新型緩釋劑型的制作方法
【專利摘要】緩釋劑型包含與聚合物基質共混的活性成分。至少一部分聚合物基質由下述纖維素醚形成，所述纖維素醚的起始溶解溫度為至少40℃、具有由1-4個連接基連接的葡糖酐單元、并且具有甲基、羥基烷基、和任選的不同于甲基的烷基作為取代基，使得纖維素醚的MS(羥基烷基)為0.05至1.00，以及葡糖酐單元的羥基由甲基取代，使得[s23/s26-0.2*MS(羥基烷基)]為0.31或更小，其中s23為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅所述葡糖酐單元的2-位和3-位的兩個羥基由甲基取代，其中s26為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅所述葡糖酐單元的2-位和6-位的兩個羥基由甲基取代。
【專利說明】新型緩釋劑型
【技術領域】
[0001] 本發明涉及包含某些纖維素醚的新型緩釋劑型。
【背景技術】
[0002] 已經發現緩釋劑型可廣泛用于多種【技術領域】，例如個人護理或農業應用、水處理， 特別是用于制藥應用。設計緩釋劑型，使其可在延長的時間段內將有限量的活性成分釋放 進含水環境中。緩釋藥物劑型是期望的，因為它們提供了在單次施用中遞送長效劑量而不 會用藥過量的方法。已知的緩釋藥物劑型包含藥劑或維生素，其釋放速率由聚合物基質控 制。已知水溶性纖維素醚用作聚合物基質。水溶性纖維素醚在片劑外表皮上水合，形成凝 膠層。凝膠層的快速形成對于防止片劑芯的內部潤濕和崩解是重要的。一旦形成凝膠層， 則其可控制另外的水滲透進入片劑。當外部凝膠層完全水合和溶解時，內部層必然會替代 其并且有足夠的粘著力和連續性以延緩水的流入并控制藥物擴散。
[0003] 美國專利4, 734, 285公開了活性成分從固體片劑的釋放可如下拖延：使用細粒度 的羥基丙基甲基纖維素醚組合物作為固體片劑中的賦形劑。
[0004] 由于能夠按控釋或緩釋的方式將活性成分從固體片劑中釋放的劑型的高度制藥 重要性，因此期望尋找另外的方法使活性成分從藥物劑型持續釋放。
[0005] 因此，本發明的一個目的是提供包含纖維素醚作為聚合物基質的新型緩釋劑型。 本發明的優選目的是提供包含纖維素醚作為聚合物基質的新型緩釋劑型，其中可以增加活 性成分從固體片劑的釋放，而又不會減小纖維素醚的粒度。
【發明內容】
[0006] 已經出乎意料地發現，活性成分從劑型釋放進含水環境可以如下延緩，如果只是 一部分聚合物基質由纖維素醚形成，其中所述醚取代基具有特定的分布形式。
[0007] 因此，本發明的一方面是緩釋劑型，其包含與聚合物基質共混的至少一種活性成 分，其中所述聚合物基質的至少一部分由至少一種纖維素醚形成，所述纖維素醚具有由1-4 個連接基連接的葡糖酐單元、并且具有甲基、羥基烷基、和任選的不同于甲基的烷基作為取 代基，使得
[0008] 所述至少一種纖維素醚的MS (羥基烷基）為0· 05至L 00,和
[0009] 葡糖酐單元的羥基由甲基取代，使得
[0010] [s23/s26-0. 2*MS(羥基烷基）]為 0· 31 或更小，
[0011] 其中s23為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅所述葡糖酐單元的2-位和3-位 的兩個羥基由甲基取代，
[0012] 其中S26為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅所述葡糖酐單元的2-位和6-位 的兩個羥基由甲基取代，且
[0013] 其中所述至少一種纖維素醚的起始溶解溫度（onset dissolution temperature) 為至少40°C，以在水中2wt%的濃度測得。
[0014] 本發明的另一方面是制備緩釋劑型的方法，包括以下步驟
[0015] I.)將一種或多種纖維素醚、一種或多種活性成分、和一種或多種任選的輔料共 混，和
[0016] II.)將所述共混物壓制成劑型，
[0017] 其中至少一種纖維素醚是如上限定的纖維素醚。
[0018] 本發明的再另一方面是如上限定的纖維素醚用于制備緩釋劑型的用途。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0019] 圖1是如何確定纖維素醚的起始溶解溫度的圖示。
[0020] 圖2是藥物從本發明緩釋劑型和從對比劑型釋放的圖示。
【具體實施方式】
[0021] 至少一部分緩釋劑型的聚合物基質由至少一種纖維素醚形成，所述纖維素醚具有 由1-4個連接基連接的葡糖酐單元、并且具有甲基、羥基烷基、和任選的不同于甲基的烷基 作為取代基。羥基烷基可以彼此相同或不同。優選地，纖維素醚包含一種或兩種類型的羥 基烷基，更優選為一種或多種類型的羥基-(V 3-烷基，例如羥基丙基和/或羥基乙基。有用 的任選烷基是，例如，乙基或丙基，其中優選乙基。優選的三元纖維素醚是乙基羥基丙基甲 基纖維素，乙基羥基乙基甲基纖維素，或羥基乙基羥基丙基甲基纖維素。優選的纖維素醚是 羥基烷基甲基纖維素，特別是羥基-Cp 3-烷基甲基纖維素，例如羥基丙基甲基纖維素或羥基 乙基甲基纖維素。
[0022] 纖維素醚的必要特征是其甲基在葡糖酐單元上的獨特分布，使得[s23/ s26-0. 2*MS (羥基烷基）]為0. 31或更小，或0. 30或更小，或0. 27或更小，或0. 25或更小， 或0. 23或更小，或0. 21或更小。通常，[s23/s26-0. 2*MS (羥基烷基）]為0. 07或更大，更 典型為0. 10或更大，最典型為0. 13或更大。本申請使用的符號表示乘法運算符。
[0023] 在比率s23/s26中，s23為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅葡糖酐單元的2-位 和3-位的兩個羥基由甲基取代，s26為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅葡糖酐單元的 2-位和6-位的兩個羥基由甲基取代。為確定s23,術語"葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅葡 糖酐單元的2-位和3-位的兩個羥基由甲基取代"表示6-位不由甲基取代；例如，它們可以 是未取代的羥基或者它們可以由羥基烷基，甲基化的羥基烷基，不同于甲基或烷基化的羥 基烷基的烷基取代。為確定s26,術語"葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅葡糖酐單元的2-位 和6-位的兩個羥基由甲基取代"表示3-位不由甲基取代；例如，它們可以是未取代的羥基 或者它們可以由輕基燒基，甲基化的輕基燒基，不同于甲基或燒基化的輕基燒基的燒基取 代。
[0024] 本申請使用的術語"由甲基取代的羥基"或"由羥基烷基取代的羥基"表示羥基上 的氫原子由甲基或羥基烷基替代。
[0025] 以下式I說明葡糖酐單元中羥基的編號方式。式I僅用于說明性目的并且不表示 本發明的纖維素醚；由羥基烷基取代未顯示于式I。
[0026]
【權利要求】
1. 一種緩釋劑型，其包含與聚合物基質共混的至少一種活性成分，其中所述聚合物基 質的至少一部分由至少一種纖維素醚形成，所述纖維素醚的起始溶解溫度為至少40°C、具 有由1-4個連接基連接的葡糖酐單元、并且具有甲基、羥基烷基、和任選的不同于甲基的烷 基作為取代基，使得 所述至少一種纖維素醚的MS (羥基烷基）為0. 05至1. 00,和 葡糖酐單元的羥基由甲基取代，使得 [s23/s26-0. 2*MS (羥基烷基）]為0. 31或更小， 其中s23為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅所述葡糖酐單元的2-位和3-位的兩 個羥基由甲基取代， 其中s26為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅所述葡糖酐單元的2-位和6-位的兩 個羥基由甲基取代，且 其中所述至少一種纖維素醚的起始溶解溫度為至少40°C，以在水中2wt%的濃度測 得。
2. 權利要求1的緩釋劑型，其中所述至少一種纖維素醚的起始溶解溫度為至少45°C。
3. 權利要求1或2的緩釋劑型，其中所述至少一種纖維素醚是羥基烷基甲基纖維素。
4. 權利要求3的緩釋劑型，其中所述至少一種纖維素醚是羥基丙基甲基纖維素。
5. 前述權利要求任一項的緩釋劑型，其中所述至少一種纖維素醚的DS(甲基）為1.2 至 2. 2。
6. 權利要求5的緩釋劑型，其中所述至少一種纖維素醚的DS (甲基）為1. 60至2. 05。
7. 前述權利要求任一項的緩釋劑型，其中所述至少一種纖維素醚的MS (羥基烷基）為 0. 20 至 0. 40。
8. 前述權利要求任一項的緩釋劑型，其中所述至少一種纖維素醚的粘度為至少 50mPa ? s，作為1. 5重量％在水中的溶液在Haake流變儀中在20°C和在2. 55s4的剪切速 率測得。
9. 制備緩釋劑型的方法，包括以下步驟 I. )將一種或多種纖維素醚、一種或多種活性成分、和一種或多種任選的輔料共混，和 II. )將所述共混物壓制成劑型， 其中至少一種纖維素醚具有由1-4個連接基連接的葡糖酐單元，其中 所述醚取代基是甲基、羥基烷基、和任選的不同于甲基的烷基， 所述纖維素醚的MS (羥基烷基）為0. 05至1. 00,和 葡糖酐單元的羥基由甲基取代，使得 [s23/s26-0. 2*MS (羥基烷基）]為0. 31或更小， 其中s23為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅所述葡糖酐單元的2-位和3-位的兩 個羥基由甲基取代， 其中s26為下述葡糖酐單元的摩爾分數，其中僅所述葡糖酐單元的2-位和6-位的兩 個羥基由甲基取代，且 其中所述至少一種纖維素醚的起始溶解溫度為至少40°C，以在水中2wt%的濃度測 得。
10. 權利要求9的方法，其中將一種或多種權利要求2至7任一項所述的纖維素醚與一 種或多種活性成分和一種或多種任選的輔料共混。
11.權利要求1至8任一項所述的纖維素醚用于制備緩釋劑型的用途。
【文檔編號】A61K9/20GK104363921SQ201380030327
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年4月8日 優先權日:2012年4月11日
【發明者】M·布拉克哈根, R·阿登, O·彼得曼, R·L·薩姆勒, D·E·沃利克 申請人:陶氏環球技術有限責任公司