甾體類雄激素受體抑制劑、其制備方法及其醫藥用途
【專利摘要】本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一系列甾體類雄激素受體抑制劑、它們的制備方法以及它們的醫藥用途，特別是作為預防或治療雄激素受體相關疾病，如依賴于雄激素的細胞增殖，多毛癥，痤瘡，雄激素脫發等的藥物的用途。
【專利說明】甾體類雄激素受體抑制劑、其制備方法及其醫藥用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一系列留體類雄激素受體抑制劑、它們的制備方法以及它們的醫藥用途，特別是用于治療雄激素受體相關疾病，如依賴于雄激素的細胞增殖、多毛癥、痤瘡和雄激素脫發等的藥物的用途。
【背景技術】
[0002]雄激素受體(Androgenic Receptor, AR)屬于核受體家族,包含有四個主要區域:N端活性轉錄控制區域(NTD)、DNA結合區域(DBD)、鉸鏈區及配體結合區(LBD)。AR主要在雄激素靶組織例如前列腺、腎上腺、附睪、骨骼肌、肝臟和中樞神經系統中表達。在前列腺、腎上腺和附睪中觀察到更高的表達水平。AR可以與包括睪酮和5α-二氫睪酮(5C1-DHT)在內的內源性雄激素的結合激活。
[0003]前列腺癌(Prostate cancer, PCa)是發生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細胞異常無序生長的結果。前列腺癌的發病率具有明顯的地理和種族差異。在歐美等發達國家和地區，它是男性最常見的惡性腫瘤，其死亡率居各種癌癥的第二位；在亞洲，其發病率低于西方國家，但近年來呈迅速上升趨勢；目前我國的前列腺癌發病率逐年上升，且發現時已多呈中晚期。
[0004]PCa的發生、發展與雄激素密切相關，內分泌治療是目前晚期前列腺癌的主要治療方法。大多數患者起初都對去勢(手術或藥物)或聯合雄激素阻斷治療有效，但經過14~30個月的中位時間后， 幾乎所有患者病變都將逐漸發展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。研究顯示AR的過度表達與去勢抵抗密切相關。約有三分之一的CPRC患者出現AR基因序列的擴增，進而引起AR表達增加。而主要發生在AR配體結合區的突變不僅導致雌激素等非AR活性物質發生激動作用，更嚴重的是導致比卡魯胺等雄激素受體抑制劑產生激動活性，從而發生抵抗。最后，有研究發現CPRC患者前列腺中的雄激素水平仍為正常血清雄激素水平的25 %。這可能是由于體內雄激素合成相關酶表達的增加進而引起內源性過度合成雄激素。因此，抑制雄激素受體活性和抑制雄激素合成成為是治療CPRC的重要方法。
【發明內容】
[0005]本發明公開了具有通式一結構的留體類抗雄激素化合物。經藥理實驗證明該類化合物具有良好的抗雄激素活性。
[0006]通式一:
[0007]
【權利要求】
1.下列通式的化合物或者其藥學上可接受的立體異構體:
2.權利要求1中的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X表示-CH2-NH-。
3.權利要求2中的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中R1表示H或乙基；R2表示H，乙基或正丁基；或Rl、R2相連成四氫吡咯基。
4.一種藥物組合物，其中含有權利要求1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體。
5.權利要求1至3中任一化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備預防或治療雄激素受體相關疾病的藥物的用途。
6.權利要求5所述雄激素受體相關疾病是下列疾病中的任一種:良性前列腺增生、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、雄激素脫發。
【文檔編號】A61P17/10GK103694299SQ201410012759
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2014年1月13日 優先權日:2014年1月13日
【發明者】向華, 勞可靜, 何聰慧, 唐鄭普, 嚴明, 肖紅, 尤啟冬 申請人:中國藥科大學