一種包含羅氟司特和噻托溴銨的藥物組合產品的制作方法【專利摘要】本發明涉及吸入/口服羅氟司特或其藥學上可接受的鹽聯合吸入噻托溴銨或其藥學上可接受的鹽的組合產品，該藥物組合產品用于同時、順序或分別給藥，用于呼吸道疾病或其癥狀的治療或預防治療，尤其是那些伴隨阻塞或炎癥的疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的治療。【專利說明】一種包含羅氟司特和噻托溴銨的藥物組合產品發明領域[0001]本發明涉及吸入/口服羅氟司特或其藥學上可接受的鹽聯合吸入噻托溴銨或其藥學上可接受的鹽的藥物組合產品，該藥物組合產品用于同時、順序或分別給藥，用于呼吸道疾病或其癥狀的治療或預防治療，尤其是那些伴隨阻塞或炎癥的疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘的治療。[0002]發明背景[0003]支氣管哮喘，在工業化國家中影響多達10%的個體，其特征在于支氣管收縮，慢性支氣管炎，氣道反應過度，和粘膜水腫。氣道改造和改變的非膽堿能、非腎上腺素能神經傳遞可以引起不可逆的氣道阻塞和肺功能減退。在過去20年中支氣管炎哮喘作為全世界的主要公眾健康問題出現。盡管數據表明目前的哮喘治療導致死亡率有限的降低，但其持續作為重要的健康護理問題，其仍然是全世界可預防的住院治療的主導原因之一。隨著哮喘發明率的提高，與該疾病相關的成本也顯著提高。[0004]慢性阻塞性肺病(COPD)也是非常常見的。該疾病的特征在于伴隨炎癥反應的漸進性氣流受限。從全世界的數據調查來看，煙草并不是導致CCffD的唯一原因。全世界上升中的年齡也是特定的風險因素。COPD的發病率存在變化，在3%至10%之間，具有穩定上升的趨勢。盡管COPD是呼吸道疾病死亡的主導原因，并使人們漸漸認識到其是公眾健康問題的核心所在，CCffD上升的死亡率和大部分心血管疾病死亡率的下降成為公眾最為關心的問題(Hurd，Chest2000;117(增補2):1S_4S)。此外，CCffD給公眾和社會增添了顯著的經濟負擔。[0005]目前，患者存在氣道炎癥是誘發哮喘的主要原因之一。哮喘的病理生理學涉及分子和細胞相互作用的復雜機理，盡管每個單位因素的影響在患者與患者之間很可能是不同的，其取決于環境和刺激效果。哮喘表型發展中的主要參與者包括引發刺激物如過敏原本身，細胞如T細胞，上皮細胞和肥大細胞，這些細胞產生包括IL-5，GM-CSF,IL_3，IL-4和IL-13的多種細胞因子和趨化因子如嗜酸細胞活化趨化因子，粘附分子等。哮喘炎癥和免疫機理方面的研究進展已表明許多潛在的治療手段可以防止或逆轉哮喘中基礎性的異常反應。[0006]總而言之，關于COPD的發病機理相較哮喘要少一些。最近研究表明已極大擴展對COPD潛在發病機理的了解，認可COPD也是一種炎性疾病。從目前發病機理觀點來看，嗜中性粒細胞，CD8+淋巴細胞和巨噬細胞及其介質可能在COPD的發病機理中起著決定性作用。[0007]目前的治療和預防方法均聚焦于COF1D患者肺功能的改善。藥物治療仍是治療哮喘的主要手段。患者可利用短效和長效吸入β2-腎上腺素能受體激動劑。目前短效β2-腎上腺素能受體激動劑基于按需使用來用于癥狀的快速緩解。近些年來，長效的吸入β2_腎上腺素能受體激動劑在哮喘控制中具有日益提高的作用，尤其是針對中重度的哮喘患者。[0008]其次，便是停止吸煙，減少或停止吸煙可以使一些呼吸參數得到改善。支氣管擴張藥(β2-腎上腺素能受體激動劑和抗膽堿能藥)目前是其癥狀治療的主要手段。但尚未解決COPD的抗炎治療。在過去20年中已經可觀地增加了對COPD的全身和吸入糖皮質激素的使用。他們已經得到測試，前提是對coro中炎癥的干預應當改變疾病的進程。盡管吸入的皮質類固醇在哮喘控制中確具益處，但是直至最近，他們在非哮喘性的與吸煙相關的COPD中的效用是沒有證據基礎的(Bonay等，DrugSaf2002:25:57-71)。吸入的糖皮質激素對表征COPD的炎癥過程具有相對小的影響(Adcock和Chung,CurrOpinInvestingDrugs2002；3:58-60)。因此，他們適用于存在顯著的支氣管擴張藥反應或患者具有伴隨頻繁加重的更嚴重疾病(Alsaeedi等，AmJMed2002;113:59_65)。[0009]氣流阻塞和氣道炎癥是哮喘以及COPD的特征。盡管哮喘和COPD中的氣道炎癥各自涉及不同的細胞類型，但都是與細胞侵潤和激活相關的慢性炎癥性質的疾病。盡管支氣管哮喘的主要特征在于嗜酸性粒細胞和CD4淋巴細胞，嗜中性粒細胞、CD8淋巴細胞和巨噬細胞在COPD的發病機理中起主要作用。因此，涉及平滑肌松弛并且也在嗜酸性粒細胞以及嗜中性粒細胞和其他炎性和免疫活性細胞中發現的PDE可能構成兩種疾病進展中的基礎元素。這些疾病發病機理中涉及的許多事件和機理受到環核苷酸信號途徑激活的抑制。因此，胞內cAMP的增加干擾了淋巴細胞、嗜酸粒細胞、嗜中性粒細胞和肥大細胞激活，并且阻斷了細胞因子產生、細胞復制和細胞趨向炎癥部位。此外，氣道平滑肌細胞中cAMP信號途徑的激活促進了松弛并阻斷了平滑肌細胞的復制(Tomlinson等，BiochemPharmacoll995;49:1809-19),由此防止了疾病慢性階段中觀察到的氣道改造。[0010]全球大約有4200萬哮喘患者和2800萬COPD(慢性阻塞性肺病)患者。近十年來，隨著全球范圍內的空氣污染和環境惡化，哮喘癥的發病率和死亡率呈上升趨勢，每年有超過18萬人死于哮喘。另有分析顯示，到2020年，coro將從現在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估計，到那時全球每年因COPD死亡的人數將達到350萬以上。在國內，由鐘南山院士主持的一項流行病學調查結果顯示，目前中國COPD的總體患病率為8.2%，其中男性患病率為12.4%，女性患病率為5.1%。COPD患者在中國已超過4000萬，預計在2003-2033年期間，中國將會有6500萬人死于COPD。[0011]PDE4(磷酸二酯酶4)屬于至少11種催化cAMP和/或cGMP水解的同工酶的超家族。TOE4是免疫和炎癥細胞、氣道平滑肌和肺神經中主要cAMP代謝酶。基于其細胞和組織分布，這種酶的選擇性抑制劑抑制了從炎癥細胞釋放介質(Hatzelmann和Schudt,JPharmacolExpTher2001;297:267-79,Marx等，PulmPharmacolTher2002；15:7-15,Kuss等，JPharmacolExpTher2003;307:373-85)。他們在COPD的動物模型中顯示出廣譜的活性(Billah等，JPharmacolExpTher2002;302:127-37，Kuss等，JPharmacolExpTher2003;307:373-85)。類別相關的副作用，主要是惡心和嘔吐，看來通過所謂的“第二代”TOE4抑制劑已經至少部分克服了上述副反應。目前臨床研究有說服力地表明TOE4抑制劑在哮喘和COPD中的治療有效性(Dyke和Montana,ExpertOpinInvestigDrug2002；11:1-13,Grootendorst等，PulmPharmacolTher2003；16:341-7,Spina,Drugs2003；63:2575-94)。最小化或消除有時與H)E4抑制劑相關的上述不良事件的努力包括創建不透入中樞神經系統的抑制劑，和通過吸入而不是口服來給藥TOE4抑制劑。同工酶TOE4的抑制劑減輕了哮喘和COPD中的炎癥過程。因此，PDE4抑制劑的這些效果使得支氣管和哮喘或COPD患者的支氣管功能得以改善。[0012]已經認可抗膽堿藥物治療可以作為coro和慢性哮喘中的重要治療方式。本發明中所使用的抗膽堿能支氣管擴張藥一毒蕈堿受體拮抗劑，是長效化合物。抗毒蕈堿藥物在緩解哮喘發作中的有效性比β2-腎上腺素能受體激動劑低(Rodrigo和Rodrigo,Chest2002;121:1977-87)。然而，隨著新抗膽堿能藥噻托溴銨的引入，在呼吸道疾病中極大地增加使用抗膽堿能藥。而老的抗膽堿藥，如格隆溴銨易產生副作用，而噻托溴銨具有更強的抗粘液分泌能力，從而可有效地治療和減輕患者哮喘和COPD的病癥，具有更好的療效。[0013]噻托溴銨，即6β-環氧-3α-[α-羥基-2，2-二(α-噻吩)乙酰氧基]_8，8_二甲基-12Η，5αH-莨菪烷溴化物，為特異選擇性的抗膽堿藥物，具有毒蕈堿受體亞型MI~Μ5類似的親和力，它通過抑制平滑肌M3受體，產生支氣管擴張作用。在臨床前的活體外和活體內的研究中顯示，噻托溴銨吸入后產生支氣管擴張作用多半是位點專一效應。臨床研究表明，噻托溴銨能顯著改善早、晚峰值呼氣流速(PEFR)。并且在I年的給藥期內一直保持其支氣管擴張作用，而無耐受現象發生。此外，還能顯著改善呼吸困難。噻托溴銨，一種對M3-毒蕈堿受體具有特定偏好的長效抗膽堿能藥，目前已經引入全世界。美國專利US5610163記載了噻托溴銨在治療慢性阻塞性肺病中的用途。[0014]羅氟司特(Roflumilast)為一種治療慢性阻塞性肺病的藥物。化學名稱為N-(3,5-二氯吡啶4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺。羅氟司特的原研廠家是德國NycomedGmbH,其為TOE4抑制劑，作用極強，具有高度選擇性、口服給藥的特點。羅氟司特作為一種抗炎藥物，可有效改善中重度coro患者的肺功能，它作為支氣管炎擴張劑的補給治療，用于伴隨經常發作的慢性支氣管炎病史的COPD成人患者的維持治療，可在一定程度上改善患者的生活質量，臨床安全有效。羅氟司特為醫生和不同患病特點的COPD患者提供了新的選擇，最大程度地滿足對哮喘和慢性阻塞性肺病治療的需要。[0015]申請號為CN02805346公開了一種基于抗膽堿能藥物及TOE4抑制劑的藥物組合物，但未公開羅氟司特與噻托溴銨的藥物聯用形式，更未公開其聯用的藥物劑量。[0016]現已發現，通過羅氟司特或其藥學上可接受的鹽和噻托溴銨或其藥學上可接受的鹽進行聯合治療，即二者的組合產品，可以在治療炎性或阻塞性氣道疾病時獲得出人意料的治療益處，特別是協同的治療益處。例如，與單獨使用羅氟司特或噻托溴銨進行治療相t匕，使用該聯合療法，即二者的組合產品可以明顯降低達到給定治療效果所需的劑量，從而大大減少了可能的不利副作用。特別是當羅氟司特的日劑量為500μg/天，噻托溴銨的日劑量為looμg/天時，協同效應達到最佳，非常明顯地改善了哮喘或coro患者的疾病癥狀。【
發明內容】[0017]一方面，本發明涉及的聯合治療包括給藥TOE4抑制劑羅氟司特或其藥學上可接受的鹽和長效抗膽堿支氣管擴張藥噻托溴銨或其藥學上可接受的鹽來防止肺疾病事件的發作或來治療現存的疾病和來減輕氣道炎癥。可以以單個劑型一起給藥，或以不同的劑型來給藥。可以同時給藥，或者以接近或遠離的時間給藥，如其中一種藥物在早上給藥，第二種藥物在晚上給藥。可以預防性地或在癥狀發作后使用該藥物組合產品。一些情況中，該組合可用于防止肺病的進展或來停滯功能如肺功能的衰退。[0018]本發明所述羅氟司特藥學上可接受的鹽為馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸鹽。[0019]本發明所述藥物組合產品，噻托溴銨和羅氟司特，通常作為氣溶膠給藥，使用或不使用推進劑，或作為吸入的粉末給藥，例如使用Novolizer?。本發明涉及以一種傳送形式如吸入器來共同給藥兩種藥物，將兩種藥物放入相同的吸入器中。制劑是本領域技術范圍內的(例如，含有賦形劑如乳糖單水合物)。[0020]在一些實施方案，活性組分可以一天給予1-5次，足以呈現所需的活性。在另一些實施方案，活性組分一天給予約1-3次；在另一些實施方案，活性組分一天給予I次。[0021]在一些實施方案，本發明所述局部應用的藥物組合產品中，其中，羅氟司特的日劑量為50~8000μg/天，噻托溴銨的日劑量為30~3000μg/天。[0022]在另外一些實施方案，本發明所述局部應用的藥物組合產品中，其中，羅氟司特的日劑量為100~5000μg/天，噻托溴銨的日劑量為100~1000μg/天。[0023]在另一些實施方案，本發明所述局部應用的藥物組合產品中，其中，羅氟司特的日劑量為500~2000μg/天，噻托溴銨的日劑量為50~500μg/天。[0024]在另一些實施方案，本發明所述局部應用的藥物組合產品中，其中，羅氟司特的日劑量為500μg/天，噻托溴銨的日劑量為100μg/天。[0025]在另一些實施方案，本發明所述局部應用的藥物組合產品中，其中，羅氟司特的日劑量為1000μg/天，噻托溴銨的日劑量為50μg/天。[0026]另一方面，本發明涉及一種治療呼吸道疾病的藥物，包含局部應用的噻托溴銨或其藥學上可接受的鹽和羅氟司特或其藥學上可接受的鹽。[0027]在一些實施方案，本發明所述藥物為含或不含推進劑的可吸入氣溶膠。[0028]在另一些實施方案，本發明所述的藥物為可吸入的干粉。[0029]在另一些實施方案，本發明所述的藥物，其中，活性物質羅氟司特和噻托溴銨存在于固定或自由組合中，用于與賦形劑一起再適于吸入應用的藥物形式中同時、順次或分開給藥。[0030]考慮同時或時間上非常接近地給藥兩種活性劑。或者，一種藥物可在早上服用，一種在這天中的晚些時候服用。或者為另一種情況，一種藥物每日服用兩次，另一種每日一次，與每日兩次給藥中的一次或同時或分開。或者，同時一起服用兩種藥物。[0031]本發明所述的賦形劑包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。[0032]本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻:S.MBergeetal.，describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽,撲酸鹽,果膠酸鹽,過硫酸鹽,3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的堿得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+((V4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1^8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0033]本發明所涉及的“藥物組合產品”、“組合產品”、“藥物組合”、“組合”、“聯合治療”、“聯合應用”或“聯合”的含義應被理解為各組分可以以本身已知和常用的方式同時給藥(以組合藥物的形式)、或多或少地同時給藥(由獨立的包裝單位來進行)或相繼給藥(直接相繼給藥或者以相對較大的時間間隔相繼給藥)。例如，可以早上給一種藥，在當天的隨后時間給一種藥。或者在另一種方案中，一種藥物可以每天給藥兩次而另一種藥物每天給藥一次，其作為一天兩次的劑量之一同時進行或者單獨進行。[0034]本發明中“聯合治療”或“聯合”的含義特別可以理解為兩種組分以協同方式一同起效。實施例[0035]實施例1[0036]每單次劑量50μg噻托溴銨和1000μg羅氟司特的粉末吸入[0037]將50g量的微粉化噻托溴銨和100gα乳糖單水合物混合,將混合物通過0.5mm網孔的篩子過篩，最后再次混合。將1000g微粉化的羅氟司特和2000ga乳糖單水合物混合，將混合物通過0.8_網孔的篩子過篩，最后再次混合。將收到的兩種混合物混合并補充α乳糖單水合物至13500g。隨后，將其再次混合并將收到的粉狀混合物裝入每單次劑量釋放24mg粉末的粉末吸入器中。每單位劑量從粉末吸入器中釋放50μg噻托溴銨和1000μg羅氟司特，并提供給患者的氣道。[0038]實施例2[0039]每單次劑量100μg噻托溴銨和500μg羅氟司特的粉末吸入[0040]將100g量的微粉化噻托溴銨和200gα乳糖單水合物混合，將混合物通過0.5mm網孔的篩子過篩，最后再次混合。將500g微粉化的羅氟司特和1000ga乳糖單水合物混合，將混合物通過0.8_網孔的篩子過篩，最后再次混合。將收到的兩種混合物混合并補充α乳糖單水合物至12150g。隨后，將其再次混合并將收到的粉狀混合物裝入每單次劑量釋放15mg粉末的粉末吸入器中。每單位劑量從粉末吸入器中釋放100μg噻托溴銨和500μg羅氟司特，并提供給患者的氣道。[0041]生物試驗[0042]使用人外周血單核細胞(PBMC)研究了噻托溴銨聯合羅氟司特對TNF分泌的影響。[0043]通過密度梯度離心從健康捐獻者的肝素化血樣中分離PBMC。將等體積的Hanks緩沖液(LifeTechnologies,Heidelberg,Germany)加入肝素化的全血樣品中。用最大的40ml的血液/Hanks混合物覆蓋15mlHistopaque-1077(Sigma,Deisenhofen,Germany),室溫離心30分鐘(2000rpm)。將含有PBMC的可見條帶轉移至新鮮的管中并用Hanks緩沖液洗漆兩次。最后，將細胞接種于含有GlutamaxI(GibcoBRL,Eggenstein)和10%胎牛血清(BoehringerMannheim,Penzberg,Germany)的RPMI1640培養基(LifeTechnologies,Heidelberg，Germany)中。分離后，將PBMC在補充10%胎牛血清(FCS)的RPMI1640培養基中培養，37°C5%C02過夜。通過粘附方法從其他細胞中分離出PBMC，通過更換培養基除去非附著細胞。[0044]將細胞以IO6細胞/ml重懸浮并在24-孔組織培養板(FalconBectonDicknsonLabware)中以500μI體積37V5%C02溫育。用測試物質(0.5μ1/500μI培養基)預溫育30分鐘后，用脂多糖(LPS)(lyg/ml)刺激細胞。在所示的時間，通過離心將細胞沉淀，收集上層清液并在-80°C保持冷凍直至蛋白質測定；通過RLT裂解緩沖液(Qiagen,Hilden,Germany)裂解細胞并在_80°C冷凍直至分析。[0045]通過夾層ELISA使用匹配的抗體對(Pharmingen,Heidelberg,Germany)來進行培養物上清液中的細胞因子測量，用在PH9.5，0.1M碳酸鹽緩沖液中的抗細胞因子單克隆抗體(mAb)將ELISA板(Maxisorb,Nunc)包被過夜。洗漆后，用測定稀釋液(Pharmingen,Heidelberg,Germany)將平板封閉I小時并再次洗漆。將適當稀釋的上清液樣品和標準品一式兩份分配，并將平板在室溫溫育2小時。將平板洗滌，用工作檢測劑(生物素化的抗細胞因子抗體和抗生物素蛋白-辣根過氧化物酶綴合物)溫育I小時。洗滌后，加入底物(TMB和過氧化氫)。通過加入IMH3PO4來停止反應。將平板在微平板閱讀器(Dynatech)中以450nm讀板。將結果表示為化合物不存在下經刺激細胞產生細胞因子的對照水平的百分比。[0046]LPS-刺激后，從單核細胞釋放的基礎TNFα從250pg/ml提高至7560pg/ml。噻托溴銨單獨沒有影響LPS-誘導的TNFa釋放，直至lOymol/l。TOE4抑制劑羅氟司特明顯抑制了TNFa釋放。羅氟司特的IC35值等于45.3±9.3nmol/l。同時加入10μmol/1噻托溴銨令人驚訝地發現，其顯著地將IC35降低至0.52±0.80nmol/l。[0047]這些結果表明，噻托溴銨以超加性方式顯著地和令人驚訝地增強了羅氟司特的抗炎活性。[0048]抗膽堿能藥噻托溴銨和吸入/口服TOE4抑制劑羅氟司特兩者均可有效地用于治療各種哺乳動物的氣道疾病。激活的嗜中性粒細胞募集至COPD馬的肺，可以引起炎癥和肺損傷。已經證明TOE4抑制劑可以降低COPD馬體內的嗜中性粒細胞活化(Rickards等，JVetPharmacolTher2001;24:275_81)。[0049]最后，需要注意的是，還有其他方式用來實施本發明。相應地，本發明的實施例是將作為例證進行說明，但并不限于本發明所描述的內容，還可能是在本發明范圍內所作的修改或在權利要求中所添加的等同內容。本發明所引用的所有出版物或專利都將作為本發明的參考文獻。【權利要求】1.局部應用的羅氟司特或其藥學上可接受的鹽和噻托溴銨或其藥學上可接受的鹽的藥物組合產品，用于治療支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病，其中，羅氟司特的日劑量為50~8000μg/天，噻托溴銨的日劑量為30~3000μg/天。2.根據權利要求1所述的藥物組合產品，其中，羅氟司特的日劑量為100~5000yg/天，噻托溴銨的日劑量為100~1000μg/天。3.根據權利要求1所述的藥物組合產品，其中，羅氟司特的日劑量為500~2000μg/天，噻托溴銨的日劑量為50~500μg/天。4.根據權利要求3所述的藥物組合產品，其中，羅氟司特的日劑量為500μg/天，噻托溴銨的日劑量為IOOyg/天。5.根據權利要求1所述的藥物組合產品，其中，羅氟司特的日劑量為1000μg/天，噻托溴銨的日劑量為SOyg/天。6.一種治療呼吸道疾病的藥物，包含局部應用的噻唑溴銨或其藥學上可接受的鹽和羅氟司特或其藥學上可接受的鹽。7.根據權力要求6所述的藥物，其為含或不含推進劑的可吸入氣溶膠。8.根據權力要求6所述的藥物，其為可吸入的干粉。9.根據權力要求6-8任一項所述的藥物，其中，活性物質存在于固定或自由組合中，用于與賦形劑一起再適于吸入應用的藥物形式中同時、順次或分開給藥。【文檔編號】A61K31/46GK103784447SQ201410054915【公開日】2014年5月14日申請日期:2014年2月18日優先權日:2014年2月18日【發明者】代先慧,張緒偉,劉英勛,冷玲申請人:青島市城陽區人民醫院