一種前列地爾的組合藥物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種前列地爾的組合藥物，其特征是，前列地爾∶維生素C∶葉酸∶甘氨酸的重量分數比是70—150∶20—35∶5—20∶30—60的藥效成份制成；并提供所述的組合藥物的制備方法；本發明的前列地爾的組合藥物在安全性、穩定性、療效都優于現有技術制備，且制備方法節能環保。
【專利說明】一種前列地爾的組合藥物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種前列地爾的組合藥物及其配制方法。
【背景技術】
[0002]前列地爾是廣泛存在于體內的生物活性物質，治療糖尿病神經病變的機制:1、改善血液動力學，通過增加血管平滑肌細胞內的CAMP含量，發揮其擴血管作用，降低外周阻力；2、改善血液流變學，PGEl可抑制血小板凝集，降低血小板的高反應和血栓素A 2 (TXA
2)水平，可抑制血小板活化，促進血栓周圍已活化的血小板逆轉，改善紅細胞的變形能力；3、PGE1，可激活脂蛋白酶及促進甘油三酯水解，降低血脂和血黏度；4、PGE1，可刺激血管內皮細胞產生組織型纖溶性物質(t 一 PA)，具有一定的直接溶栓作用。5、通過抑制血管平滑肌細胞的游離Caz，抑制血管交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，改善微循環。目前，由于注射用前列地爾在溫室下保存不穩定，遇光、熱、水、氧化等外力時，極易遭破壞，因此給貯藏和運輸帶來了極大地不便，也增加了產品貯藏成本和運輸成本。此外，有藥物過敏者及對胃腸道、肝系統等不良反應以及藥物熱反應；
為了克服現有的技術缺陷，提供了一種最佳配比的前列地爾的組合藥物，以維生素C、葉酸和甘氨酸的組合保護前列地爾在制造、儲存、運輸、使用、體內的氧化和過氧化，使不良反應大大減輕，而且維生素C、葉酸和甘氨酸使肝、腎不被體內過剩的前列地爾而損害，起到保肝、腎的作用。
【發明內容】
[0003]為了克服現有技術的缺陷，本發明提供了一種前列地爾的組合藥物及其制備方法； 發明一種前列地爾的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分制成:
前列地爾70 —150
維生素C20—35
葉酸5 — 20
甘氨酸30 — 60
所述前列地爾組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述前列地爾重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的前列地爾、維生素C、葉酸、甘氨酸溶解完全，得到前列地爾的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為6000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的鹽酸液溶液調節pH值6.1 — 6.5 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的鹽酸液溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的PH值為6.1—6.5，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
( 5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上前列地爾可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分≤ 2%，壓塞、軋蓋，制得前列地爾組合藥物的凍干針劑；
B.按計量學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分≤ 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定前列地爾含量，按常法再配制成前列地爾的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的前列地爾組合藥物。
[0004]本發明的一種前列地爾組合藥物的優勢有:
1.本發明提供的組合藥物對心血管內科，血管外科，心肌梗死，脈管炎，動脈硬化閉塞癥的治療效果高于現有技術中前列地爾制劑及其他治療心血管內科，血管外科，心肌梗死，脈管炎，動脈硬化閉塞癥的藥物；
2.本發明用截流分子量2000D的超濾膜分離熱源，既比活性炭除熱源工藝徹底，也比用截流分子量2500D的超濾膜分離徹底，雖然熱源物質分子量大于2500D，本研究也發現2500D的熱源物質分子片段也會有熱原反應，所以必須分離2500D分子量的熱原片段分子。所以本發明分離熱原徹底，無熱原反應；
3.甘氨酸又名氨基乙酸，為非人體必需氨基酸，在分子中同時具有酸性和堿性官能團，在水溶液中為強電解質，在強極性溶劑中溶解度較大，基本不溶于非極性溶劑，而且具有較高的沸點和熔點，通過水溶液酸堿性的調節可以使甘氨酸呈現不同的分子形態，同時可用作穩定劑，對維生素C有穩定作用，而對羥基苯甲酸甲酯，可以防止藥品收微生物污染，微生物對人體大多數有害，因此起到了保證藥品質量和抑菌作用，在甘氨酸和對羥基苯甲酸甲酯的相互作用下，保證了前列地爾的穩定性和安全性；
4.組合藥物藥液，冷凍干燥后的固體是呈分子狀態的均勻分散體系，制成相應的制劑，各成分的含量均勻度比傳統包衣混合及高速攪拌濕混工藝高20%以上。
【具體實施方式】
[0005]實施例1
本發明一種前列地爾的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分制成:
前列地爾70
維生素C20
葉酸5
甘氨酸30
所述前列地爾組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(2).取重量為所述前列地爾重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的前列地爾、維生素C、葉酸、甘氨酸溶解完全，得到前列地爾的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為6000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的鹽酸液溶液調節pH值6.1 — 6.5 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的鹽酸液溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的PH值為6.1—6.5，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上前列地爾可接受的劑型；A.按藥劑學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得前列地爾組合藥物的凍干針劑；
B.按計量學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定前列地爾含量，按常法再配制成前列地爾的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的前列地爾組合藥物。
[0006]實施例2
本發明一種前列地爾的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分制成:
前列地爾85
維生素C24
葉酸8
甘氨酸35
所述前列地爾組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(3).取重量為所述前列地爾重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的前列地爾、維生素C、葉酸、甘氨酸溶解完全，得到前列地爾的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為6000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的鹽酸液溶液調節pH值6.1 — 6.5 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的鹽酸液溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的PH值為6.1—6.5，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上前列地爾可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得前列地爾組合藥物的凍干針劑；
B.按計量學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定前列地爾含量，按常法再配制成前列地爾的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的前列地爾組合藥物。
[0007]實施例3
本發明一種前列地爾的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分制成:
前列地爾96
維生素C28
葉酸12
甘氨酸40
所述前列地爾組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(4).取重量為所述前列地爾重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的前列地爾、維生素C、葉酸、甘氨酸溶解完全，得到前列地爾的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為6000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的鹽酸液溶液調節pH值6.1—6.5 ；
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的鹽酸液溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的PH值為6.1—6.5,再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上前列地爾可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得前列地爾組合藥物的凍干針劑；
B.按計量學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定前列地爾含量，按常法再配制成前列地爾的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的前列地爾組合藥物。
[0008]實施例4
本發明一種前列地爾的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分制成:
前列地爾120
維生素C33
葉酸16
甘氨酸50
所述前列地爾組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(5).取重量為所述前列地爾重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的前列地爾、維生素C、葉酸、甘氨酸溶解完全，得到前列地爾的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為6000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的鹽酸液溶液調節pH值6.1 — 6.5 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘； (4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的鹽酸液溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的PH值為6.1—6.5,再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上前列地爾可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得前列地爾組合藥物的凍干針劑；
B.按計量學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定前列地爾含量，按常法再配制成前列地爾的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的前列地爾組合藥物。
[0009]實施例5
本發明一種前列地爾的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分制成:
前列地爾150
維生素C35
葉酸20甘氨酸60
所述前列地爾組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(6).取重量為所述前列地爾重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的前列地爾、維生素C、葉酸、甘氨酸溶解完全，得到前列地爾的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為6000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的鹽酸液溶液調節pH值6.1 — 6.5 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的鹽酸液溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的PH值為6.1—6.5，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上前列地爾可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得前列地爾組合藥物的凍干針劑；
B.按計量學允許的前列地爾的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定前列地爾含量，按常法再配制成前列地爾的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的前列地爾組合藥物。
[0010]藥效學驗證實驗:
動物選擇:選擇由實驗動物中心制備的實驗模型的小鼠150只，體重18g — 22g，雌雄各半，隨機分成三組，每組動物50只。標記為A、B、C三組；
對三組實驗小鼠用高脂肪、高熱量的食物進行飼養一年，并進行逐日觀察小鼠的生理情況，并作記錄；
一年后，三組實驗小鼠均出現反應遲鈍、抽搐等心腦梗死癥狀。然后，對A組的小鼠，不添加任何物質正常飼養；對B組小鼠，注射前列地爾的組合藥物；對C組小鼠，注射前列地爾針劑；
對上述三組繼續用相同的食物(不含前列地爾物質)進行飼養，并進行逐日觀察小鼠的生理情況，并作記錄；
實驗的方法:是通過逐日觀察法，統計小鼠的生長狀況，然后進行對比；
(6)結論:根據逐日的觀察，半年以后:A組的小鼠，體型小，反應依舊遲鈍，抽搐時常發生，部分小鼠死亡；B組小鼠，體型較大，較為靈活，無死亡；C組小鼠，體型較大，但是部分小鼠出現抽搐現象，僅有少數死亡。一年以后在觀察，A組小鼠基本上死亡，B組小鼠僅有少數死亡，生存的小鼠依舊健康；(:組小鼠部分死亡，依舊出現反應遲鈍、抽搐等心腦梗死現象；
【權利要求】
1.一種前列地爾的組合藥物，其特征在于，由如下重量份數的有效藥效成分制成: 前列地爾70 —150 維生素C20—35 葉酸5 — 20 甘氨酸30 — 60 所述前列地爾組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下: (0.取重量為所述前列地爾重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的前列地爾、維生素C、葉酸、甘氨酸溶解完全，得到前列地爾的組合藥物溶液； (2).用截留分子量為6000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的鹽酸液溶液調節pH值6.1 — 6.5 ; (3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘； (4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的鹽酸液溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的PH值為6.1—6.5，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液； (5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上前列地爾可接受的劑型；
2.根據權利要求1所述的前列地爾的組合藥物，其特征是，所述藥劑學上可接受的前列地爾的劑型為凍干針劑、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑。
3.權利要求1所述的前列地爾組合藥物，其特征在于，用于心肌梗死，血栓性脈管炎、閉塞性動脈硬化等。亦可用于治療慢性動脈閉塞癥如血栓閉塞性脈管炎、慢性動脈粥樣硬化癥所致的肢體慢性潰瘍，微血管循環障礙所致的四肢靜息性疼痛；并可作為血管移植術后的抗栓治療，用以抑制移植血管內的血栓形成相關的疾病，還保護了前列地爾在制造、儲存、運輸、使用的過程中，不被氧化和過氧化，減輕頭痛、嘔吐、腹瀉、腹瀉、腹脹、便秘等不良反應，同時起到保肝、護肝的作用，提高了組合藥物的安全性、穩定性和療效性。
【文檔編號】A61P1/16GK103908671SQ201410026700
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年1月21日 優先權日:2014年1月21日
【發明者】鄧學峰 申請人:鄧學峰