異噁唑啉化合物的固體口服藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了用于向動物遞送藥學上可接受的活性成分的固體口服藥物組合物，其中所述組合物包含異噁唑啉化合物、溶劑和賦形劑；此類固體口服藥物組合物的制備方法和通過給予此類固體口服藥物組合物控制寄生物感染的方法。
【專利說明】異噁唑啉化合物的固體口服藥物組合物
[0001] 發明背景 很多寄生物可以寄生于或感染家養動物尤其是寵物如貓和狗。這些害蟲和寄生物對動 物和其所有者都有極大的危害。
[0002] 異噁唑啉化合物是本領域中已知的，并且在例如美國專利申請US 2007/0066617 和國際專利申請 WO 2005/085216，WO 2007/079162，WO 2009/002809，WO 2009/024541， WO 2009/003075，WO 2009/080250，WO 2010/070068 和 WO 2010/079077 中記載了這些化 合物及其作為抗寄生物劑的用途，所述申請的公開內容以及此處引用的所有文獻都被并入 作為參考。
[0003] 已知此類化合物具有對抗體外寄生物，即寄生昆蟲和螨，如蜱和蚤，和體內寄生物 如線蟲的優異活性。
[0004] 異噁唑啉化合物的實例為氨基甲酰基苯甲酰胺苯基異噁唑啉（CBPI)化合物。 CBPI化合物的一個具體實例為4-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異噁 唑-3-基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基）-甲基]-苯甲酰胺（CAS RN [864731-61-3]) - USAN fluralaner。
【權利要求】
1.固體口服藥物組合物，其包含式（I)的異噁唑啉化合物或其鹽或溶劑化物、固體載 體和溶劑， 式⑴，
其中 R1 =鹵素、CF3、OCF3、CN， n =O至3的整數，優選1、2或3， R2 =C1-C3-齒代烷基，優選CF3或CF2Cl, T =5-或6-元環，其任選被一個或多個基團Y取代， Y =甲基、齒代甲基、齒素、0隊勵2、順2<=5，或兩個相鄰的基團￥-起形成鏈，尤其是三 元或四元鏈； Q =X-NR3R4或5-元N-雜芳環，其任選被一個或多個基團取代； X =CH2、CH (CH3)、CH (CN)、CO、CS， R3 =氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、鹵代甲氧基甲 基、乙氧基甲基、齒代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氣基撰基甲基、乙基氣基撰基乙基、_. 甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代 乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、（N，N-二甲基氨基）-羰基甲基、丙基 氣基撰基甲基、環丙基氣基撰基甲基、丙稀基氣基撰基甲基、齒代乙基氣基撰基環丙基，
其中Za =氫、鹵素、氰基、鹵代甲基（CF3); R4 =氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲 基、甲基撰基、乙基撰基、丙基撰基、環丙基撰基、甲氧基撰基、甲氧基甲基撰基、氣基撰基、 乙基氣基撰基甲基、乙基氣基撰基乙基、-甲氧基乙基、丙塊基氣基撰基甲基、齒代乙基氣 基撰基甲基、氛基甲基氣基撰基甲基、或齒代乙基氣基撰基乙基； 或R3和R4 -起形成選自如下的取代基：
其中所述溶劑選自2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其混合物。
2. 權利要求1的固體口服藥物組合物，其中所述固體口服藥物組合物為用于口服給藥 的軟質可咀嚼獸用藥物組合物。
3. 權利要求1或2的固體口服藥物組合物，其中所述固體載體為微晶纖維素。
4. 權利要求1、2或3中任一項的固體口服藥物組合物，其中所述溶劑為2-吡咯烷酮。
5. 權利要求1、2或3中任一項的固體口服藥物組合物，其中所述溶劑為二甲基乙酰胺。
6. 權利要求1至5中任一項的固體口服藥物組合物，其進一步包含帕莫酸或其藥學上 可接受的鹽。
7. 前述權利要求任一項的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為 fIuralaner0
8. 前述權利要求任一項的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為 4- [5- (3, 5-二氯苯基）-4, 5-二氫-5-(三氟甲基）-3-異噁唑基]-N- [ (Z)-(甲氧基亞氨 基）甲基]-2-甲基-苯甲酰胺。
9. 前述權利要求任一項的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為 afoxolaner。
10. 前述權利要求任一項的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為 5- [5-(3, 5-二氯苯基）-4, 5-二氫-5-(三氟甲基）-3-異噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧 代_2_[ (2, 2, 2-二氟乙基）氨基]乙基]-2-噻吩甲酰胺。
11. 前述權利要求任一項的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為 4-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫雜環丁 燒-3-基）苯甲酰胺。
12. 前述權利要求任一項的固體口服藥物組合物，其中所述組合物包含另外的藥物活 性化合物。
13. 根據權利要求12的固體口服藥物組合物，其中所述另外的藥物活性化合物為選自 伊維菌素、美倍霉素和莫昔克丁的大環內酯。
14. 根據權利要求1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12或13的固體口服藥物組合物，其中所述 組合物包含式（I)的異噁唑啉化合物或其鹽或溶劑化物、2-吡咯烷酮、微晶纖維素、羥基乙 酸淀粉鈉、月桂基硫酸鈉、帕莫酸二鈉、硬脂酸鎂、阿斯巴甜、甘油、大豆油和聚乙二醇。
15. 根據權利要求1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12或13的固體口服藥物組合物，其中所述 組合物包含式（I)的異噁唑啉化合物或其鹽或溶劑化物、二甲基乙酰胺、微晶纖維素、羥基 乙酸淀粉鈉、月桂基硫酸鈉、帕莫酸二鈉、硬脂酸鎂、阿斯巴甜、甘油、大豆油和聚乙二醇。
16. 權利要求1至15中任一項的組合物的制備方法，所述方法包括將權利要求1、7、8、 9、10或11中所定義的異噁唑啉化合物溶解于所述溶劑中，然后使所得溶液吸附在所述固 體載體賦形劑上。
17. 權利要求16的方法，其中所述固體載體賦形劑為微晶纖維素。
18. 權利要求16或17的方法，其中所述溶劑為2-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。
19. 權利要求18的方法，其中所述溶劑為2-吡咯烷酮。
20. 權利要求18的方法，其中所述溶劑為二甲基乙酰胺。
21. 控制動物的寄生物侵擾的方法，其包括向所述動物給予治療有效量的權利要求1 至15中任一項的組合物。
22. 固體口服藥物組合物，其包含式（I)的異噁唑啉化合物或其鹽或溶劑化物和2-吡 咯烷酮。
23. 權利要求22的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為fluralaner。
24. 權利要求22的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為4-[5-(3, 5-二氯 苯基）-4,5-二氫-5-(三氟甲基）-3-異噁唑基]-N-[(Z)-(甲氧基亞氨基）甲基]-2-甲 基-苯甲酰胺。
25. 權利要求22的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為afoxolaner。
26. 權利要求22的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為5-[5-(3, 5-二氯 苯基）-4, 5-二氫-5-(三氟甲基）-3-異噁唑基]-3-甲基-N- [2-氧代-2- [ (2, 2, 2-三氟 乙基）氨基]乙基]_2_噻吩甲酰胺。
27. 權利要求22的固體口服藥物組合物，其中所述異噁唑啉化合物為4-[5-(3, 5-二氯 苯基）-5-(三氟甲基）-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫雜環丁烷-3-基）苯甲酰胺。
28. 權利要求22至27的固體口服藥物組合物，其中所述固體口服藥物組合物為用于口 服給藥的軟質可咀嚼獸用藥物組合物。
29. 控制動物的寄生物侵擾的方法，其包括向所述動物給予治療有效量的權利要求22 至28中任一項的組合物。
【文檔編號】A61K9/20GK104334159SQ201380029186
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年4月3日 優先權日:2012年4月4日
【發明者】K.弗里豪夫, N.瓦德龍, J.盧茨, F.古伊里諾 申請人:英特維特國際股份有限公司