一種自組裝多脈沖釋藥裝置及其制備方法和應用的制作方法

            文檔序號:1298265閱讀:131來源:國知局
            一種自組裝多脈沖釋藥裝置及其制備方法和應用的制作方法
            【專利摘要】本發明公開了一種自組裝多脈沖釋藥裝置,其包括膠介質層、沉淀環層和藥物,所述膠介質層和沉淀環層間隔排列,所述藥物分布在膠介質層中或沉淀環層中;本發明還提供了制備所述自組裝多脈沖釋藥裝置的方法;最后本發明還提供了其在制備控制釋放型制劑中的應用。相對于現有技術,本發明所得的自組裝多脈沖釋藥裝置,能夠實現藥物的長時間、周期性的釋放,能夠克服藥物釋放裝置短時間、一次性釋放藥物的缺陷。因此本發明為分子或藥物的傳輸提供了一種新的具有廣泛應用前景的方法,對于控制藥物釋放和藥物穩定性有更大的獨立性。
            【專利說明】一種自組裝多脈沖釋藥裝置及其制備方法和應用
            【技術領域】
            [0001]本發明屬于藥物制劑領域,具體涉及一種自組裝多脈沖釋藥裝置及其制備方法和應用。
            【背景技術】
            [0002]在藥物制劑領域中,高分子材料的應用具有久遠的歷史。人類從遠古時代在謀求生存和與疾病斗爭的過程中,廣泛地利用天然的動植物來源的高分子材料,如淀粉、多糖、蛋白質、膠質等作為傳統藥物制劑的黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。上世紀30年代以后,合成的高分子材料大量涌現,在藥物制劑的研究和生產中的應用日益廣泛。可以說任何一種劑型都需要利用高分子材料,而每一種適宜的高分子材料的應用都使制劑的內在質量或外在質量得到提高。上世紀六十年代開始,大量新型高分子材料進入藥劑領域,推動了藥物緩控釋劑型的發展。這些高分子材料以不同方式組合到制劑中,起到控制藥物的釋放速率,釋放時間以及釋放部位的作用。藥物緩釋體系有利于提高藥物療效、降低毒副作用,可減輕病人多次用藥的痛苦,對于提高臨床用藥水平來說具有重大意義,是近年來國際范圍內研究的最熱門的領域之一。而明膠作為一種具有優良的生物相容性和可生物降解的聚合物藥物載體且無毒、無刺激性、無免疫原性一直以來都得到了廣泛的應用。
            [0003]脈沖給藥系統以其優化的藥物性價比,在醫藥市場上占據特殊的地位。脈沖給藥系統有以下特點:(I)根據患者發病規律,提前一定時間服藥,到發病時即可釋放一定劑量的藥物,可以提高療效,降低毒副作用。(2)脈沖給藥系統能夠瞬間釋放規定量的藥物,使胃腸道內突然達到很高的藥物濃度,藥物被高度吸收,經胃腸道滅活的藥物損失比較小?’另外脈沖制劑一般在小腸或結腸釋放,而小腸或結腸的水解酶較少,也可避免胃腸道滅活,從而提高生物利用度。(3)脈沖給藥系統能夠避免某些藥物的血藥濃度長時間穩定在某一水平而產生的不良反應和耐藥性,例如將抗生素類藥物制成脈沖釋藥系統可避免耐藥性的產生。對于脈沖藥物緩釋最近有很多人進行了研究,例如,Langer R實驗組研究一種通過生物可降解的的聚合物微晶片制備多脈沖藥物緩釋的裝置,此裝置是由聚左旋乳酸制成的,并且有不同分子量的羥基乙酸共聚物`膜包裹儲液囊,藥物的傳輸系統設計成采用不同分子量膜材料植入體內,從而實現間斷性釋放脈沖波的效果。
            [0004]應用緩釋技術理想的效果應是:藥物迅速在作用部位達到理想有效濃度,并維持此濃度適當時間,在機體其他部位則無藥物分布或藥物濃度僅在最低范圍達到治療的目的,藥物應立即從作用部位消除。而實際上到現在為止要達到這一要求還有一段很長的距離。因此,各國的科學家正在努力研制適用的方法而真正實現周期性的藥物控釋系統。Liesegang圖形的形成機理及影響因素國內外的研究已經有不少,但是看似簡單的沉淀反應,也有其復雜的一面,許多問題至今還不清楚。反應的條件可以發生不同的變化,沉淀可以形成具有周期性結構的時空圖形-Liesegang環結構(簡稱LRs)。
            [0005]據報道進行周期性脈沖釋放嘗試的是Langer R研究組。他們利用微制造技術將藥物儲存在硅微切片上,通過微電流的刺激控制藥物釋放,得到了滿意的脈沖釋放效果。但是由于埋植于體內的硅切片需要再次手術取出。因此他們改用聚乳酸為基質,用不同酶解速度的聚乳酸共聚物將不同藥物密封在聚乳酸基質的微孔中,利用密封層的不同酶解速度實現了脈沖藥物釋放。但是,這種裝置制造方法比較復雜,因而尋找一種簡單適用的制造方法成了多脈沖藥物釋放系統研究的最新課題。

            【發明內容】

            [0006]發明目的:本發明提供了一種自組裝多脈沖釋藥裝置,以及其制備方法和應用。
            [0007]技術方案:為實現上述目的,本發明提供了一種自組裝多脈沖釋藥裝置,包括膠介質層、沉淀環層和藥物,所述膠介質層和沉淀環層間隔排列,所述藥物分布在膠介質層中或沉淀環層中。
            [0008]作為優選,所述膠介質層的成膠材料為無機材料、可降解有機材料或生物相容性有機材料。
            [0009]作為進一步優選,所述無機材料為硅膠或海藻土 ;所述可降解有機材料為明膠、瓊膠、改性纖維素、淀粉、海藻酸鹽、殼聚糖或聚乳酸;所述生物相容性有機材料為聚乙烯醇、聚丙烯酸羥乙酯、聚炳烯酸羥丙酯、聚甲基丙烯羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥丙酯或聚乙二醇。
            [0010]作為另一種優選,所述沉淀環層為磷酸氫鈣晶體、硫酸鋇晶體、碳酸鈣晶體或者所述藥物其本身的沉淀晶體。
            [0011]作為另一種優 選,所述藥物的分布方式為與材料分子通過物理鍵結合、化學鍵結合或者物理混合。
            [0012]本發明可利用本領域任意的藥物制備多脈沖釋藥裝置,例如,本發明實施例中給出了利用維生素C、利福平或阿霉素制備多脈沖釋藥裝置。
            [0013]本發明還提供了上述自組裝多脈沖釋藥裝置的制備方法,包括以下步驟:
            [0014](I)將成膠材料、藥物與內電解質先混合再以適當溶劑溶解,或分別溶解后再混合。根據需要,也可以將能使成膠材料分子交聯的交聯劑加入其中,混合均勻,所述交聯劑為戊二醛或芥子酸。成膠材料的濃度為l_80wt% ;內電解質濃度為0.01-5mol/L ;
            [0015](2)將(I)所制備的溶液注入開口模具中,靜置使其完全凝固;
            [0016](3)將(2)中完全凝固的混合溶液從模具中取出,或直接將含完全凝固溶液的開口模具浸入濃度為0.l-50mol/L的外電解質溶液中,放置在安靜環境中,通過內外電解質的擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            [0017]作為優選,步驟(1)所述內電解質和步驟(3)所述外電解質,是可反應生成沉淀晶體的離子對的組合。
            [0018]作為進一步優選:
            [0019]當所述內電解質為能在水中電離出鈣離子的電解質時,所述外電解質為能在水中電離出磷酸氫根離子或碳酸根離子的電解質;
            [0020]當所述內電解質為能在水中電離出鋇離子的電解質時,所述外電解質為能在水中電離出硫酸根離子的電解質;
            [0021 ] 當所述內電解質為能在水中電離出氫離子的電解質時,所述外電解質為能在水中電離出氫氧根離子的電解質。
            [0022]作為另一種優選,步驟(2)中,所述模具的尺寸為100微米-10厘米;形狀為管狀或球狀;材料為通用玻璃、塑料、陶瓷、生物相容性材料或者生物降解性材料。
            [0023]本發明最后提供了所述仿生自組裝多脈沖釋藥裝置在制備控制藥物釋放型制劑中的應用。
            [0024]本發明所述加入的藥物量和交聯劑的量根據具體的實際應用情況添加。
            [0025]本發明所述內電解質為能形成沉淀晶體組分中的一種,所述外電介質為能形成沉淀晶體組分中的另一種。
            [0026]當本發明釋藥裝置所述沉淀環層為磷酸氫鈣晶體、硫酸鋇晶體、碳酸鈣晶體時,其離子對組合為鈣離子-磷酸氫根離子、鈣離子-碳酸根離子、鋇離子-硫酸根離子。凡能夠在水中電離產生上述離子對的化合物組合均為本發明所述內外電解質,例如硝酸鈣-磷酸氫二鈉,氯化鈣-磷酸氫二鈉,氯化鈣-磷酸氫二鉀等屬于同一鈣離子-磷酸氫根離子對組
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            [0027]當本發明釋藥裝置所述沉淀環層為藥物沉淀晶體時,其離子對組合為氫離子-氫氧根離子。凡能夠在水中電離產生上述離子對的化合物組合均為本發明所述內外電解質,例如鹽酸-氫氧化鈉,硫酸-氫氧化鈉,鹽酸-氫氧化鉀等屬于同一氫離子-氫氧根離子對組合。
            [0028]本發明所述自組裝多脈沖釋藥裝置的制備方法步驟(3)中,所述直接將含完全凝固溶液的開口模具浸入外電解質溶液中制備脈沖釋藥裝置,模具的材料為生物相容性或生物降解性材料,最好為生物降解性聚合物材料,以便在應用時直接埋入體內,例如聚乳酸。
            [0029]因此,當所用模具為生物相容性或生物降解性材料,可以將所制得的釋藥裝置直接做為植入劑,通過手術方法植`入體內,從而發揮多脈沖釋藥的功能。
            [0030]有益效果:本發明以成膠材料為基質,通過內電解質與外電介質反應生成的沉淀獲得LRs結構,通過擴散得到的LRs周期性沉淀環作為多脈沖藥物釋放的載體,建立一個更直觀、更便捷的釋放體系,通過酶解作用考察LRs環的阻隔作用,從而控制藥物的釋放情況;其制備工藝簡單、成本較低,通過制備工藝參數的調整能夠精確控制藥物釋放時間。
            [0031]具體而言,本發明利用一維或者三維的LRs系統的載藥方式可以分為三類:
            [0032]第一種是:如說明書附圖2所示,藥物封裝在相鄰的沉淀環層之間,將比較穩定(與膠介質層和沉淀環層都不反應)的藥物與成環前的含內電解質的膠混合液混合均勻,使凝膠化,然后浸于外電解質溶液擴散呈LRs環,使藥物封裝在膠介質層中。當膠介質在降解過程中,一層一層的釋放達到多脈沖緩釋效果。
            [0033]第二種是:如說明書附圖3所示,藥物與成膠材料結合封裝在沉淀環層之間,將含有能夠與成膠材料(游離羧基游離氨基)反應的藥物,與成膠材料反應,也就是將藥物合成到成膠材料上,再在一定條件下形成LRs結構,使藥物包封在膠介質層中,在成膠材料降解的過程中,藥物被釋放出來;
            [0034]第三種是:如說明書附圖4所示,藥物在內電解質和外電解質擴散作用下一起擴散,內電解質和外電介質反應后,藥物形成晶體,最終形成沉淀環層,在膠介質降解后,藥物從沉淀環層釋放出來。
            [0035]本發明通過雙向擴散制備仿生自組裝多脈沖釋藥裝置,由于所形成的沉淀環層和膠介質層的間隔排列,在一層中的藥物受到另一層的阻隔作用,藥物所在層降解后,藥物脈沖釋放一次,隨后降解不含藥物層,此時沒有藥物釋放,進入藥物釋放平臺期,然后各層依次循環降解,從而實現藥物的多脈沖緩慢釋放。所以,該裝置能夠實現藥物的多脈沖緩慢釋放,能夠克服單一聚合裝置必須通過刺激來觸發藥物釋放的缺陷。因此本發明方案為分子或藥物的傳輸提供了一種方法,對于控制藥物釋放和藥物穩定性有更大的獨立性。
            [0036]本發明前兩種載藥方式,藥物是通過物理鍵或者化學鍵與成膠材料相結合,在易降解的成膠材料降解的同時,藥物釋放出來,藥物呈脈沖釋放,并且一定時間內達到治療所需的藥物濃度。而第三種載藥方式是藥物本身的沉淀晶體形成沉淀環層,藥物釋放時必須先溶解,并且不一定能完全溶解,所以其釋放時,不一定能形成完美的脈沖釋放,且在一定時間內可能無法達到治療所需的藥物濃度。因此,與第三種載藥方式相比較,前兩種載藥方式,具有更完美的脈沖釋放效果,且在一定時間內藥物的釋放更加完全,足夠達到治療所需的藥物濃度。
            【專利附圖】

            【附圖說明】
            [0037]圖1是本發明仿生自組裝多脈沖釋藥裝置示意圖;
            [0038]圖2本發明仿生自組裝多脈沖釋藥裝置載藥方式一;
            [0039]圖3本發明仿生自組裝多脈沖釋藥裝置載藥方式二 ;
            [0040]圖4本發明仿生自組裝多脈沖釋藥裝置載藥方式三;
            [0041]圖5模擬高效液相色譜紫外吸收的循環流程;
            [0042]圖6單純明膠制成的凝膠酶解后的電壓與時間關系圖;
            [0043]圖7實施例3方法制備的空白仿生自組裝多脈沖釋藥裝置酶解過程的多脈沖釋放圖;
            [0044]圖8實施例3方法制備的載藥仿生自組裝多脈沖釋藥裝置,酶解過程中維生素C的多脈沖釋藥過程,電壓與時間的關系圖;
            [0045]圖9不同藥物量和不同交聯度釋藥裝置的藥物釋放圖;
            [0046]圖10三種載藥方式的藥物釋放情況對比。
            【具體實施方式】
            [0047]實施例1仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的制備(沉淀環層為磷酸氫鈣晶體)
            [0048]I)稱取一定量明膠置容器中,加入雙蒸水充分溶解,按質量體積比,制成濃度為lwt%的膠溶液;
            [0049]2)將上述膠溶液與濃度為0.01mol/L的硝酸鈣溶液混合,體積比為1:0.5,攪拌均勻,加入一定體積的質量分數為2%的戊二醛溶液,使明膠的交聯度為2%,得混合交聯膠溶液;
            [0050]3)將維生素C加入到上述混合交聯膠溶液中,以重量體積比計,維生素C的加入量為0.5%,混合均勻,注射器吸取一定量,靜置Ih后,緩慢推入兩端開口的管狀模具中,管口留出一定空間,靜置使其完全凝固;
            [0051]4)將上述模具兩端同時浸入濃度為0.lmol/L磷酸氫二鈉溶液中,放置在安靜環境中,通過雙向擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            [0052]形成的多脈沖釋藥裝置,膠介質層為明膠,沉淀環層為磷酸氫鈣晶體,維生素C分布在膠介質層中。[0053]實施例2仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的制備(沉淀環層為硫酸鋇晶體)
            [0054]I)稱取一定量硅酸鈉置容器中,加入雙蒸水充分溶解,按質量體積比,制成濃度為80wt%的膠溶液;
            [0055]2)將上述膠溶液與濃度為5mol/L的硝酸鋇溶液混合,體積比為1:2,混合均勻后,攪拌lh,得混合交聯膠溶液;
            [0056]3)將維生素C加入到上述混合交聯膠溶液中,以重量體積比計,利福平的加入量為5%,混合均勻,注射器吸取一定量,靜置l_2h后,緩慢推入開口的球狀模具管中,開口部留出一定空間,靜置使其完全凝固;
            [0057]4)將上述完全凝固物取出,開口端同時浸入濃度為50mol/L硫酸鈉溶液中,放置在安靜環境中,通過擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            [0058]形成的多脈沖釋藥裝置,膠介質層為硅膠,沉淀環層為硫酸鋇晶體,利福平分布在膠介質層中。
            [0059]實施例3仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的制備(沉淀環層為磷酸氫鈣晶體)
            [0060]I)稱取一定量明膠置容器中,加入雙蒸水充分溶解,按質量體積比,制成濃度為3%的膠溶液;
            [0061]2)將上述膠溶液與濃度為0.02mol/L的氯化鈣溶液混合,體積比為1:1,混合均勻后加入一定體積的質量分數為1%的戊二醛溶液,攪拌lh,使明膠的交聯度為1%,得混合交聯膠溶液;
            [0062]3)將維生素C加入到上述混合交聯膠溶液中,以重量體積比計,維生素C的加入量為2%,混合均勻,注射器吸取一定量,靜置1.5h后,緩慢推入兩端開口的管狀模具管中,管口留出一定空間,靜置使其完全凝固;
            [0063]4)將上述管兩端同時浸入濃度為0.4mol/L磷酸氫二鈉溶液中,放置在安靜環境中,通過雙向擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            [0064]形成的多脈沖釋藥裝置,膠介質層為明膠,沉淀環層為磷酸氫鈣晶體,維生素C分布在膠介質層中。
            [0065]實施例4仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的制備(沉淀環層為磷酸氫鈣晶體)
            [0066]I)稱取一定量明膠置容器中,加入雙蒸水充分溶解,按質量體積比,制成濃度為3%的膠溶液;
            [0067]2)將上述膠溶液與濃度為0.02mol/L的氯化鈣溶液混合,體積比為1:1,混合均勻后加入一定體積的質量分數為1%的戊二醛溶液,攪拌lh,使明膠的交聯度為2%,得混合交聯膠溶液;
            [0068]3)將維生素C加入到上述混合交聯膠溶液中,以重量體積比計,維生素C的加入量為2%,混合均勻,注射器吸取一定量,靜置1.5h后,緩慢推入兩端開口的管狀模具管中,管口留出一定空間,靜置使其完全凝固;
            [0069]4)將上述模具兩端同時浸入濃度為0.4mol/L磷酸氫二鈉溶液中,放置在安靜環境中,通過雙向擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            [0070]形成的多脈沖釋藥裝置,膠介質層為明膠,沉淀環層為磷酸氫鈣晶體,維生素C分布在膠介質層中。
            [0071]實施例5仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的制備(沉淀環層為磷酸氫鈣晶體)[0072]I)稱取一定量明膠置容器中,加入雙蒸水充分溶解,按質量體積比,制成濃度為3%的膠溶液;
            [0073]2)將上述膠溶液與濃度為0.02mol/L的氯化鈣溶液混合,體積比為1:1,混合均勻后加入一定體積的質量分數為1%的芥子酸溶液,攪拌lh,使明膠的交聯度為0.5%,得混合交聯膠溶液;
            [0074]3)將維生素C加入到上述混合交聯膠溶液中,以重量體積比計,維生素C的加入量為0.5%,混合均勻,注射器吸取一定量,靜置1.5h后,緩慢推入兩端開口的管狀模具中,開口端留出一定空間,靜置使其完全凝固;
            [0075]4)將上述管狀模具兩端同時浸入濃度為0.4mol/L磷酸氫二鈉溶液中,放置在安靜環境中,通過雙向擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            [0076]形成的多脈沖釋藥裝置,膠介質層為明膠,沉淀環層為磷酸氫鈣晶體,維生素C分布在膠介質層中。
            [0077]實施例6仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的制備(沉淀環層為碳酸鈣晶體)
            [0078]I)稱取一定量聚乙烯醇置容器中,加入雙蒸水充分溶解,按質量體積比,制成濃度為5%的膠溶液;
            [0079]2)將上述膠溶液與濃度為0.04mol/L的氯化鈣溶液混合,體積比為1:1,混合均勻后加入一定體積的質量 分數為1%的戊二醛溶液,攪拌lh,使聚乙烯醇的交聯度為1%,得混合交聯膠溶液;
            [0080]3)將維生素C加入到上述混合交聯膠溶液中,以重量體積比計,阿霉素的加入量為1%,混合均勻,注射器吸取一定量,靜置1.5h后,緩慢推入兩端開口的管狀模具中,開口端留出一定空間,靜置使其完全凝固;
            [0081]4)將上述管狀模具兩端同時浸入濃度為0.lmol/L碳酸鈉溶液中,放置在安靜環境中,通過雙向擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            [0082]形成的多脈沖釋藥裝置,膠介質層為聚乙烯醇,沉淀環層為碳酸鈣晶體,阿霉素分布在膠介質層中。
            [0083]實施例7仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的制備(藥物接枝到明膠分子上)
            [0084]I)稱取一量明膠、氯化鈣和糖尿病治療藥物-胰島素置容器中,加入雙蒸水充分溶解,按質量體積比,制成濃度為5%的膠溶液;
            [0085]2)將上述膠溶液與濃度為0.lmol/L的芥子酸溶液混合,體積比為1:1,混合均勻后,攪拌lh,即得明膠接枝胰島素的凝膠溶液;
            [0086]3)注射器吸取一定量上述明膠接枝胰島素的凝膠溶液,靜置1.5h后,緩慢推入兩端開口的聚乳酸模具管中,管口留出一定空間,靜置使其完全凝固;
            [0087]4)將上述管狀模具兩端同時浸入濃度為0.5mol/L磷酸氫鈣溶液中,放置在安靜環境中,通過雙向擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            [0088]形成的多脈沖釋藥裝置,通過與芥子酸反應將胰島素接枝到明膠分子上,膠介質層為明膠,沉淀環層為磷酸氫鈣晶體。
            [0089]實施例8仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的制備(沉淀環層為藥物晶體)
            [0090]I)稱取一量明膠和胰島素置容器中,加入雙蒸水充分溶解,按質量體積比,制成濃度為5%的膠溶液;[0091 ] 2)將上述膠溶液與濃度為0.04mol/L的氫氧化鈉溶液混合,體積比為1:1,混合均勻后,攪拌lh,即得混合交聯膠溶液;
            [0092]3)注射器吸取上述混合交聯膠溶液一定量,靜置1.5h后,緩慢推入兩端開口的聚乳酸模具管中,管口留出一定空間,靜置使其完全凝固;
            [0093]4)將上述管狀模具兩端同時浸入濃度為0.lmol/L鹽酸溶液中,放置在安靜環境中,通過雙向擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            [0094]形成的多脈沖釋藥裝置,膠介質層為明膠,沉淀環層為胰島素晶體,即胰島素分布在沉淀環層中。
            [0095]實施例9空白釋藥裝置的酶解試驗
            [0096]1、最大吸收波長的確定:
            [0097]明膠作為蛋白質可以通過多種蛋白酶分解,將制備的一定量的空白明膠溶液加入到50mL的兩口燒瓶中,稱取一定量的胰蛋白酶加入到燒瓶中,在37°C恒溫磁力攪拌器中攪拌8h左右,待其完全分解成為深黃色的常溫下不再凝固的溶液,將渾濁液離心分離得上層清液和沉淀。取上層清液ImL,分別稀釋為0.1 μ g/mL>l μ g/mL>10 μ g/mL的三個樣品,通過紫外分光光度計在190-600nm的波長范圍內測其最大吸收波長。空白為二次蒸餾水,測定其紫外吸收的最大吸收波長。明膠在波長為215nm左右有最大吸收值。
            [0098]2、測定裝置的驗證:
            [0099]如說明書附圖5所示,模擬高效液相色譜紫外吸收的循環流程,在胰蛋白酶的分解作用下利用高效液相色譜儀的循環系統來模仿人體自身的循環運載系統,通過酶的分解產生的物質可以經泵的作用運送到紫外吸收檢測器,將檢測到的紫外信號以時間-電壓關系曲線得出,輸出最終物質經細管從出液口出來,回到裝有待測產品與酶的燒杯中,再經過濾頭將液體通過壓力泵吸收,通過這樣的方式循環往復,這樣隨著時間的推移酶分解的明膠樣品不斷增多,經過多個循環過程,最終將玻璃管中的明膠分解完全。
            [0100]如說明書附圖6所示,是明膠質量分數為3%,交聯度為0.5%時得到的凝膠,在高效液相色譜中在酶的緩慢分解作用下,經過不斷的循環過程獲得的電壓與時間的關系圖。從圖中,可以看到,隨著時間的進行,電壓基本呈直線型上升,電壓值即為紫外吸光度的體現,經過330min左右,電壓值可以達到32mv,這就說明在酶的作用過程中,隨著明膠被分解,濃度不斷升高體現在圖中電壓值不斷增大。這個結果證明了此裝置可以實現明膠的生物可降解的緩慢釋放。
            [0101]3、空白釋藥裝置的酶解試驗:
            [0102]采用本發明實施例3方法(明膠質量分數為3%,交聯度為1%),不加藥物所制得的空白釋藥裝置,取出,用酒精擦拭管外消毒殺菌。稱取一定量的胰蛋白酶加二次蒸餾水300mL于500mL的大燒杯中充分攪拌使其溶解,將釋藥裝置管置于燒杯底部,將大燒杯置于恒溫磁力攪拌器中緩慢攪拌,并調至37°C恒溫使明膠在胰蛋白酶的作用下緩慢分解,把高效液相色譜儀的色譜柱取下,只用其循環反應,將過濾頭與出液口同時放入燒杯中,使其通過過濾頭抽取溶液經過循環從出液口再進入燒杯,如此不斷循環,隨著酶解過程中分解產物濃度改變測其在最大吸收波長時的紫外吸收。
            [0103]這樣,采用本發明實施例3方法(明膠質量分數為3%,交聯度為1%),不加藥物所制得的空白釋藥裝置,在酶的分解作用下通過上面演示的循環過程示意圖,將明膠不斷分解。[0104]如圖說明書附圖7所示,空白明膠在胰蛋白酶的作用下的分解過程,可以看到隨著分解作用的不斷進行,輸出的電壓會逐漸增強,整個圖形呈階梯狀上升。這是由于在分解過程中遇到Liesegang沉淀環的阻隔作用。當剛加入胰蛋白酶開始緩慢分解時,由于在形成的LRs的圖案中也會看到,管口處有一部分較厚的沉淀層,所以分解時用了一段時間,大約二十多分鐘,這期間電壓值幾乎是不動的,隨著分解過程的進行,產生的酶解物(多肽片段或氨基酸)濃度增大,電壓迅速升高,到達第一個環帶,但是由于沉淀帶的阻隔作用使分解反應進行緩慢,隨著時間的慢慢推移,這層堡壘慢慢被攻破,在這個過程中濃度不會迅速升高而是幾乎趨于平行,這在一定程度上起到了緩慢釋放的作用,由于酶的作用,當這層沉淀環慢慢被剝離之后,明膠繼續被酶分解電壓信號也不斷升高直到達到第二個阻隔的環帶,分解作用又會非常緩慢的進行,電壓值又幾乎不變,直到阻礙被打破,如此循環,就會形成如圖6所示的階梯狀緩釋圖。
            [0105]在分解過程中,發現交聯之后的明膠很不易分解,當350分鐘左右(5個多h)所有的明膠幾乎全部分解,電壓值不會再改變,圖中也會發現當300min時最后一個沉淀環的阻隔作用不太明顯,電壓在緩慢的上升,這可能是由于Liesegang環在最后的形成過程中由于電解質濃度的不斷消耗,最后不足以形成完全規整的環帶,因此最優的釋藥裝置應具有盡量完美的周期性沉淀。
            [0106]實施例10載藥的仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的體外藥物釋放試驗
            [0107]采用本發明實施例3 (明膠質量分數為3%,交聯度為1%)所制備的多脈沖釋藥裝置,按照實施例9處理空白釋藥裝置的方法處理。測定吸收時,按照維生素C的最大吸收波長測定,維生素C在252nm左右有最大的紫外吸收強度,因此調節波長為252nm,在此波長下測其時間-電壓關系。
            [0108]釋放結果:如說明書附圖8所示,通過觀察得知,明膠攜帶的藥物其釋放過程電壓呈現明顯的階梯狀升高,并且物質完全分解完畢可以達到700多分鐘,也就是此裝置在胰蛋白酶的作用下可以持續分解釋放長達十幾個小時,同時,可以很明顯的看出其釋放過程與環帶是完全匹配的。圖中的箭頭分`別對應釋放曲線上方圖中的左右5個環帶,因為左右環的形成幾乎是對稱的,因此對應的分解過程幾乎是同步的,如圖8所示,反應開始時由于一段較厚的沉淀層的存在,使剛開始的一個多小時分解緩慢,但是也是呈逐漸上升的趨勢。以后在每個遇到環的間隔都會起到緩釋作用,當第五個環帶最后脫落時,由于還存在一部分無環的膠介質結構,酶的分解作用也將繼續,就會出現如上圖650min之后的上升的電壓信號,最終在705min左右分解完畢,之后就趨于平衡狀態。而在人體內植入這樣的裝置,藥物不僅能在血液和身體內運送,還可以用同樣的方式進入細胞,這可能能夠帶來一系列新的影響深遠的診斷方式和治療模式。
            [0109]實施例11藥物量和交聯度對藥物釋放的影響
            [0110]采用本發明實施例3 (藥物量為2%,明膠質量分數為3%,交聯度為1%)、實施例4(藥物量為2%,明膠質量分數為3%,交聯度為1%),實施例5 (藥物量為0.5%,明膠質量分數為3%,交聯度為0.5%)所制備的多脈沖釋藥裝置,按照實施例9處理空白釋藥裝置的方法處理。測定吸收時,按照維生素C的最大吸收波長測定,維生素C在252nm左右有最大的紫外吸收強度,因此調節波長為252nm,在此波長下測其時間-電壓關系。
            [0111]如說明書附圖9所示,不同的藥物量及交聯度,藥物緩釋過程中電壓信號的改變是不同的。最下圖是交聯度為0.5%,維生素C的含量為0.5%時其多脈沖釋放圖,電壓信號是較弱的,最高達到25mv ;上面兩個藥物維生素C的含量均為2%,交聯度分別為1%和2%時的藥物釋放圖,比較兩圖發現,最終釋放完畢的電壓信號交聯度小的略大,這是由于交聯度過大,使凝膠內形成的結構致密,在胰蛋白酶的分解過程中不能將凝膠中的藥物完全有效釋放的緣故,而同時可以看出交聯度較大的在釋放過程所需要的時間較長,最長可達到1200min左右(20h),最短的交聯度小的可以達到380min即6個多h釋放完畢,所以可以通過控制凝膠濃度(交聯度),和藥物劑量來調節釋放時間,以達到有效的藥物釋放控制。
            [0112]實施例12三種不同載藥方式藥物釋放效果的比較
            [0113]米用本發明實施例3 (第一種載藥方式)、實施例7 (第二種載藥方式),實施例8 (第三種載藥方式)所制備的多脈沖釋藥裝置,按照實施例9處理空白釋藥裝置的方法處理。根據釋放曲線最后平臺期的信號強度,可以計算釋放藥物量。根據加入的總藥物量和釋放藥物量,可以計算最終的藥物釋放率。
            [0114]如說明書附圖10所示,三種載藥方式的藥物釋放曲線(都是在各自所載藥物的最大吸收波長下所得出的時間-電壓曲線圖),合并在同一張圖中比較。可見三種載藥方式都可以實現藥物的多脈沖釋放,第一種和第二種載藥方式,每一個脈沖釋藥時間平均為70min左右,釋放總時間為700min左右,藥物釋放率分別達到92%和91%。而第三種載藥方式,釋放總時間為850min左右,但是每一個脈沖釋藥時間約為I IOmin左右,藥物釋放率僅為63%。因此,與第三種載藥方式相比較,前兩種載藥方式,具有更完美的脈沖釋放效果,且在一定時間內藥物的釋放更加完全,足夠達到治療所需的藥物濃度。
            [0115]實施例13本發明仿生自組裝多脈沖釋藥裝置的應用
            [0116]采用更微 型的管裝置,利用本發明實施例3方法所制得的仿生自組裝多脈沖釋藥裝置,制備完成后,將釋藥裝置取出,然后加入常規的輔料,混合均勻,裝入膠囊,即得膠囊劑。
            [0117]本發明實施例8所用模具為生物降解性材料聚乳酸,所以可以將所制得的釋藥裝置直接做為植入劑,通過手術方法植入體內。
            [0118]上述非限制性實施例可以使本領域的普通技術人員更全面地理解本發明,但不以任何方式限制本發明。
            【權利要求】
            1.一種自組裝多脈沖釋藥裝置,其特征在于:包括膠介質層、沉淀環層和藥物,所述膠介質層和沉淀環層間隔排列,所述藥物分布在膠介質層中或沉淀環層中。
            2.根據權利要求1所述的一種自組裝多脈沖釋藥裝置,其特征在于:所述膠介質層的成膠材料為無機材料、可降解有機材料或生物相容性有機材料。
            3.根據權利要求2所述的一種自組裝多脈沖釋藥裝置,其特征在于:所述無機材料為硅膠或海藻土 ;所述可降解有機材料為明膠、瓊膠、改性纖維素、淀粉、殼聚糖或聚乳酸;所述生物相容性有機材料為聚乙烯醇、聚丙烯酸羥乙酯、聚炳烯酸羥丙酯、聚甲基丙烯羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥丙酯或聚乙二醇。
            4.根據權利要求1所述的一種自組裝多脈沖釋藥裝置,其特征在于:所述沉淀環層為磷酸氫鈣晶體、硫酸鋇晶體、碳酸鈣晶體或者所述藥物其本身的沉淀晶體。
            5.根據權利要求1所述的一種自組裝多脈沖釋藥裝置,其特征在于:所述藥物的分布方式為與材料分子通過物理鍵結合、化學鍵結合或者物理混合。
            6.權利要求1-5任一項所述的自組裝多脈沖釋藥裝置的制備方法,其特征在于:包括以下步驟: (1)將成膠材料、藥物與內電解質先混合再以適當溶劑溶解,或分別溶解后再混合;成膠材料的濃度為l_80wt% ;內電解質濃度為0.01-5mol/L ; (2)將(I)所制備的溶液注入開口模具中,靜置使其完全凝固; (3)將(2)中完全凝固的混合溶液從模具中取出,或直接將含完全凝固溶液的開口模具浸入濃度為0.l-50mol/L的外電解質溶液中,放置在安靜環境中,通過內外電解質的擴散,即得所述多脈沖釋藥裝置。
            7.根據權利要求6所述自組裝多脈沖釋藥裝置的制備方法,其特征在于:步驟(1)所述內電解質和步驟(3)所述外電解質,是可反應生成沉淀晶體的離子對的組合。
            8.根據權利要求7所述自組裝多脈沖釋藥裝置的制備方法,其特征在于: 當所述內電解質為能在水中電離出鈣離子的電解質時,所述外電解質為能在水中電離出磷酸氫根離子或碳酸根離子的電解質; 當所述內電解質為能在水中電離出鋇離子的電解質時,所述外電解質為能在水中電離出硫酸根離子的電解質; 當所述內電解質為能在水中電離出氫離子的電解質時,所述外電解質為能在水中電離出氫氧根離子的電解質。
            9.根據權利要求6所述自組裝多脈沖釋藥裝置的制備方法,其特征在于:步驟(2)中,所述模具的尺寸為100微米-10厘米;形狀為管狀、球狀;材料為通用玻璃、塑料、陶瓷、生物相容性材料或者生物降解材料。
            10.權利要求1-5任一項所述的自組裝脈沖緩釋藥物裝置在制備控制藥物釋放型制劑中的應用。
            【文檔編號】A61M37/00GK103768607SQ201410056248
            【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年2月19日 優先權日:2014年2月19日
            【發明者】倪恨美, 張慧, 吳敏, 周曉梅, 詹侃, 陳雨露 申請人:東南大學
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