脂質體膠束復合藥物載體及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種脂質體膠束復合藥物載體及其應用，藥物載體應用時為液體制劑，每升液體制劑中含有12羥基硬脂酸-聚乙二醇50～8000mg，磷脂100～4000mg，支架劑300～2000mg，溶劑為水。采用上述脂質體膠束復合藥物載體的藥物制劑，含有脂質體膠束復合藥物載體的重量為藥物重量的3倍以上。本發明提供的脂質體膠束復合藥物載體兼具了脂質體和膠束兩者的優點，可在溶液中較長時間保持穩定狀態并具有較低的泄漏率，由其包裹的親水性藥物和疏水性藥物均具有較好的包封率和載藥量，提高了藥物的靶向性，特別適合包裹較大分子藥物，為抗腫瘤藥物的定向給藥提供了更好的載體工具，具有較好的市場前景。
【專利說明】脂質體膠束復合藥物載體及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物制劑的載體及其應用，具體地指一種脂質體膠束復合藥物載體及其應用。
【背景技術】
[0002]藥物制劑的載體是將藥物通過物理化學的方法如包裹、連接、吸附等方式將藥物輸送到體內不同的部位。載體的種類比較多如脂質體、膠束、復乳、蛋白質微球、病毒等。
[0003]脂質體是由磷脂溶入水中形成的具有雙分子層結構的一種微球，由于它具有良好的生物相容性且毒性極小的優點，應用最為廣泛。另一種應用較廣泛的載體為膠束，膠束是由表面活性劑溶于水中，形成的一種單分子層結構的一種微球。脂質體的粒徑通常在50~lOOnm，而膠束的粒徑在10~lOOnm，二種載體各有優缺點。
[0004]脂質體是一種疏水性載體，親脂性很強，它在水中的分散系統屬非均相系統，有相界面存在，因此它屬于熱力學的不穩定體系，水分散性較差、易絮凝。
[0005]膠束是一種親水性載體，它在水中的分散系統屬均相系統，沒有相界面存在，因此它屬于熱力學的穩定體系。常用的膠束是由親水性良好的聚乙二醇類的化合物聚合而成的，它具有良好的親水性，在水中的分散穩定性很好，形成膠束，但是它的缺點是對包裹疏水性藥物時，儲存過程中藥物容易泄露出來，不適合工業生產。
[0006]此外，脂質體和膠束在作為分子量在300以上大分子藥物的載體時，均存在泄漏率較高的缺陷。
【發明內容】
`
[0007]本發明的目的在于克服現有藥物載體不能兼具較好的親水性和親脂性兩種特性，以及包裹大分子藥物時泄漏率較高的缺陷，提供一種脂質體膠束復合藥物載體、采用該藥物載體的藥物制劑及制備方法。
[0008]為實現上述目的，本發明所設計的脂質體膠束復合藥物載體，所述藥物載體應用時為液體制劑，每升液體制劑中含有12羥基硬脂酸-聚乙二醇50~8000mg，磷脂100~4000mg，支架劑300~2000mg，溶劑為水。應用時，該藥物載體中12羥基硬脂酸-聚乙二醇和磷脂的用量是根據添加的藥物量進行調整的，以能包裹液體制劑中的藥物為準。
[0009]優選地，每升液體制劑中所述12羥基硬脂酸-聚乙二醇與磷脂的重量比為0.67 ~9:1 ο
[0010]優選地，每升液體制劑中所述12羥基硬脂酸-聚乙二醇與磷脂的重量比為1.5~4:1。
[0011]優選地，所述支架劑為葡萄糖、甘露醇或兩者的混合物。
[0012]優選地，所述支架劑為葡萄糖與甘露醇重量比為1:0.3~3的混合物。
[0013]優選地，所述支架劑為葡萄糖與甘露醇重量比為1:1的混合物。
[0014]本發明還提供了一種采用上述脂質體膠束復合藥物載體的藥物制劑，每升所述藥物制劑中含有藥物的重量為50~2600mg，含有所述脂質體膠束復合藥物載體的重量為藥物重量的3倍以上，所述藥物制劑一般為水溶液。
[0015]優選地,所述脂質體膠束復合藥物載體的重量為藥物重量的5~20倍。
[0016]本發明還提供了一種上述藥物制劑的制備方法，包括如下步驟:將藥物、12羥基硬脂酸-聚乙二醇和磷脂置入容器中，在30~45°C水浴條件下，攪拌至溶解完畢，然后向容器中注入純水，繼續在水浴中攪拌均勻，再加入凍干支架劑，攪拌至溶解，即得由脂質體膠束復合藥物載體承載的藥物制劑。該藥物制劑可以分裝后凍干，采用凍干粉形式長期保存。
[0017]本發明還提供了另一種上述藥物制劑的制備方法，包括如下步驟:將藥物、12羥基硬脂酸-聚乙二醇、磷脂及三者總重量I~5倍的無水乙醇置入容器中，在30~45°C水浴條件下，攪拌至溶解完畢，進行減壓蒸發回收乙醇，然后再向容器中注入純水，攪拌均勻后加入凍干支架劑，攪拌至溶解，即得由脂質體膠束復合藥物載體承載的藥物制劑。該藥物制劑可以分裝后凍干，采用凍干粉形式長期保存。
[0018]本發明還提供了一種采用上述脂質體膠束復合藥物載體的多西他賽注射劑，所述注射劑每升中含有多西他賽150~270mg，12羥基硬脂酸-聚乙二醇2400~3200mg，磷脂800~1600mg,葡萄糖600~800mg,甘露醇600~800mg,憐酸二氧鐘50~80mg,氧氧化納0.8~3mg，溶劑為水。
[0019]本發明的有益效果:所提供的脂質體膠束復合藥物載體兼具了脂質體和膠束兩者的優點，既能夠獲得較低的泄漏率，又可在溶液中較長時間保持穩定狀態，由其包裹的親水性藥物和疏水性藥物 均具有較好的包封率和載藥量，提高了藥物的靶向性，特別適合包裹較大分子藥物，為抗腫瘤藥物的定向給藥提供了更好的載體工具，具有較好的市場前景。
【具體實施方式】
[0020]以下結合具體實施例對本發明作進一步的詳細描述。
[0021]實施例1
[0022]取原料藥200mg多西他賽、4000mgl2羥基硬脂酸-聚乙二醇(以下簡稱HS-15)置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后注入純水,加入磷酸二氫鉀54mg和氫氧化鈉3mg，攪拌均勻。再加入凍干支架劑即葡萄糖lOOOmg，攪拌至溶解完畢后，分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0023]實施例2
[0024]取原料藥200mg多西他賽、3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后注入純水，加入磷酸二氫鉀72mg和氫氧化鈉1.8mg，攪拌均勻。再加入凍干支架劑即葡萄糖200mg和甘露醇600mg,攪拌至溶解完畢后,分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0025]實施例3
[0026]取原料藥200mg多西他賽、3200mgHS_15和800mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后注入純水，加入磷酸二氫鉀50mg和氫氧化鈉2mg，攪拌均勻。再加入凍干支架劑即葡萄糖600mg和甘露醇600mg，攪拌至溶解完畢后，分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。[0027]實施例4
[0028]取原料藥200mg多西他賽、2400mgHS-15和1600mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后注入純水，加入磷酸二氫鉀68mg和氫氧化鈉1.4mg，攪拌均勻。再加入凍干支架劑即葡萄糖700mg和甘露醇500mg,攪拌至溶解完畢后,分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0029]實施例5
[0030]取原料藥200mg多西他賽、1600mgHS_15和2400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后注入純水，加入磷酸二氫鉀78mg和氫氧化鈉3mg，攪拌均勻。再加入凍干支架劑即葡萄糖600mg和甘露醇600mg,攪拌至溶解完畢后,分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0031]實施例6
[0032]取原料藥200mg多西他賽、800mgHS_15和3200mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后注入純水，加入磷酸二氫鉀80mg和氫氧化鈉2.lmg，攪拌均勻。再加入凍干支架劑即葡萄糖200mg和甘露醇IOOmg,攪拌至溶解完畢后,分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0033]實施例7
[0034]取原料藥200mg多西他賽、4000mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后注入純水，加入磷酸二氫鉀65mg和氫氧化鈉0.8mg，攪拌均勻。再加入凍干支架劑即葡萄糖1000mg和甘露醇lOOOmg，攪拌至溶解完畢后，分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0035]實施例8`[0036]取原料藥150mg多西他賽加無水乙醇溶解,再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后加入磷酸二氫鉀70mg和氫氧化鈉1.2mg，攪拌均勻，減壓回收乙醇，再注入純水攪拌均勻后，加入凍干支架劑即甘露醇1300mg，攪拌至溶解完畢后，分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0037]實施例9
[0038]取原料藥200mg多西他賽加無水乙醇溶解，再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后加入磷酸二氫鉀77mg和氫氧化鈉1.8mg，攪拌均勻，減壓回收乙醇，再注入純水攪拌均勻后，加入凍干支架劑即葡萄糖500mg和甘露醇900mg，攪拌至溶解完畢后，分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0039]實施例10
[0040]取原料藥400mg多西他賽加無水乙醇溶解,再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后加入磷酸二氫鉀73mg和氫氧化鈉1.7mg，攪拌均勻，減壓回收乙醇，再注入純水攪拌均勻后，加入凍干支架劑即葡萄糖500mg和甘露醇700mg，攪拌至溶解完畢后，分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0041]實施例11
[0042]取原料藥800mg多西他賽加無水乙醇溶解,再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后加入磷酸二氫鉀73mg和氫氧化鈉1.7mg，攪拌均勻，減壓回收乙醇，再注入純水攪拌均勻后，加入凍干支架劑即葡萄糖500mg和甘露醇700mg，攪拌至溶解完畢后，分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。[0043]實施例12
[0044]取原料藥1300mg多西他賽加無水乙醇溶解，再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加熱溶解。然后加入磷酸二氫鉀73mg和氫氧化鈉1.7mg，攪拌均勻，減壓回收乙醇，再注入純水攪拌均勻后，加入凍干支架劑即葡萄糖500mg和甘露醇700mg，攪拌至溶解完畢后，分裝、凍干，即得多西他賽凍干粉成品。
[0045]以下為本發明脂質體膠束復合藥物載體的檢測試驗。
[0046]試驗例1:絮凝速度
[0047]取實施例1~12所得多西他賽凍干粉成品針加注射用水溶解后。立即記錄時間，觀察出現絮凝時間。結果見表1。
[0048]試驗例2:平均粒徑
[0049]取實施例1~12所得多西他賽凍干粉成品加注射用水溶解后。用激光粒度儀測定平均粒徑。結果見表1。
[0050]試驗例3:泄漏率的測定
[0051]取實施例1~12所得多西他賽凍干粉成品加注射用水溶解后，分別在溶解后4小時、12小時、24小時、48小時測定泄漏率，實施例1~7的結果見表1.1，實施例8~12的結果見表1.2。測定方法為將溶液離心(3000轉/分)取上清液，測定藥物含量，泄漏率(％)=溶液中藥物的總量一上清液中藥物的量。
[0052]表1.1
[0053]
【權利要求】
1.一種脂質體膠束復合藥物載體，其特征在于:所述藥物載體應用時為液體制劑，每升液體制劑中含有12羥基硬脂酸-聚乙二醇50~8000mg，磷脂100~4000mg，支架劑300~2000mg，溶劑為水。
2.根據權利要求1所述的脂質體膠束復合藥物載體，其特征在于:每升液體制劑中所述12羥基硬脂酸-聚乙二醇與磷脂的重量比為0.67~9:1。
3.根據權利要求1所述的脂質體膠束復合藥物載體，其特征在于:每升液體制劑中所述12羥基硬脂酸-聚乙二醇與磷脂的重量比為1.5~4:1。
4.根據權利要求1或2或3所述的脂質體膠束復合藥物載體，其特征在于:所述支架劑為葡萄糖、甘露醇或兩者的混合物。
5.根據權利要求4所述的脂質體膠束復合藥物載體，其特征在于:所述支架劑為葡萄糖與甘露醇重量比為1:0.3~3的混合物。
6.根據權利要求4所述的脂質體膠束復合藥物載體，其特征在于:所述支架劑為葡萄糖與甘露醇重量比為1:1的混合物。
7.一種采用權利要求1所述脂質體膠束復合藥物載體的藥物制劑，其特征在于:每升所述藥物制劑中含有藥物的重量為50~2600mg，含有所述脂質體膠束復合藥物載體的重量為藥物重量的3倍以上。
8.—種權利要求7所述藥物制劑的制備方法，其特征在于:包括如下步驟:將藥物、12羥基硬脂酸-聚乙二醇和磷脂置入容器中，在30~45 °C水浴條件下，攪拌至溶解完畢，然后向容器中注入純水，繼續在水浴中攪拌均勻，再加入凍干支架劑，攪拌至溶解，即得由脂質體膠束復合藥物載體承載的藥物制劑。
9.一種權利要求7所述藥物制劑的制備方法，其特征在于:包括如下步驟:將藥物、12羥基硬脂酸-聚乙二醇、磷脂及`三者總重量I~5倍的無水乙醇置入容器中，在30~45°C水浴條件下，攪拌至溶解完畢，進行減壓蒸發回收乙醇，然后再向容器中注入純水，攪拌均勻后加入凍干支架劑，攪拌至溶解，即得由脂質體膠束復合藥物載體承載的藥物制劑。
10.一種采用權利要求1所述脂質體膠束復合藥物載體的多西他賽注射劑，其特征在于:所述注射劑每升中含有多西他賽150~270mg，12羥基硬脂酸-聚乙二醇2400~3200mg,憐脂800~1600mg,葡萄糖600~800mg,甘露醇600~800mg,憐酸二氧鐘50~80mg,氫氧化鈉0.8~3mg,溶劑為水。
【文檔編號】A61K47/34GK103816125SQ201410045771
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月9日 優先權日:2014年2月9日
【發明者】楊唐玉, 易以木, 易輝 申請人:武漢鴻寶生物科技有限公司