聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了具有式(I)和式(II)所示結構的化合物，其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。本文提供了聚(ADP-核糖)聚合酶活性的抑制劑。本文還描述了含有至少一種本文所述化合物的藥物組合物以及本文所述化合物或藥物組合物在治療通過抑制PARP活性而改善的疾病、紊亂和病癥中的用途。
【專利說明】聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑
[0001]本申請是申請日為2009年7月27日，申請號為200980139634.2，名稱為“聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑”的中國發明專利申請的分案申請。本申請要求于2008年8月6日提交的美國專利申請第61/086,687號、2009年2月9日提交的美國專利第61/151，036號、和2009年4月27日提交的美國專利申請第61/173，088號的優先權，其在此通過全文引用并入本發明。
【技術領域】
[0002]本文描述了化合物、制造所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和藥物、以及使用所述化合物治療或預防與酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相關的疾病或病癥的方法。
【背景技術】[0003]聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大約18種蛋白，所有這些蛋白都在其催化結構域顯示出一定水平的同源性，但它們的細胞功能不同(Ame等人，BioEssays, 26 (8),882-893 (2004))。PARP-1和PARP-2是該家族的獨特成員，其催化活性由DNA鏈斷裂的發生而刺激。
[0004]PARP通過其識別并迅速結合到DNA單鏈或雙鏈斷裂的能力而參與DNA損傷的信號轉導(D，Amours等人，Biochem.J, 342，249-268 (1999))。其參與各種DNA相關的功能，包括基因擴增、細胞分裂、分化、凋亡、DNA堿基切除修復并影響端粒長度和染色體穩定性(d，Adda di Fagagna 等人，Nature Gen, 23 (I), 76-80 (1999))。
【發明內容】
[0005]本文提供了調節PARP活性的化合物、組合物和方法。本文提供的化合物包括是PARP的抑制劑的化合物。本文還描述所述化合物、組合物的用途以及治療與PARP活性相關的疾病、紊亂或病癥的方法。
[0006]在一些實施方案中，本文提供的化合物具有式(I)和式(II)的結構和其藥學可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸和前藥。在一些實施方案中，本文提供了具有式(I)和式(II)的結構并作為酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑的化合物。
[0007]本文描述了8-B，Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A, Y_8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮、8_B，Z_5-R2-9_A，Y-8,9- 二氫-2Η-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮，其中A、B、Z、Y、Rp R2、R3> R4和R5在本文中被進一步描述。在一些實施方案中，還提供具有式(I)和式(II)所表式的結構的化合物的異構體(包括對映異構體和非對映異構體)和化學受保護形式。
[0008]式⑴如下:
[0009]
【權利要求】
1.一種式(I)的化合物，或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體、或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽:R4
2.一種式(II)的化合物，或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽:
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中苯基被1、2或3個選自Br、Cl、F和I的R6取代；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中&是？；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
5.如權利要求1或2所述的化合物，其中所述苯基被1、2或3個選自(NRaRb)C1-C6亞烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亞烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亞烷基的R6取代；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
6.如權利要求5所述的化合物，其中R6是(NRaRb)C1-C6亞烷基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
7.如權利要求6所述的化合物，其中C1-C6亞烷基選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基和亞叔丁基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
8.如權利要求7所述的化合物，其中C1-C6亞烷基是亞甲基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
9.如權利要求5-8中任一項所述的化合物，其中Ra和Rb各自獨立地是氫、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
10.如權利要求5-9中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
11.如權利要求5-10中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
12.如權利要求5-10中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是乙基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
13.如權利要求5-9中任一項所述的化合物，其中(NRaRb)是吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
14.如權利要求5-9中任一項所述的化合物，其中C3-C8環烷基是環丙基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
15.如權利要求1所述的化合物，其中R6是羥基亞烷基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
16.如權利要求15所述的化合物，其中羥基亞烷基選自CH2OH、CH2CH2OH,CH2CH2CH2OH,CH(OH) CH3>CH(OH) CH2CH3XH2CH(OH) CH3 和 CH2CH2CH2CH2OH ;或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
17.如權利要求5-9中任一項所述的化合物，其中Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成6元雜環，該6元雜環具有I個選自以下的雜原子或雜官能團:-0-、-ΝΗ和-N(C1-C6烷基)；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
18.如權利要求17所述的化合物，其中所述雜官能團是烷基)；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
19.如權利要求17或18所述的化合物，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
20.如權利要求17-19中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
21.如權利要求1所述的化合物，其中Y是任選被1、2或3個R6取代的雜芳基，并且所述雜芳基選自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、噠嗪、1，3，5_三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和異喹啉，其中每個任選被1、2或3個R6取代；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
22.如權利要求21所述的化合物，其中所述雜芳基是任選被1、2或3個&取代的咪唑；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
23.如權利要求22所述的化合物，其中咪唑被選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
24.如權利要求23所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
25.如權利要求21所述的化合物，其中所述雜芳基是任選被1、2或3個&取代的呋喃；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
26.如權利要求21所述的化合物，其中所述雜芳基是任選被1、2或3個&取代的噻唑；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
27.如權利要求21所述的化合物，其中所述雜芳基是任選被1、2或3個R6取代的1，3,4-噁二唑；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
28.如權利要求25-27中任一項所述的化合物，其中雜芳基被選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
29.如權利要求24-27中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
30.如權利要求1-29中任一項所述的化合物，其中Z是任選被1、2或3個R6取代的苯基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
31.如權利要求30所述的化合物，其中所述苯基被1、2或3個選自Br、Cl、F和I的R6取代；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
32.如權利要求30或31所述的化合物，其中R6是F;或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
33.如權利要求30或31所述的化合物，其中R6是Cl;或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
34.如權利要求30所述的化合物，其中所述苯基被1、2或3個選自(NRaRb)C1-C6亞烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亞烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亞烷基的R6取代；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
35.如權利要求34所述的化合物，其中R6是(NRaRb)C1-C6亞烷基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
36.如權利要求35所述的化合物，其中C1-C6亞烷基選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基和亞叔丁基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
37.如權利要求36所述的化合物，其中C1-C6亞烷基是亞甲基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
38.如權利要求34-37中任一項所述的化合物，其中Ra和Rb各自獨立地是氫、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
39.如權利要求34-38中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
40.如權利要求34-39中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
41.如權利要求34-37中任一項所述的化合物，其中Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成6元雜環，該6元雜環具有I個選自以下的雜原子或雜官能團:-0-、-ΝΗ和-N (C1-C6烷基)；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
42.如權利要求41所述的化合物，其中所述雜官能團是烷基)；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
43.如權利要求41或42所述的化合物，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
44.如權利要求41-43中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；或其單一異構體、立體異構體、或對映 異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
45.如權利要求1-44中任一項所述的化合物，其中R2是氫；或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
46.如權利要求1-44中任一項所述的化合物，其中R2選自F、Cl、Br和I;或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
47.如權利要求46所述的化合物，其中R2是F;或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽。
48.選自以下的化合物，或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的藥學可接受的鹽: .8，9- 二(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮； .8，9- 二(吡啶-3-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮； . 8，9- 二(吡啶-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4.3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮； .5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；.8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪_3(7Η)_ 酮； .9_(呋喃-3-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； . 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8,9-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； .9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .5-氟-8- (4-氟苯基)-9- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；.8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 8- (4-氟苯基)-9-(1,4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(4，5- 二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)~8~ 苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_酮；.9-(4，5- 二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8- (4-氟苯基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，.3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，.3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；.8-(4-氟苯基)-9-(噻唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪_3(7Η)_ 酮； . 9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；. 8- (4-氟苯基)-9- (4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； . 8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； .8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_2_基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 5-氯-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮； 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8- (4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9- 二氫-2H-吡啶.并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；或 5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8_ 苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4,3,.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮。
49.選自以下的化合物，或 其藥學可接受的鹽: (8S，9R) -5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8R，9S) -5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8S, 9R) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 ~5~ 基)~8~ 苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；(8R, 9S) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑 ~5~ 基)-8-苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8R，9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8S，9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，.2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8R，9S) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8S，9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； (8R，9S) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8S，9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8R，9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8S，9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； (8R，9S)-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； (8S，9R)-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1Η_1，2，4_ 三唑-5-基)-8，9-二氫-2Η-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮。
50.如權利要求1所述的化合物，或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽，其中Z選自: a)任選被1、2或3個R6取代的苯基；和 b)任選被1、2或3個R6取代的咪唑基；并且 Y為任選被1、2或3個R6取代的咪唑基。
51.如權利要求1所述的化合物，或其單一異構體、立體異構體、或對映異構體，或它們的混合物，任選的作為該化合物的鹽，其中Z選自: a)任選被1、2或3個R6取代的苯基；和 b)任選被1、2或3個R6取代的三唑基；并且 Y為任選被1、2或3個R6取代的三唑基。
52.—種藥物組合物，包含如權利要求1-51中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、以及其藥學可接受 的載體、賦形劑、粘結劑或稀釋劑。
53.下式的化合物或其藥學可接受的鹽:
54.5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮。
55.一種藥物組合物，包含下式的化合物或其藥學可接受的鹽:
56.(8R，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1Η_1，2，4_ 三唑 ~5~ 基)-8，9_ 二氫-2Η-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪_3 (7H)-酮或其藥學可接受的鹽。
57.(8S, 9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪_3 (7H)-酮或其藥學可接受的鹽。
【文檔編號】A61P19/06GK103896942SQ201410003342
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2009年7月27日 優先權日:2008年8月6日
【發明者】兵·王, 丹尼爾·楚 申請人:生物馬林藥物股份有限公司