作為血清素受體調節劑的稠合雜環化合物的制作方法
【專利摘要】某些含有稠合吡咯和稠合吡唑的雜環化合物是可用于治療血清素介導的疾病的血清素調節劑。
【專利說明】作為血清素受體調節劑的稠合雜環化合物
[0001]本申請是申請號為200480033737.8(國際申請號為PCT/US2004/030190)、申請日為2004年9月15日、發明名稱為“作為血清素受體調節劑的稠合雜環化合物”的發明專利申請的分案申請。
發明領域[0002]本發明提供了為血清素受體調節劑的化合物。更特別地是，本發明提供了稠合雜環化合物，所述稠合雜環化合物是可用于治療由血清素受體活性介導的疾病的血清素受體調節劑。
[0003]發明背景
[0004]血清素(5-羥色胺，5-HT)是通過多種受體發揮作用的主要神經遞質。迄今，已經發現了至少十五種不同的5-HT受體，大部分作為克隆cDNA的結果，并且這些受體已經被分為七類(5-Η?\ 至 5-HT7) (Hoyer, D.等人.Pharmacol.Biochem.Behav.(2002) 71，533-554)。十五種克隆的5-HT受體當中有十四種是在腦中表達的。5-HT與很多疾病特別是中樞神經系統的疾病有牽連，所述中樞神經系統的疾病包括:抑郁、焦慮、精神分裂癥、進食障礙、強迫癥、學習和記憶機能障礙、偏頭痛、慢性疼痛、感覺知覺障礙、運動原活性障礙、溫度調節障礙、傷害感受、性功能障礙、激素分泌和認知障礙。多種5-HT受體的鑒定為表征被認為通過血清素能系統起作用的現有治療劑提供了機會。因此，這就導致認識到很多藥物具有非選擇性特性(Roth, B.L.等人.Neuroscientist (2000) 6 (4) 252-262)。例如，除了其它種類的受體以外，抗精神病藥物氯氮平、氯丙嗪、氯氟哌醇和奧氮平還對多種血清素受體表現出親和力。對于包括丙米嗪、去甲替林(nortriptaline)、氟西汀和舍曲林在內的抗抑郁藥，也注意到類似特性。類似地,抗偏頭痛劑舒馬曲坦對幾種血清素受體顯示出高親和性。盡管選擇性的缺乏通常是有利治療結果的原因，但其也引起不良的和劑量限制的苜1J 作用(Stahl, S.M.Essential Psychopharmacology, 2nd ed., Cambridge UniversityPress, Cambridge, U.K.，2000)。因此，血清素和去甲腎上腺素攝取的抑制以及5_HT2受體阻斷帶來三環抗抑郁藥的治療效果。相反，它們對組胺H1、毒蕈堿和α-腎上腺素能受體的阻斷能夠分別導致鎮靜、視力模糊和直立性低血壓。同樣，包括奧氮平和氯氮平在內的非典型抗精神病藥物，基于它們對5_HT2、D2和5-HT7受體的作用，被認為具有積極的治療效果。相反，它們的副作用的傾向性歸因于其對多巴胺能、血清素能和腎上腺素能受體的親和力。
[0005]因此，更具選擇性的配體具有改善不適當的藥理學和提供新療法的潛能。更重要的是，獲得具有已知受體選擇性的化合物的能力，提供了靶向多種治療機理和改善單一藥物所具有的臨床反應的前景。
[0006]發明概述
[0007]本發明涉及式⑴、(II)和(III)的化合物:
[0008]
【權利要求】
1.具有血清素受體調節活性的式(III)的化合物:
2.權利要求1的化合物，其中m是I或2。
3.權利要求1的化合物，其中m是I。
4.權利要求1的化合物，其中η是I或2。
5.權利要求1的化合物,其中m+n是2或3。
6.權利要求1的化合物，其中q是I。
7.權利要求1的化合物，其中r是O、I或2。
8.權利要求1的化合物，其中r是4。
9.權利要求1的化合物，其中任選取代的R3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基、塊丙基和芐基。
10.權利要求1的化合物，其中R3是甲基。
11.權利要求1的化合物，其中任選取代的Ar選自: a)苯基,5-、6-、7-、8-苯并_1，4- _..**惡烷基，4-、5-、6-、7_ 苯并 _1，3- 二氧雜環戍稀基，4-、5-、6-、7_ 二氫吲哚基，4-、5-、6-、7_異二氫吲哚基，I, 2，3，4-四氫-喹啉_4、5、6或7-基，I, 2，3，4-四氫-異喹啉_4、5、6或7-基， b)4-、5-、6-或7-苯并喁唑基,4-、5-、6_或7-苯并噻吩基，4_、5_、6_或7-苯并呋喃基，4-、5-、6_或7-吲哚基，4-、5-、6_或7-苯并噻唑基，4-、5_、6_或7-苯并咪唑基，4_、5_、6-或7-吲唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶_5、6、7或8-基，吡唑并[1，5_a]吡啶_4、5、6或7-基，IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4、5或6-基，IH-吡咯并[3，2_c]吡啶_4、6或7-基，IH-吡咯并[2，3-c]吡啶_4、5或7-基、IH-吡咯并[3，2_b]吡啶_5、6或7-基， c)5-、6-、7_或8-異喹啉基，5-、6-、7_或8-喹啉基，5-、6_、7_或8-喹喔啉基，5_、6_、7-或8-喹唑啉基， d)萘基， e)呋喃基、〃惡唑基、異喝唑基、1，2，3-嗔二唑基、1，2，4-?惡二唑基、1，2，5-喝二挫基、I，3，4- *惡.二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、I，2，3-三唑基、I,2，4-三唑基、3-吲喝嗪基、2-苯并喝唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基， f)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，1-、3-或4-異喹啉基，2_、3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基，[1，5]、[1,6], [1,7]或[1，8] 二氮雜萘-2-、3-或 4-基，[2，5]、[2，6]、[2，7]、[2，8] 二氮雜萘 _1-、3_ 或 4-基和 g)聯苯基、4-四唑基苯基。
12.權利要求1的化合物，其中任選取代的Ar選自苯基、吡啶基、噻吩-2-基和噻吩_3_基。
13.權利要求1的化合物，其中Ar選自苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4- 二氣甲基苯基、3- 二氣甲氧基苯基、4- 二氣甲氧基苯基、3-氛基苯基、4-氛基苯基、3_乙酸基苯基、4_乙酸基苯基、3，4-二氣苯基、3，4- 二氣苯基、2，3- 二氣苯基、2，3- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、3_硝基苯基、4-硝基苯基、3-氣-4-氣苯基、3-氟-4-氯苯基、苯并[1,3] 二氧雜環戍烯-4或5-基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4_羥基-3-氣苯基、3，4- 二羥基苯基、4_ 二甲基氛基苯基、4-氛基甲酰基苯基、4-氟-3-甲基苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯喔吩_2_基、5_甲基喔吩-2-基、5_氣喔吩-3-基、5_甲基喔吩-3-基、4'-氣聯苯基和4-四唑基苯基。
14.權利要求1的化合物，其中任選取代的ALK選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞叔丁基、亞戊基、1-乙基亞丙基、2-乙基亞丙基、2-乙基亞丁基、亞異丙基、亞丁-3-烯基、亞異丁基、3-甲基亞丁基、亞烯丙基和亞丙-2-炔基。
15.權利要求1的化合物，其中ALK選自亞甲基、三氟甲基亞甲基、甲氧基羰基甲基、甲基氨基甲酰基甲基、亞乙基、亞丙基、3-甲氧基羰基亞丙基、3-羧基亞丙基、亞丁基、亞叔丁基、4-羥基亞丁基、4-甲氧基羰基亞丁基、4-羧基亞丁基、亞戊基、5-羥基亞戊基、1-乙基亞丙基、2-乙基亞丙基、2-乙基亞丁基、亞異丙基、亞丁-3-烯基、亞異丁基、3-甲基亞丁基、亞丙_2_炔基、2_ 二甲基氛基亞乙基和2_氛基亞乙基。
16.權利要求1的化合物，其中任選取代的CYC是氫或選自:
i)苯基，5-、6-、7-、8-苯并_1，4- _^惡.烷基，4-、5-、6-、7_苯并_1，3- 二氧雜環戍稀基，4-、5-、6-、7_ 二氫吲哚基，4-、5-、6-、7_異二氫吲哚基，I, 2，3，4-四氫-喹啉_4、5、6或7-基，I, 2，3，4-四氫-異喹啉_4、5、6或7-基，ii)4-、5-、6-或7-苯并嗝唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、5_、6_或7-苯并呋喃基，4-、5-、6_或7-吲哚基，4-、5-、6_或7-苯并噻唑基，4-、5_、6_或7-苯并咪唑基，4_、5-,6-或7-吲唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶_5、6、7或8-基，吡唑并[1，5_a]吡啶_4、5、6或7-基，IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4、5或6-基，IH-吡咯并[3，2_c]吡啶_4、6或7-基，IH-吡咯并[2，3-c]吡啶_4、5或7-基、IH-吡咯并[3，2_b]吡啶_5、6或7-基， iii)5-、6-、7_或8-異喹啉基，5-、6_、7_或8-喹啉基，5-、6_、7_或8-喹喔啉基，5_、6_、7-或8-喹唑啉基， iv)萘基， V)呋喃基、嗓唑基、異嚅唑基、1，2，3-嚷二唑基、1，2，4-.喝二唑基、1，2，5-喝二唑基、I，3，4-嚷二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、I，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-吲I*惡嗪基、2-苯并喝唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基， vi)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，1-、3-或4-異喹啉基，2_、3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基，[1，5]、[1，6]、[1，7]或[1，8]二氮雜萘-2-、3-或 4-基，[2，5]、[2，6]、[2，7]、[2，8] 二氮雜萘 _1-、3_ 或 4-基， vii)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、金剛烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、哌啶基、高哌啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌嗪基、嗎琳基、硫代嗎琳基、喊淀麗基、2，3~ 二氣化卻基、二氣噴噪基、輕R引噪基、二氣批略并批P定基，和 viii)雙環[4.1.0]庚烷、八氫吲哚基、八氫異吲哚啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫吡咯并吡啶基和八氫吡咯并吡咯烷基。
17.權利要求1的化合物，其中任選取代的CYC選自氫，苯基，吲哚基，苯并噻唑基，異喹啉基，喹唑啉基，萘-1或2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，吡啶基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，哌啶_2、3或4-基，2-吡咯啉_2、3、4或5-基，3-吡咯啉-2或3-基，2-吡唑啉_3、4或5-基，嗎啉_2、3、5或6-基，硫代嗎啉_2、3、5或6-基，哌嗪_2、3、5或6-基，吡咯烷-2或3-基，高哌啶基、金剛烷基和八氫吲哚基。
18.權利要求1的化合物，其中任選取代的CYC選自氫、苯基、吡啶基、環丁基、環戊基、環己基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氫吡喃基、呋喃-2-基、呋喃-3-基和萘-1或2-基。
19.權利要求1的化合物，其中CYC選自氫、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2_甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4- 二氣甲基苯基、3- 二氣甲氧基苯基、4- 二氣甲氧基苯基、2-氛基苯基、3-氛基苯基、4_氛基苯基、3_乙酸基苯基、4_乙酸基苯基、3，4- 二氣苯基、3，4- 二氣苯基、2,3- 二氣苯基、2，3- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、2，6- 二氣苯基、2，6- 二氣苯基、2，6-二甲基苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，6-三氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、環丁基、環己基、環戍基、4_氣_3_甲基苯基、3_硝基苯基、4_硝基苯基、4_甲基-3-氣苯基、3，4- 二甲基苯基、4-甲氧基-3-氣苯基、4-甲氧基_2-甲基苯基、3-氣基苯基、4-氣基苯基、4-甲氧擬基苯基、3-甲磺酰基氨基-苯基、4-甲磺酰基氨基-苯基、3- 二甲磺酰基氨基-苯基、4- 二甲橫酸基氨基_苯基、噻吩_2_基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、苯并[1,3] 二氧雜環戍烯-4或5-基、四氫吡喃-2、3或4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羧基乙基-呋喃_2_基、蔡-1或2-基、3，4- 二節氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2_甲基苯基、4-羥基-3-氟苯基和3，4- 二羥基苯基。
20.權利要求1的化合物，其中R1選自氫、CV3烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基、C3_6環烷基、C3-6環烷基Cp3烷基、C5_6環烯基、苯并-桐合C5_6環烷基，每一基團任選被Rp單取代、二取代或三取代。
21.權利要求1的化合物，其中任選被Rp取代的R1選自氫、甲基、乙基、丙基和異丙基。
22.權利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、3-羥基丙基、芐基、3，4- 二甲氧基芐基、甲氧基羰基甲基、氨基甲酰基甲基、苯乙基、苯丙基和羥基乙基。
23.選自下列的權利要求1的化合物:實例化學名稱 .62 3- (4-氯-苯基)-2-甲基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； . 64 3- (4-氯-苯基)-2-乙基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； .66 3- (4-氯-苯基)-2-丙基-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1, 2, 6- 二氮雜-奧； .68 2- 丁基-3- (4-氯-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； . 70 3- (4-氯-苯基)-2- (2-環己基-乙基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1,2，6-二氮雜-奧； .72 3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； .825-[3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧_2_基]-戊酸甲酯; .835-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧-2-基]-戊酸； . 845- [3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧 _2_ 基]-戊-1-醇; . 894-[3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧_2_基]-丁酸甲酯; . 904-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧-2-基]-丁酸； .92 4- [3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧 _2_ 基]-丁 -1-醇; . 943- (4-氣-苯基)-2- (3, 4- 二氣-芐基)~2, 4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧； .953-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-芐基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1,2，6-三氮雜-奧； .97 3- (4-氣-苯基)-2- (3-氣 _4_ 甲氧基-芐基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜-奧； .122 3-(4-氯-苯基)-2_環己基甲基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； .1263- (4-氣-苯基)-2- (2-甲基-芐基)~2, 4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧； .1272-芐基-3- (4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； .1293- (4-氯-苯基)-2- (2，4- 二氟-芐基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； .1305-[3-(4-氯-苯基)_5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧_2_基甲基]-呋喃-2-甲酸乙酯； .1313- (4-氣-苯基)-2-異丁基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧； . 1323- (4-氣-苯基)-2- (2-甲氧基 _ 芐基)~2, 4, 5, 6, 7，8-六氧-1，2，6- 二氣雜-奧； .1332-芐基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧；.136 3- (4-氯-苯基)-2-噻吩-2-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； .1393- (4-氯-苯基)-2- (5-氯-噻吩-2-基甲基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； .1403- (4-氯-苯基)-2- (2，6- 二氟-芐基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； . 1413-(4-氣-苯基)-2-(2- 二氣甲基-芐基)~2, 4，5，6，7，8-六氧-1，2，6- 二氣雜-奧； . 143 3- (4-氯-苯基)-2- (2-乙基-丁基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧；.146 2-苯并[1,3] 二氧雜環戍烯_5_基甲基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； .149 3_(4_氯-苯基)-2_五氟苯基甲基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； .151 3- (4-氯-苯基)-2-萘-1-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； . 1533- (4-氣 _ 苯基)~2~ (3, 4, 5- 二甲氧基-芐基)-2, 4, 5, 6, 7, 8- TXM1 _1，2，6- 二氮雜-奧；
.155 2- (3, 4- _.-節 氧基-芐基)~3~ (4~ 氣 _ 苯基)~2, 4, 5, 6, 7, 8- TXM1 ~1, 2, 6- 二氮雜-奧； .161 4-[3-(4-氯-苯基)_5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧-2-基甲基]_2_氟-苯酌.； .1634- [3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧-2-基甲基]-3-甲基-苯酹; .1642-[3-(4-氯-苯基)_5，6，7，8-四氫-4H-1，2，6-三氮雜-奧-2-基甲基]-苯酚； . 1762，3- 二苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 1772-環己基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； . 1783-(4-氯-苯基)-2-環己基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； .1792-環己基-3- (4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 1802-環戊基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； . 1813- (4-氣-苯基)-2-環戍基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧； . 1822-環戍基-3- (4-氟-苯基)-2，4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； .1832-(1-乙基-丙基)-3- (3-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； .1842-(1-乙基-丙基)-3- (4-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； . 1852-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； .1862-(1-乙基-丙基)-3-苯基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧； . 1873-(4-氣-苯基)-2-(2, 2, 2- 二氣-乙基)~2, 4, 5, 6, 7, 8- TK氫 _1，2, 6- 二氣雜-奧； . 1882- (2, 2, 2_二氣-乙基)-3_ (4-二氟甲基-苯基)-2，4, 5, 6, 7, 8-六氫-1, 2, 6-二氮雜-奧； . 1892-異丙基-3-苯基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧； . 1903- (4-氣-苯基)-2-異丙基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧；
24.選自下列的權利要求1的化合物 實例化學名稱 2142-乙基-3-對甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧；2572-乙基-3- (4-乙基 _ 苯基)~2, 4, 5, 6, 7, 8- TXM1 ~1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧；和。
25.選自下列的權利要求1的化合物: 實例化學名稱 1313- (4-氣-苯基)-2-異丁基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧； 1332-芐基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； 1772-環己基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1, 2，6-三氮雜-奧； 1783-(4-氯-苯基)-2-環己基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧； 1813- (4-氣-苯基)-2-環戍基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧； 1822-環戍基-3- (4-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧；1832-(1-乙基-丙基)-3- (3-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧；1842-(1-乙基-丙基)-3- (4-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氫-1，2, 6- 二氮雜-奧；. 1862-(1-乙基 _ 丙基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氫^ -1, 2, 6- 二氣雜 _ 奧； . 1912-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 2152-叔丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 2162-叔丁基-3- (4-氟-苯基)_2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； . 2172-環戊基-3-對甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 2182-環戊基-3- (4- 二氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； . 2202-環戊基-3- (4-甲氧基_苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧；. . 2362-環戊基-3- (3，4- 二氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； . 2383- (4-氯-苯基)_2_ 環丁基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； . 2413- (3-氯-4-氟-苯基)_2_ 環戊基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； . 2422-異丙基-3- (4-甲氧基_苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧；. . 2772-環丁基-3- (4-氟-苯基)_2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； 2782-環丁基-3-對甲苯基- 2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； .. 2792-環丁基-3- (4- 二氣甲基 _ 苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫^ -1, 2，6- 二氣雜 _ 奧； .284 2-環丙基-3-對甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 3002-仲丁基-3-對甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧；. 3022-環戊基-3- (4-氟-苯基)-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 3063- (4-氣-苯基)-2-異丙基-8-甲基-2，4，5，6，7，8-六氫^ -1，2，6- 二氣雜 _ 奧；和 .3102-環戊基-7-甲基-3-對甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧。
26.選自下列的權利要求1的化合物: 實例化學名稱 . 643- (4-氯-苯基)-2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； . 1802-環戊基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 1903- (4-氣-苯基)-2-異丙基-2，4，5，6，7，8-六氫^ -1, 2，6- 二氣雜 _ 奧； . 1922-環戊基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 2092-異丙基-3-對甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 2103- (4-乙基-苯基)-2-異丙基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氣雜-奧；. 2113-(4-氯-苯基)-2_ 異丙基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； . 2124-(2-異丙基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧-3-基)-節臆； . 2132-異丙基-3-(4- 二氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； . 2322-環戊基-3-呋喃-3-基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧； . 2332-環戊基-3-噻吩 _2_ 基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6- 二氮雜-奧；. 2842-環丙基-3-對甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧； . 3002-仲丁基-3-對甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，6-三氮雜-奧；和 . 3152-異丙基-7-甲基-3-對甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氫^ -1, 2，6- 二氣雜_奧。
27.權利要求1的化合物，其中所述可藥用鹽是有效的氨基加成鹽。
28.權利要求1的化合物，其中所述可藥用鹽選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(Iactiobionate)和月桂基磺酸鹽。
29.藥物組合物，所述組合物含有可藥用載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
30.權利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳動物中治療或預防選自下列的CNS病癥:睡眠障礙、抑郁/焦慮、廣泛性焦慮障礙、精神分裂癥、雙相性障礙、精神病性精神障礙、強迫癥、心境障礙、創傷后應激和其它與應激有關的障礙、偏頭痛、疼痛、進食障礙、肥胖癥、性功能障礙、代謝障礙、激素失衡、酒精濫用、成癮性疾病、惡心、炎癥、中樞神經影響的高血壓、睡眠/覺醒障礙、時差反應(jetlag)和晝夜節律異常。
31.權利要求30的化合物，其中所述CNS病癥選自抑郁/焦慮、睡眠失調和晝夜節律異
32.權利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳動物中治療或預防選自下列的疾病或病癥:低血壓、外周血管障礙、心血管休克、腎病、胃動力障礙、腹瀉、痙攣性結腸、易激性腸病、缺血、膿毒性休克、尿失禁以及與腸胃和血管系統有關的其它病癥。
33.權利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳動物中治療或預防選自下列的眼病:青光眼、視神經炎、糖尿病性視網膜病、視網膜水腫以及老年黃斑變性。
34.權利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳動物中治療或預防選自下列的疾病或病癥:抑郁/焦慮、睡眠/覺醒障礙、時差反應(jetlag)、偏頭痛、尿失禁、胃動力障礙和易激性腸病。
35.權利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳動物中治療或預防選自下列的疾病或病癥:抑郁/焦慮、廣泛性焦慮障礙、精神分裂癥、雙相性障礙、精神病性精神障礙、強迫癥、心境障礙、創傷后應激障礙、睡眠障礙、性功能障礙、進食障礙、偏頭痛、成癮性疾病和外周血管疾病。
36.權利要求1的化合物，所述化合物被同位素標記以便可以通過PET或SPECT進行檢測。
37.研究血清素介導的疾病的方法，所述方法包括使用18F-標記或11C-標記的權利要求I的化合物作為正電子放射斷層掃描(PET)分子探針的步驟。
【文檔編號】A61K31/435GK103788089SQ201410027820
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2004年9月15日 優先權日:2003年9月17日
【發明者】N.I.卡魯特爾斯, W.柴, X.鄧, C.A.德沃拉克, A.K.郭, J.T.梁, N.馬尼, D.A.魯多爾夫, V.D.王 申請人:詹森藥業有限公司