二氫卟吩類化合物、其制備方法、藥物組合物和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一類二氫卟吩類化合物、其制備方法、藥物組合物和應用。本發明提供了一種如式1所示的二氫卟吩類化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產物、代謝前體或其藥物前體。本發明克服了現有光敏劑存在的靶向性不高、光毒性大和組份復雜的缺陷或者存在的光響應不敏感、易發生降解及吸收光譜不佳的缺陷。本發明的化合物結構明確、純度高、光動力敏化作用的光譜處于紅光最佳波段，且吸收系數高，對疾病組織殺傷作用強。可以用于預防、治療或輔助治療與光動力療法相關的多種疾病的藥物。
【專利說明】二氫卟吩類化合物、其制備方法、藥物組合物和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于二氫卟吩類化合物領域，特別涉及一類二氫卟吩％類化合物、其制備方法、藥物組合物和應用。
【背景技術】
[0002]光動力療法(PDT)是近20年發展起來的一種非常有前途的新技術。自20世紀70年代進入臨床研究以來，已經在腫瘤的治療上取得了突破性進展。目前光動力療法不僅局限于惡性腫瘤的治療，在其他多種疾病的治療中也表現良好的前景，比如應用于光動力治療繼發于年齡相關性黃斑變性的維替泊芬(Vert印orfin)。與腫瘤傳統療法相比，其突出的優點是:(1)選擇性損傷腫瘤組織而不危及機體正常組織；(2)與化療和放療有一定程度協同作用；(3)能借助熒光指示腫瘤的范圍或浸潤深度，有助于指引并縮小手術范圍。
[0003]在光動力治療中，光敏劑作為能量的載體、反應的橋梁而起著決定性的作用。第一代光敏劑是以1993年在荷蘭上市的第一個光敏劑Photofrin II為代表，它是組成復雜的血卟啉衍生物的混合物，其適應癥為腫瘤。國內使用的喜泊芬其初上市的名稱為血卟啉鈉，是仿照國外早年報道的血卟啉衍生物，其主要成分為血卟啉。它的缺點是對腫瘤組織無選擇性潴留作用、紅光區吸收系數相對較小，限制了輻照光的有效穿透和PDT治療效果。另一個光動力治療藥物替姆泊芬(Temoporfin)已被歐洲藥品機構批準進入市場，同時也正在美國FDA進入III臨床，用于治療頭頸癌。替姆泊芬對正常組織的光毒性或暗毒性高，并且由于分子結構中存在酚羥基，易被氧化，不夠穩定。上述的缺點從安全、有效和質量控制三方面限制了它們作為新藥的發展。
【權利要求】
1.一種如式I所示的二氫卟吩類化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產物、代謝前體或其藥物前體，
2.如權利要求1所述的如式I所示的二氫卟吩類化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:如式I所示的二氫卟吩類化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產物、代謝前體或其藥物前體為如式II或III所示的化合物:
3.如權利要求1所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于包括以下的步驟:(1)市售的二氫卟吩e6經純化后在溶劑中與鹵化氫進行加成反應，得到2，7，12，18-四甲基-3-(1-鹵代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17，18-二氫卟吩； (2)2，7，12，18-四甲基-3-(1-鹵代乙基)_8_乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17，18-二氫卟吩與醇或胺進行取代反應，經純化后得到2，7，12，18-四甲基-3-(1-取代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17，18-二氫卟吩； (3)2，7，12，18-四甲基-3-(1-取代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17，18-二氫卟吩與醇或胺用縮合劑進行縮合反應，純化后得到化合物1，其中，各取代基的定義均同權利要求1所述。
4.如權利要求1所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于包括以下的步驟: (1)市售的二氫卟吩％經純化后首先與醇或胺用縮合劑進行縮合反應，純化后得到2，7，12，18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17，18- 二氫卟吩； (2)2，7，12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-竣基-15-取代酸乙基-17-丙酸-17，18-二氫卟吩在溶劑中與鹵化氫進行加成反應，得到2，7，12，18-四甲基-3-(1-鹵代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17，18-二氫卟吩； (3)2，7，12，18-四甲基-3-(1-鹵代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17，18-二氫卟吩與醇或胺進行進行取代反應，純化后得到化合物1，其中，各取代基的定義均同權利要求1所述。
5.如權利要求3或4所述的制備方法，其中所述的原料和化合物的純化采用硅膠柱色譜分離，展開劑為常規溶劑，優選二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚(60~90)中的一種或多種且其中含總體積2~0.5%的甲酸，優選1.2~0.8%甲酸。
6.如權利要求1的如式I所示的二氫卟吩類化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產物、代謝前體或其藥物前體，在制備治療和/或預防與光動力治療相關的疾病的藥物中的應用。
7.—種藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的如權利要求1所述的如式I所示的二氫卟吩類化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產物、代謝前體或其藥物前體，以及藥學上可接受的一種或多種藥用輔料；所述的治療有效量為質量百分含量為1%~99% ；所述的質量百分含量為如式I所示的二氫卟吩類化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產物、代謝前體或其藥物前體，占藥物組合物總質量的百分比；所述的藥物組合物中各組份的質量百分含量之和為100%。
【文檔編號】A61K41/00GK103833762SQ201410060902
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年2月24日 優先權日:2013年8月13日
【發明者】沈鳳明 申請人:海寧市綠升醫藥科技有限公司