可注射組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種適合于形成肌內植入物的組合物，包括聚乳酸(PLA)、DMSO和芳香酶抑制劑化合物組成的可生物降解熱塑性聚合物，適用于原位制備組合物的試劑盒，及其作為藥物用于乳腺癌治療的情況。
【專利說明】可注射組合物
[0001] 設姐
[0002] 本發明的領域和目的
[0003] 本專利申請的對象為有助于癌癥治療的組合物。
[0004] 特別是，本發明涉及一種適合于形成肌內植入物的組合物，包括聚乳酸（PLA)、二 甲基亞砜（DMSO)和芳香酶抑制劑化合物組成的可生物降解熱塑性聚合物，適用于原位制 備組合物的試劑盒，及其作為藥物用于乳腺癌治療的情況。
[0005] 置量
[0006] 毫無疑問，癌癥治療需要發展，不僅是新分子實體還有可提高患者生活質量的藥 理產品。在這個意義上說，延長釋放制劑的開發意味著進步，因為它們能夠減少總給藥劑 量，增加每個劑量的持續時間和給藥次數，從而對患者的情緒狀態產生積極的影響。
[0007] 在這個意義上說，在本發明中，我們將活性成分來曲唑和阿那曲唑選定為該類型 延長釋放制劑的候選藥物，因為它們是絕經期激素受體陽性晚期乳腺癌婦女輔助治療的第 一線有效成分，對她們而言，替代療法無非就是日常服用片劑進行治療
[0008] 來曲挫（4,4 ' - (1，2,4-三挫-1-基甲基）dibenzonitrile)和阿那曲挫（2， 2' -[5-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基亞苯基]雙（2-甲基丙腈））屬于稱為芳香 的非類固醇抑制劑類藥物，它們的作用機理包括減少體內的雌激素數量。這種效果可以減 速或停止許多類型的需要雌激素進行生長的癌細胞在乳房中的生長。
[0009] 目前在市場上沒有來曲唑制劑能夠在很長的一段時間內控制藥物的釋放。制藥藥 物來曲唑目前僅能以片劑形式用于每日口服給藥。此處描述的來曲唑制劑能夠從一開始便 獲得藥物在血液中的治療水平，并且持續超過三個月，避免需要每日給藥方案，從而提高了 患者的生活質量。
[0010] 在乳腺癌的治療中，如在癌癥中的一般治療，患者的心理狀態非常重要；因此每三 個月用藥一次的曲唑和/或阿那曲唑制劑意味著患者生活質量的明顯改善，從而減少了每 日治療的影響。反過來，在監控該疾病的過程中進行的醫療檢查通常在前幾年的3和6個 月時進行，所以該制劑的給藥可與咨詢醫生的時間一致。
[0011] 類似的推理導致了諸如Zoladex?這種用于治療前列腺癌的每三個月皮下應用 一次的戈舍瑞林預制植入物和】mplaiion?這種作為避孕藥物使用的依托孕烯預制植入 物的面世。然而，這些預制植入物表現出一系列缺點，其中包括：
[0012] -通過擠壓制備植入物時需要使用高溫，這會導致活性成分降解和產生潛在有毒 雜質；
[0013] -當在低劑量中使用活性成分時，得到的產物均勻性較低；
[0014] -需要通過外科手術進行植入或使用大口徑針頭注入植入物。
[0015] 另外，還可以在與曲唑和/或阿那曲唑可植入組合物有關的一些文獻出版物中發 現一些缺點，例如：
[0016] WO 2008/041245描述了包含多種活性成分的可植入組合物，例如包括阿那曲唑在 內的某些芳香酶抑制劑，它們使用不同的給藥形式，從懸浮在水性載體中的預制微粒到原 位形成凝膠狀的制劑。雖然人們懷疑該文檔能否充分支持可能出現的所有活性成分組合和 給藥形式，但這些示例始終指的是預制微粒，即它從不描述"原位"直接形成植入物的系統。 最后，應該指出的是，沒有一個示例顯示出能夠持續60天以上的時間。
[0017] WO 2010/065358 Al描述了相關藥物給藥的組合物，它含有睪酮和用于連續給藥 睪酮并防止其轉化為雌二醇的芳香酶抑制劑。盡管該描述認為能夠以植入物的方式給藥， 但提供的唯一給藥方式示例是片劑。
[0018] 此外，WO 2012/074883 Al還描述了藥品給藥過程中存在的可生物降解成分。這 些組合物需要使用水不溶性溶劑，例如苯甲酸芐酯或苯甲醇，才可以維持植入物的液體或 半固體狀態。之前已經提到，這些溶劑會突然釋放，因此不適用于本發明中的延長釋放組合 物。
[0019] 最后，US 2008/0206303 Al描述了由可伴有多種溶劑的PLA或PLGA聚合物組成的 阿那曲唑延長釋放制劑；然而，在本發明的實施例中，使用的溶劑是芐醇和正-甲基-2-吡 咯烷酮（NMP)，此類溶劑能夠產生非常大的突釋，而后續的釋放幾乎為零。事實上，本文檔中 的
【發明者】可以接受的突釋是一天25-30%，這是一個非常高的值，因為這方面沒有歷時超過 60天的示例；特別是在狗、與人類相似的動物身上，持續釋放時間均未超過35天。最后，本 文檔沒有提及來曲唑粒度，也沒有提到該因素在制劑行為中的重要性。
[0020] 所以可以預期能夠獲得每三月使用一次的來曲唑和/或阿那曲唑制劑作為絕經 期激素受體陽性乳腺癌女性患者的第一線輔助治療手段。出于這個原因，本發明使用的原 位形成植入物技術克服了當前基于預制植入物的制劑的大多數缺點。它為患者提供了一種 實用而有效的替代治療方法，實現可至少持續60天的治療型材。
[0021] 附圖簡沐
[0022] 提供下列附圖幫助解釋本發明的目的，但并不意味著任何限制。
[0023] 圖1 :圖1顯示了將示例1所示制劑肌肉注射到新西蘭白兔體內后獲得的曲唑血 漿中含量（單位：ng/mL)。所示數值對應于在各組的三只動物身上獲得的平均血漿中含量。
[0024] 圖2 :圖2顯示了將示例2所示制劑肌肉注射到新西蘭白兔體內后獲得的曲唑血 漿中含量（單位：ng/mL)。所示數值對應于在各組的三只動物身上獲得的平均血漿中含量。
[0025] 圖3 :圖3顯示了將示例3所示制劑肌肉注射到新西蘭白兔體內后獲得的曲唑血 漿中含量（單位：ng/mL)。所示數值對應于在各組的三只動物身上獲得的平均血漿中含量。
[0026] 發明詳沐
[0027] 對于作為本發明目的的組合物而言，術語原始"突釋"指的是，肌肉內給藥本產品 后前72個小時在活體動物內獲得的活性成分血漿中含量曲線下面積與注射一定數量的來 曲唑或阿那曲唑后獲得的曲線下總面積（也稱為"AUC"）之比。
[0028] 為了獲得適合于本發明目的的延長釋放活性成分，突釋曲線下面積與總AUC的比 值必須小于10%，理想情況是小于5%。同樣，若要在至少60天中獲得均衡的芳香酶抑制 劑延長釋放曲線，在注射后前30天中獲得的血漿中含量曲線下面積不得超過50%。也就 是說，對于本發明的目的，活性成分的首選延長釋放應確保突釋曲線下面積小于總AUC的 10%，并且不高于注射后前30天獲得的總AUC的50%。
[0029] 對于本發明的目的，將不區分使用下列術語：
[0030] "PLA"、"聚乳酸的可生物降解熱塑性聚合物"、"乳酸酸"和"聚乳酸"。
[0031] "DMSO" 和"二甲基亞砜"。
[0032] 因此，本發明的第一個方面是適合于形成肌內植入物的組合物，聚乳酸（PLA)、 DMSO和通式（1)的芳香酶抑制劑化合物組成的可生物降解熱塑性聚合物：
[0033]
【權利要求】
1. 適合于形成原位肌內植入物的組合物，含有聚乳酸（PLA)、DMSO和通式（1)的芳香 酶抑制劑化合物組成的可生物降解熱塑性聚合物：
其中： 當1^是11;1?2是
N以及&是!1 當Rj
馬是H以及R 3是CN 其特征在于，芳香酶抑制劑化合物懸浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合 物的15-50%，在體內給藥至少lOOnmol/mL并且持續給藥60多天后該混合物能夠固化，與 含水流體或體內含水流體接觸后形成具有治療價值的固體或凝膠型原位植入物。
2. 適合于形成權利申請1中所述原位肌內植入物的組合物，其中，芳香酶抑制劑化合 物懸浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的20-30 %。
3. 適合于形成權利申請1或2中任意一項所述原位肌內植入物的組合物，其中，芳香酶 抑制劑化合物懸浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的25%。
4. 適合于形成權利申請1中所述原位肌內植入物的組合物，其中，通式（1)的芳香酶抑 制劑化合物具有以下粒徑分布： ?顆粒小于20微米的< 10%， ?顆粒大于350微米并且 ?半徑介于70-200微米之間的顆粒< 10%。
5. 適合于形成權利申請1中所述原位肌內植入物的組合物，其中，芳香酶抑制劑化合 物是單獨或組合使用的曲唑或阿那曲唑。
6. 適合于形成權利申請1中所述原位肌內植入物的組合物，其中，含有DMSO和PLA溶 液由重量比為40-43 %的PLA (100 %乳酸）和重量比為57-60 %的DMSO組成。
7. 適合于形成權利申請1中所述肌內植入物的組合物，其中，PLA的端基是一種酯。
8. 適合于形成之前任意權利申請中所述原位肌內植入物的組合物，其中，以最大值為 35kGy的劑量照射制劑。
9. 適合于形成權利申請1中所述原位肌內植入物的組合物，其中，DMSO和通式（1)的 芳香酶抑制劑化合物之間的比值介于0. 5至3. 7之間。
10. 適合于形成權利申請1中所述原位肌內植入物的組合物，其中，DMSO和通式（1)的 芳香酶抑制劑化合物之間的比值介于1. 7至1. 8之間。
11. 適合于形成權利申請1中所述原位肌內植入物的組合物，其中，含有DMSO和PLA的 溶液粘度介于〇. 8至I. 8Pa. s之間。
12. 適合于形成權利申請1中所述原位肌內植入物的組合物，其中，組合物的最大容積 為2毫升，含有用于肌內注射的500毫克來曲唑。
13. 適合于形成權利申請1中所述原位肌內植入物的組合物，其中，通式（1)的化合物 的突釋AUC必須小于總AUC的10 %，并且不超過注射后前30天獲得的總AUC的50 %。
14. 使用權利申請1到13中所述組合物作為治療乳腺癌的藥物。
15. 適用于原位制備權利申請1到13中任意一項所述組合物的試劑盒，其中通式（1) 的芳香酶抑制劑化合物和聚合物以固體形式存在于第一個容器中，DMSO存在于第二個單獨 的容器中。
16. 適用于原位制備權利申請15中所述植入物的試劑盒，其中，聚合物處于凍干狀態。
17. 適用于原位制備權利申請1到13中任意一項所述組合物的試劑盒，其中通式（1) 的芳香酶抑制劑化合物以固體形式存在于第一個容器中，DMSO和聚合物以溶液形式存在于 第二個容器中。
18. 適用于原位制備權利申請1到13中任意一項所述組合物的試劑盒，其中通式（1) 的芳香酶抑制劑化合物、聚合物和DMSO以懸浮液形式存在于一個單一的容器中。
【文檔編號】A61K31/4196GK104519870SQ201380041244
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年7月29日 優先權日:2012年8月3日
【發明者】吉列爾莫·佛朗哥羅德里格斯, 伊本·古蒂耶羅阿杜里斯 申請人:羅維實驗室制藥股份公司