氨丁三醇，優選精氨酸。
[0011]本發明的另一目的在于提供一種制備福司氟康唑凍干制劑的方法。
[0012]通過本發明，極大的提高了福司氟康唑凍干制劑的穩定性，給生產、運輸、貯藏及攜帶提供了很大方便。
[0013]如果被凍干的溶液中活性物質的量太低，以至于若沒有賦型劑直接凍干后，固體餅狀物體積明顯縮小，并且出現硬殼和脆散。因此，必須加入適當的賦型劑使其凍干后外觀潔白、均勻、細膩，而且成本要盡可能低廉。為此，本發明的福司氟康唑凍干制劑中的凍干賦型劑可選用乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明膠、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮等中的任一種或多種的組合，其中，水解明膠、右旋糖酐、聚乙吡咯烷酮又有引起過敏反應的可能，因此，本發明人優選甘露醇、注射級乳糖、甘氨酸或它們的組合物作為凍干賦型劑。在福司氟康唑凍干品的凍干賦型劑用量方面，除了要考慮凍干后的外觀外，還要考慮凍干品在加入注射用水稀釋成濃度為IOOmg福司氟康唑/ml的注射液后，其滲透壓必須在人生理滲透壓范圍內，因為如果滲透壓不合格，會造成溶血、比較疼痛等不良反應，雖然通過增減加入注射用水的量也可以控制滲透壓，但這樣勢必會影響到福司氟康唑的濃度，會對福司氟康唑的藥效造成無法預料的后果。經本發明人研究后發現，凍干賦型劑:福司氟康唑(W/W)為1:1~3:1時，可以既滿足凍干外觀的需要，又能基本滿足注射用水稀釋后使之等滲的要求，對于甘氨酸用作凍干賦型劑，用量進一步優選為甘氨酸:福司氟康唑(W/W)2.0:1~3.0:1 ;對于甘露醇用作凍干賦型劑，用量進一步優先為甘露醇:福司氟康唑(W/W)為1.0:1~2.0:1 ;對于注射級乳糖用作凍干賦型劑，用量進一步優先為乳糖:福司氟康唑(W/W)為 1.0:1 ~1.5:1。
[0014]除了凍干賦型劑外，該組合物中還具有調節酸堿度的pH值調節劑同時也是本品重要的穩定劑，其中PH值調節劑(穩定劑)為精氨酸或賴氨酸或氨丁三醇，優選精氨酸。在酸堿度選擇上，經研究發現溶液的PH值為8.5~9.5的范圍，福司氟康唑有更好的溶解性和穩定性，pH值優選為9.0。
[0015]本品經過各種穩定性試驗確定，本品福司氟康唑、精氨酸與甘露醇的重量比為5:3:10。
[0016]本發明的目的是這樣實現的，該制備方法包括以下步驟:
[0017]A、在20°C~25°C 90%處方量的注射用水中，
[0018]B、加入福司氟康唑，攪拌或振搖，使其溶解，加入精氨酸調節pH值至8.5~9.5，其福司氟康唑與精氨酸的重量比為5:3，然后
[0019]C、加注射用水至全量，用0.1%針用活性炭室溫攪拌30min，用0.22 μ m微孔濾膜除菌過濾，然后
[0020]D、溶液分裝于IOml規格的西林瓶中，每瓶裝量為5ml。
[0021]E、冷凍上步配制好的溶液至_45°C，然后抽真空，在30min內使箱內大氣壓達到
2.66pa;然后
[0022]F、將溫度從_45°C升到30°C，開始減壓升溫干燥，得到凍干產品。
[0023]在上述步驟B還可以加入賦形劑甘露醇，其福司氟康唑、精氨酸與甘露醇的重量比為 5:3:10。
[0024]本發明的要點在于:[0025]本發明的福司氟康唑凍干制劑組合物在正常室溫環境下很穩定，有利于生產、運輸和醫院和患者儲存。
四、【具體實施方式】
[0026]下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明范圍的限制。
[0027]實施例1
[0028]處方:
[0029]
【權利要求】
1.一種常溫穩定的福司氟康唑凍干制劑組合物及其制備方法，其特征在于:包含有效治療量的福司氟康唑和凍干賦形劑及PH值調節劑，其中，凍干賦型劑與福司氟康唑(W/W)為1:1~3:1，其中，所說的賦形劑選自以下物質中的一種或多種:乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸；所說的PH值調節劑(穩定劑)為精氨酸或賴氨酸或氨丁三醇。
2.權利要求1所述的常溫穩定的凍干制劑，所說的為賦形劑甘露醇、甘氨酸或它們的組合。
3.權利要求2所述的常溫穩定的凍干賦型劑，所說的賦形劑為甘露醇，其中甘露醇:福司氟康唑(W/W)為1.0:1~2.0:1。
4.權利要求1所述的常溫穩定的凍干制劑，所說的pH值調節劑(穩定劑)是精氨酸。
5.權利要求1所述的常溫穩定的凍干制劑組合物，其特征在于:福司氟康唑、精氨酸與甘露醇的重量比為5:3:10。
6.一種制備權利要求1-5任一所述的福司氟康唑凍干制劑的方法，特征在于: A.在20°C~25°C90%處方量的注射用水中， B.加入福司氟康唑，攪拌或振搖，使其溶解，加入精氨酸調節pH值至8.5~9.5，其福司氟康唑與精氨酸的重量比為5:3，然后 C.加注射用水至全量，用0.1%針用活性炭室溫攪拌30min，用0.22 μ m微孔濾膜除菌過濾，然后 D.溶液分裝于IOml規格的西林瓶中，每瓶裝量為5ml， E.冷凍上步配制好的溶液至_45°C，然后抽真空，在30min內使箱內大氣壓達到2.66pa;然后 F.將溫度從_45°C升到30°C，開始減壓升溫干燥，得到凍干產品。
7.權利要求6所述的方法，步驟B還可以加入賦形劑甘露醇，其福司氟康唑、精氨酸與甘露醇的重量比為5:3:10。
【文檔編號】A61K47/10GK103877031SQ201410061012
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年2月21日 優先權日:2014年2月21日
【發明者】徐奎, 陳正晧, 魏偉 申請人:安徽省先鋒制藥有限公司