用于遞送活性成分至皮膚的包含成膜聚合物的局部組合物的制作方法
【專利摘要】用于皮膚涂敷的可噴霧的成膜藥物組合物，所述組合物包含至少一種溶解于藥學上可接受的推進劑中的治療活性成分，所述推進劑選自二甲醚、乙醚和甲乙醚，以及二甲醚、乙醚和甲乙醚與選自C3-5烷烴、氫氟烷烴、氫氯烷烴、氟烷烴和氯氟烷烴的第二種推進劑的混合物，所述推進劑以50-99.5％w/w的組合物的量存在，所述組合物還包含成膜聚合物、增塑劑和油性釋放增強劑。
【專利說明】用于遞送活性成分至皮膚的包含成膜聚合物的局部組合物 發明領域
[0001] 本發明涉及用于涂敷于皮膚上并且含有成膜聚合物和至少一種活性成分的可噴 霧的藥物組合物，所述組合物在推進劑蒸發時在皮膚上形成薄的透明膜。
[0002] 發明背景
[0003] 人的皮膚，特別是外層、角質層，提供了抵抗微生物病原體和毒性化學物質穿透的 有效屏障。盡管這種皮膚性質通常有益，但是其使藥物的皮膚施用復雜化，因為涂敷于罹患 皮膚疾病的患者的皮膚上的大量（如果不是大多數）活性成分可能未穿透進入到發揮其活 性的有活力的皮膚層。為了確保活性成分充分穿透到皮膚和表皮中，一般優選包括呈溶解 狀態的活性成分，通常在還可用作活性成分的穿透增強劑的低分子揮發性溶劑諸如醇，例 如乙醇或二醇（例如丙二醇）存在下。使活性成分穿透進入皮膚的另一種方法是通過在疏 水性媒介物諸如礦脂中配制活性成分來提供包藏。然而，含有礦脂的軟膏劑一般具有在涂 敷后持續很長一段時間的發粘感或滑膩感，并因此在美容學上是不可接受的。
[0004] 作為常規制劑諸如軟膏劑的替代方案，已開發含有已摻入活性成分的成膜聚合物 的組合物。成膜組合物主要用于提供活性成分的經皮遞送，諸如在經皮貼劑中，或者最近作 為由成膜聚合物、增塑劑和用于活性成分的低分子揮發性溶劑組成的成膜溶液。當所述溶 液涂敷于皮膚上時，在蒸發溶劑后形成薄的聚合物膜。
[0005] EP 515 312 Bl公開了含有作為活性成分的特比萘芬和成膜聚合物例如聚乙酸乙 烯酯或丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物的局部用制劑，其在治療甲癬中用作指甲油。
[0006] WO 2006/111426公開了在治療指甲銀肩病中用作指甲油的含有維生素 D衍生物 和皮質類固醇的成膜溶液。成膜聚合物可選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚的丁酯和 馬來酸共聚物以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸銨共聚物。組合物可含有作為溶劑的乙醇并且可 另外含有穿透增強劑。
[0007] US 2007/0248658公開了包含成膜的聚氨酯或聚氨酯和丙烯酸酯共聚物以及一種 或多種活性成分的組合物，用于皮膚或經皮遞送一種或多種活性成分諸如炔雌醇。組合物 可另外含有低分子揮發性溶劑諸如乙醇或異丙醇以及穿透增強劑諸如油酸、油醇、丙二醇、 碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸異丙酯。
[0008] US 2004/0213744公開了用于局部涂敷的可噴涂組合物，包含成膜聚合物、滲透增 強劑、增溶劑、增塑劑和活性成分。成膜聚合物可以為丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸 聚合物或共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或纖維素聚合物。滲透增強劑 可選自表面活性劑、油酸、癸酸和辛酸的混合物酯、多元醇、肉豆蔻酸異丙酯等。增溶劑可以 為表面活性劑、多元醇或二甲胺乙基甲基丙烯酸酯的共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。增塑 劑可選自檸檬酸三乙酯、異山梨醇二甲醚、乙酰基檸檬酸三丁酯、蓖麻油、丙二醇等。組合物 還可以包括推進劑，例如烴、氫氟烴、二甲醚、氮、二氧化碳等。
[0009] WO 2007/031753公開了成膜組合物，其包含以至少80%飽和度存在的活性成分、 成膜聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物及共聚物、甲基丙烯酸聚合物及 共聚物和纖維素聚合物、低分子揮發性溶劑諸如乙醇、推進劑諸如氫氟烷烴，以及優選還包 含抗成核劑諸如聚乙烯醇和增塑劑諸如甘油、聚乙二醇、油酸、檸檬酸、脂肪酸酯、烴等。
[0010] 本發明的目的是提供薄且透明的成膜組合物，以使它們在皮膚上形成近乎看不見 的膜，所述膜為柔性的、快速干燥的且非粘性的。
[0011] 本發明的另一目的是提供能夠在延長的時段內將摻入其中的活性成分釋放到皮 膚上層的成膜組合物，以使組合物的施用頻率低于常規局部組合物例如霜劑、軟膏劑或凝 膠。
[0012] 本發明的另一個目的是在不包含常規透皮促進劑（例如醇類或丙二醇，其為有效 的皮膚刺激劑）情況下提供具有改善摻入其中的活性成分向皮膚上層（尤其是角質層）的 穿透的成膜組合物。在此情況下，角質層可以充當貯庫，從其中逐漸釋放活性成分。
[0013] 本發明的又一目的是提供其中活性成分在組合物的整個貯存期限中未被顯著降 解，而保持在化學和物理上穩定的組合物。
[0014] 發明概沐
[0015] 在文獻中公開的成膜組合物具有摻入其中的活性成分僅較小比例從組合物釋放 的缺點。在導致本發明的研宄中，我們已令人驚訝地發現，如果將油性組分加入到成膜組合 物，可增加活性成分隨著時間從所得膜中的釋放。因此，可能在數天的時間內獲得活性成分 的緩釋并因此省去每天涂敷局部組合物（這目前是標準操作）。此外，其可能提供在該組合 物中不包含常規透皮促進劑的情況下活性成分向皮膚內的充分穿透性。
[0016] 因此，一方面，本發明涉及用于皮膚施用的可噴霧的成膜藥物組合物，所述組合物 包含至少一種溶解于藥學上可接受的推進劑（選自二甲醚、乙醚和甲乙醚，以及二甲醚、乙 醚和甲乙醚和選自C 3_5烷烴、氫氟烷烴、氫氯烷烴、氟烷烴和氯氟烷烴的第二種推進劑的混 合物）中的治療活性成分，所述推進劑以50-99. 5% w/w的組合物的量存在，所述組合物還 包含0. 1-50% w/w的量的成膜聚合物、0. 1-10% w/w的量的增塑劑和0. 1-15% w/w的量的 油性釋放增強劑。
[0017] 已發現本發明的成膜組合物在涂敷于皮膚上時形成薄的透明膜。所述組合物幾乎 看不見，因此與可見的貼劑相比在美容學上更為患者所接受。成膜組合物快速干燥且為非 粘性，因此避免粘結于患者的衣服。當測試親合性（substantivity)，即在涂敷于皮膚上后 抵抗由洗滌或普通穿著所產生的磨損的能力時，包含疏水性成膜聚合物的組合物相對于含 有親水性成膜聚合物的組合物趨于展現出在皮膚上的親合性增加。此外，油性的釋放增強 劑可用作潤膚劑以改善皮膚的水化以及控制經表皮的水損失，因此增強成膜聚合物的封閉 效果。
[0018] 在另一方面，本發明涉及本文公開的用于治療皮膚疾病和疾患的組合物。
[0019] 本發明的組合物可以從氣霧劑容器中進行分配，通常該類型包含容器本體和閥組 件。該容器本體可以例如包含金屬本體，其優選地用化學惰性的涂覆物質涂覆內襯，以避免 因容器本體與組合物之間相互作用引起的組合物降解。
[0020] 閥組件可以包含閥座（有時指安裝座（mounting cup))、帶有閥桿的閥體或殼體、 彈簧、浸管和致動器。內部墊圈通常密封閥桿中的孔洞，但當操作致動器時，閥桿移動，使得 所述孔洞打開。一旦打開，由容器本體內推進劑產生的壓力促使組合物經該孔洞流入浸管 和閥桿中，并經致動器流出。應當理解，當致動器松開時，閥彈簧將閥桿恢復原位，使得所述 孔洞再次密封。
[0021] 所述閥桿和致動器各自包含一個或多個孔洞（孔口）和通道，其數量、大小和形狀 由所連接的具體組合物制劑的物理性質所決定，從而控制經過閥的流速以及從致動器中出 現的噴霧的特性。
[0022] 噴霧樣式和流速可以通過裝入致動器出口孔的獨立的插入物來控制，其提供了致 動器組件的終端孔口。通往出口的經該插入物的通道通常包含直徑比致動器主體中的通道 狹窄的部分，使得進入插入物通道中的從致動器通道中出現的流體被引起漩渦并打碎成微 滴。所述插入物可具有一定輪廓（例如其可以是階梯狀），使得所述組合物被迫向前并向 前運動而非更加平常的旋轉運動流出終端孔口。這獲得了均勻的或連續的（solid)噴霧形 式，并因此使得使用者較好地將該組合物集中在需要治療的皮膚區域。
[0023] 由于不期望本發明的組合物被吸入，優選地選擇所述流體通道、孔口、插入物等的 尺寸以避免在排驅作用下產生細霧。
[0024] 閥組件可以包含計量閥，使得致動器每次啟動時僅分配計量的量的組合物。
[0025] 出于存儲、安全性和/或衛生原因，可提供帶有保護套或封蓋的致動器，其與致動 器分離或作為整體。該封蓋可以從第一個位置（此時終端孔口密封）移至第二個位置（此 時所述孔口打開）；在第二個位置，該封蓋還可以用作定向噴嘴以限制噴灑區域。該致動器 自身可以包含一個簡單的按鈕致動器，或可以例如包含拉蓋或旋鎖。在另一種情況下，帶 有整體手指致動器的封蓋可以確保容器的安全，并覆蓋位于下面的致動器按鈕。該封蓋的 底面可以包含例如多個突出物，用于一旦由于手指按壓操作器而發生移動就接觸致動器按 鈕，并觸發閥打開。
[0026] 或者，或除此以外，致動器可以在阻止閥被有意或無意操作的第一個位置與第二 個可操作的位置之間移動。例如，部分閥組件可以是閥桿可旋轉的，例如在一個旋轉位置上 該致動器可操作分配產品，而在另一個旋轉位置上該致動器與容器上的突出物或接合點對 準以阻止啟動。這類"旋轉并噴霧"的機械裝置可以包含開啟和關閉位置的觸覺或聽覺指 不O
[0027] 需要包含防篡改封簽，其在氣霧劑容器首次使用前必須被破壞。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0028] 圖1顯示，與戊酸倍他米松（BMV)從不含增塑劑或油性釋放增強劑的成膜組合物 的釋放相比，在72小時的時間內BMV從含有Klucel LF和20% (以干燥的成膜聚合物的重 量計）的增塑劑TEC、TBC和DBS、或油性釋放增強劑MCT的成膜組合物的釋放。
[0029] 圖2顯示，與BMV從不含增塑劑或油性釋放增強劑的成膜組合物的釋放相比，在72 小時的時間內BMV從含有Eudragit RS PO和20% (以干燥的成膜聚合物的重量計）的增 塑劑TEC、TBC和DBS、或油性釋放增強劑MCT的成膜組合物的釋放。
[0030] 圖3顯示在24小時的過程中來自所有三種測試組合物的BMV的穿透。
[0031] 圖4顯示在1天和7天后在無毛大鼠皮膚中二丙酸倍他米松（BDP)及其代謝物倍 他米松的濃度。
[0032] 圖5顯示將成膜組合物和對比的軟膏劑涂敷于無毛大鼠皮膚上在24h內倍他米松 的血清濃度。
[0033] 圖6a顯示用于受壓噴灑本發明組合物的容器的橫截面，包括容器本體（1)，其上 裝有包含閥座（3)、閥體（5)、致動器（4)和浸管（2)的閥組件。如該實施方案中所示，組合 物可以是包含組合物相（6)和氣相（8)的兩相系統。
[0034] 圖6b顯示用于受壓噴灑本發明組合物的容器的橫截面，包括容器本體（1)，其上 裝有包含閥座（3)、閥體（5)、致動器（4)和浸管（2)的閥組件。如該實施方案中所示，組合 物可以是包含媒介物相（6)、推進劑相（7)和氣相（8)的三相系統。
[0035] 圖7顯示裝在容器本體⑴的本體上的閥組件的橫截面，包括：閥座（3)，其具有 容器本體（1)和閥座（3)之間的封口（31)和墊圈（32);閥體（5)，其具有與致動器⑷連 接的閥桿（51)和彈簧（53)，所述致動器具有帶有末端孔口（41)的插入物（44)，當按壓 致動器（4)時存在于容器本體（1)中的組合物通過孔口被排出。閥桿（51)包含一個開 孔（52)，當按壓致動器時存在于容器本體（1)中的組合物可通過其流出。閥體還具有尾管 (tailpiece) (55)，浸管（2)與尾管連接。尾管（55)具有一個開孔（54)，使得組合物可以從 浸管⑵中流出。
[0036] 圖8是顯示成膜組合物的累積的BDP釋放量作為時間的函數的圖，所述成膜組合 物只包含作為成膜聚合物的Eudragit RS PO、包含Eudragit RS PO與作為增塑劑的檸檬 酸三丁酯、或者包含Eudragit RS PO與檸檬酸三丁酯和作為油性釋放增強劑的0. 16% w/w 或 0· 31% w/w MCT。
[0037] 圖9是顯示施用包含單獨的Eudragit RS PO (制劑l)、Eudragit RS PO和檸檬酸 三丁酯（制劑2)、Eudragit RS P0、檸檬酸三丁酯和0. 16%w/w MCT(制劑4)后，無毛豚鼠 皮膚中活性成分（BDP)的量作為時間的函數的圖。
[0038] 發明詳沐
[0039] 定義
[0040] 術語"維生素 D衍生物"旨在指示維生素 D3的生物活性代謝物，諸如骨化三醇、或 此類代謝物的前體，諸如阿法骨化醇。
[0041] 術語"維生素 D類似物"旨在指示采用側鏈修飾和/或骨架自身修飾的包含維生 素 D骨架的合成化合物。類似物展現出對維生素 D受體具有與天然存在的維生素 D化合物 類似的生物活性。
[0042] "卡泊三醇"是具有下式的維生素 D類似物，
[0043]
【權利要求】
1. 用于皮膚涂敷的可噴霧的成膜藥物組合物，所述組合物包含至少一種溶解于藥學上 可接受的推進劑中的治療活性成分，所述推進劑選自二甲醚、乙醚和甲乙醚，以及二甲醚、 乙醚和甲乙醚與選自c 3_5烷烴、氫氟烷烴、氫氯烷烴、氟烷烴和氯氟烷烴的第二種推進劑的 混合物，所述推進劑以50-99. 5 % w/w的組合物的量存在，所述組合物還包含0. 1-50% w/w 的量的成膜聚合物、〇. 1-10% w/w的量的增塑劑和0. 1-15% w/w的量的油性釋放增強劑。
2. 根據權利要求1的組合物，其中所述成膜聚合物選自由纖維素衍生物、丙烯酸聚合 物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯共聚物、聚氨酯、聚乙烯醇或其衍生 物例如聚乙酸乙烯酯、硅酮聚合物和硅酮共聚物、或其共聚物組成的組。
3. 根據權利要求2的組合物，其中所述纖維素衍生物選自由乙基纖維素、甲基纖維素、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素組成的組。
4. 根據權利要求2的組合物，其中所述丙烯酸聚合物選自由甲基丙烯酸甲酯和甲基丙 烯酸丁酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸銨共聚物A 型和B型、以及丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物組成的組。
5. 根據權利要求1-4中任一項的組合物，其中所述增塑劑選自由檸檬酸三乙酯、檸檬 酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇100-1000組成 的組。
6. 根據權利要求1-5中任一項的組合物，其中所述油性釋放增強劑選自由以下組成的 組： (a) 聚氧丙烯脂肪烷基醚； (b) 直鏈或支鏈Cich18鏈烷酸或鏈烯酸的異丙酯； ((3)(：8_14脂肪酸的丙二醇單酯或二酯； (d) 直鏈或支鏈(：8_24烷醇或鏈烯醇； (e) C6_22酰基甘油酯； (f) N-烷基吡咯烷酮或N-烷基哌啶酮；和 (g) 礦物油，例如液體石蠟。
7. 根據權利要求6的組合物，其中所述聚氧丙烯脂肪烷基醚選自由聚氧丙烯-15-硬 脂基醚、聚氧丙烯-11-硬脂基醚、聚氧丙烯-14- 丁基醚、聚氧丙烯-10-鯨蠟基醚或聚氧丙 烯-3-肉豆蔻基醚組成的組。
8. 根據權利要求6的組合物，其中所述直鏈或支鏈Cich18鏈烷酸或鏈烯酸的異丙酯為肉 豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、亞油酸異丙酯或單油酸異丙酯。
9. 根據權利要求6的組合物，其中所述C 8_14脂肪酸的丙二醇單酯為丙二醇單月桂酸酯 或丙二醇單辛酸酯，并且其中所述(： 8_14鏈烷酸的丙二醇二酯為二壬酸丙二醇酯。
10. 根據權利要求6的組合物，其中所述直鏈C 8_24烷醇為辛醇、月桂醇、鯨蠟醇、硬脂 醇、油醇、亞油醇或肉豆蔻醇，或其中所述支鏈C 8_24烷醇為支鏈C 18_24烷醇例如2-辛基十二 燒醇。
11. 根據權利要求6的組合物，其中所述C 6_22酰基甘油酯為植物油，例如芝麻油、向日 葵油、棕櫚仁油、玉米油、紅花油、橄欖油、鱷梨油、希蒙得木油、葡萄籽油、菜籽油、麥胚油、 杏仁油、棉籽油、花生油、核桃油或大豆油，高度純化的植物油、例如中鏈甘油三酯（辛酸/ 癸酸甘油三酯）、長鏈甘油三酯、蓖麻油、辛酸甘油單酯、辛酸/癸酸甘油單酯和甘油二酯或 辛酸/癸酸甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯。
12. 根據權利要求6的組合物，其中所述N-烷基吡咯烷酮為N-甲基吡咯烷酮。
13. 如權利要求1-12中任一項的組合物，其中所述推進劑是二甲醚。
14. 如權利要求1-13中任一項的組合物，其中第二種推進劑是C 3_5燒徑，優選地選自正 丙烷、異丙烷、正丁烷或異丁烷。
15. 如權利要求14中所述的組合物，其中所述C 3_5烷烴是正丁烷和/或異丁烷。
16. 如權利要求15中所述的組合物，其中正丁烷和/或異丁烷與二甲醚的比例是在 6:1-0:1￥八的范圍，例如5:1-1:2、4:1-1:1、4:2-1:1、4:2-4:3或4:2-1:1。
17. 如權利要求1-16中任一項的組合物，其基本上不含低分子揮發性溶劑。
18. 如權利要求1-17中任一項的組合物，其為基本上無水的。
19. 如權利要求1-18中任一項的組合物，其進一步包含抗成核劑。
20. 根據權利要求19的組合物，其中所述抗成核劑選自由聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素組成的組。
21. 根據權利要求1-20中任一項的組合物，其中所述治療活性成分選自由以下組成的 組：維生素D衍生物或類似物、皮質類固醇、磷酸二酯酶4抑制劑、巨大戟醇衍生物、類視黃 醇類例如阿達帕林、JAK抑制劑、NK-I受體拮抗劑、鈣調磷酸酶抑制劑例如他克莫司或吡美 莫司、溶角蛋白劑例如水楊酸或乳酸、抗生素例如夫西地酸或克林霉素、非留體抗炎劑和局 部麻醉劑例如利多卡因。
22. 根據權利要求21的組合物，其包含卡泊三醇或卡泊三醇一水合物作為所述維生素 D類似物以及二丙酸倍他米松或戊酸倍他米松作為所述皮質類固醇。
23. 適合在患病皮膚區域分配局部組合物的加壓容器，該容器包括：含有如權利要求 1-22中任一項所述的組合物的容器本體以及包含用于釋放以噴霧形式的組合物的致動器 的閥組件。
24. 如權利要求23中所述的容器，其中閥組件包含至少一個0. 05-lmm直徑的開孔。
25. 如權利要求23中所述的容器，其中致動器具有0. 3-1. 5_直徑的孔口。
26. 根據權利要求1-22中任一項的組合物，其用于治療皮膚疾病或疾患。
27. 根據權利要求26的組合物，其中所述皮膚疾病或疾患選自由銀肩病、掌跖膿皰病、 魚鱗病、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕瘆、光化性角化病、瘙癢癥、酒糟鼻和痤瘡組成的組。
【文檔編號】A61K9/70GK104519869SQ201380040976
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年7月5日 優先權日:2012年7月6日
【發明者】K·彼得松, K·弗雷德里克森, D·歐姆科威斯特, J·詹森 申請人:利奧制藥有限公司