α7煙堿型乙酰膽堿受體變構調節劑、它們的衍生物及其用途
【專利摘要】本申請涉及由式I表示的化合物，其為al nAChR的新型正變構調節劑。本申請還公開了通過施用有效量的式I化合物對病癥的治療，所述治療在哺乳動物中響應于乙酰膽堿對al nAChR的作用增強。
【專利說明】α 7煙堿型乙酰膽堿受體變構調節劑、它們的衍生物及其 用途
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2012年5月8日提交的美國序列No. 61/644, 318的優先權益；于2012 年5月8日提交的美國序列No. 61/644, 411的優先權益；2012年5月11日提交的美國序 列No. 61/645, 935的優先權益；和2013年3月15日提交的美國序列No. 61/801，544的優 先權益，并通過引用整體并入本文。
[0003] 背景
[0004] 本申請的公開內容在藥物化學領域。特別地，本申請公開了一類新型化合物，其變 構調節CI7煙堿型乙酰膽堿受體（ a7nAChR)，并且可以用于治療適于a7nAChR的調節的病 癥。
[0005] a 7nAChR屬于Cys-環受體的配體門控離子通道超家族。Cys-環超家族包括肌 肉和神經元nAChR、5-羥色胺3型（5ΗΤ 3)、γ -氨基酪酸a(GABAa)、GABA。和甘氨酸受體。 a 7nAChR是作為內源性正構配體識別乙酰膽堿和膽堿的離子通道，且還在正構位點處結合 煙堿。a 7nAChR含有5個正構受體位點/受體。根據激動劑應用的濃度和動力學，結合到 正構位點的激動劑影響受體功能狀態。已經描述了 a7nAChR的四種功能狀態：一個開放狀 態和三個閉合狀態（靜止、快速起效脫敏、緩慢起效脫敏）。不同于激動劑，〇7nAChR的變 構調節劑不結合正構位點，并且本身不影響離子通道的功能狀態。a 7nAChR的變構調節劑 需要激動劑的存在以激活通道，并進而增強激動劑的作用。在大腦中，神經元的a7nAChR 的激活介導了快速突觸傳遞，并通過主要抑制性和興奮性神經遞質、GABA和谷氨酸控制了 突觸傳遞。
[0006] a 7nAChR介導海馬神經元中的主要煙堿電流。
[0007] a7nAChR最初是從雞腦文庫鑒定為α-銀環蛇毒素結合蛋白，其展現出與其它 1^〇11?具有約40%的序列同源性。〇71^〇11?與其它神經元和肌肉1^〇11?具有類似功能， 諸如五聚體Cys-環受體結構和通道孔的每個亞基襯M2片段，然而當a 7的nAChR在爪蟾 (Xenopus)卵母細胞中重組時，其展現出同型五聚體結構，這個特征只為a 8和a 9nAChR共 有。在爪蟾卵母細胞中異源表達的同聚a 7nAChR是由具有高親和力的α-銀環蛇毒素失 活的，而其它的nAChR不是。a 7nAChR也已在藥理學上被不同類型的由煙堿型激動劑在海 馬神經元中引發的全細胞電流所識別。當暴露于各種煙堿型激動劑時，通常培養的海馬神 經元的全細胞記錄顯示，具有非常短暫的開放時間、高電導率、極高Ca++通透性的IA型電流 迅速衰減，并且對甲基牛扁亭堿（MLA)和α-銀環蛇毒素阻斷敏感。海馬神經元中這些煙 堿電流的性質響應于由在卵母細胞中表達的a 7nAChR所介導的電流。 發明概要
[0008] 簡而言之，本發明一般涉及α 7nAChR的變構調節劑，以及它們的制備方法和用 途，及含有所述a7nAChR的變構調節劑的藥物組合物。更具體地，本發明的變構a7nAChR 調節劑是由以下一般結構表示的化合物：
[0009]
【權利要求】
1. 一種式I化合物：
或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R1和R2與它們連接的所述氮原子合起來一起形成雙環雜芳基或部分不飽和雙環雜芳 基，其中所述雙環雜芳基或部分不飽和雙環雜芳基選自以下：
X1 是 N 或 CR4 ; X2是N或CR5,但X1和X2不同時為N ; X3、X4、X5、X6、X7、X 8、X9、X1Q、X11 和 X12 中的每一者獨立地為 0、C = 0、S( = 0)_"、NR6 或 CR7R8 ； X13 是 N 或 CR9 ; X14 是 N 或 CRici ; X15 是 N 或 CR11 ; X16 是 N 或 CR12 ; X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; X20 是 NR6、S(0)j0; X21 是 N 或 CR16 ; X22 是 N 或 CR17 ; X23 是 N 或 CR18 ; X24 是 N 或 CR19 ; X25 是 NR6、S(0)j0; m是0、1或2 ; R3選自各自被任選取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環烷基、環烯基、碳連接的雜環烷基和碳連接的雜環烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環烷基；且 R4、R5、R7、R8、R9、R 1(l、R11、R12、R14、R15、R 16、R17、R18 和 R19 各自獨立地選自氫、齒素、硝基、 氰基、羥基、氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C2_ 8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_8環烷基、環 稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp8燒氣基、Cp 8齒代燒 氣基、-燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、CV8環燒氣基，環稀基氣基、 雜環燒基氣基，雜環稀基氣基、CV8燒硫基、q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、 雜芳基硫基、C3_8環燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、k燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、C1^鹵代烷基、芳基、 雜芳基、CV8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜 環燒基氣基、雜環稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R4 和 R5、或 R6 和 R16、或 R6 和 R19、或 R9 和 R1(l、或 Rltl 和 R11、或 R11 和 R12、或 R13 和 R14、或R14和R15、或R17和R 18與它們連接的所述原子合起來一起形成任選地被一 個-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不飽和或部分 不飽和環；且 每個R2tl獨立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環烷基氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個R21獨立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基和雜環稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個R22獨立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環燒基 氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代。
2. -種式II化合物：
或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R3選自各自被任選取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基、Cp8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環烷基、環烯基、碳連接的雜環烷基和碳連接的雜環烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環烷基；且 R9、R10、Rn、R12、R14和R 15各自獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV8烷基、C2_8烯 基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒 氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧 基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基 氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、Cp8環燒氣基、環稀基氣基、雜環燒基氣基、雜環稀基氣基、c:_ 8燒硫基、CV8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環燒硫基、環稀基 硫基、雜環烷基硫基、雜環烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、Ci_8燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜 環燒基氣基、雜環稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R9和R1'或Rltl和R11、或R11和R 12、或R13和R14、或R14和R15與它們連接的所述原子合 起來一起形成任選地被一個_ 〇_、_NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合 5元或6元不飽和或部分不飽和環；且 每個R2tl獨立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環烷基氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個R21獨立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒基氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基和雜環稀基氧基，其各 自被任選取代；且 每個R22獨立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_ 8環燒基 氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代。
3. -種式III化合物：
或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環烷基；且 R9、R10、Rn、R12、R14和R 15各自獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV8烷基、C2_8烯 基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒 氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧 基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基 氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜環燒基氣基、雜環稀基氣基、c :_8燒硫基、CV8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環燒硫基、環稀基 硫基、雜環烷基硫基、雜環烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、Ci_8燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜 環燒基氣基、雜環稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12與它們連接的所述原子合起來一起形成任選地被一 個-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不飽和或部分 不飽和環；且 每個R2tl獨立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環烷基氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個R21獨立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基和雜環稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個R22獨立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_ 8環燒基 氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代；且 R26是選自以下的芳基或雜芳基：
X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; X26 是 N 或 C-R27 ; X27 是 N 或 C-R28 ; X28 是 N 或 C-R29 ; X29 是 N 或 C-R3ci ; X3° 是 N 或 C-R31 ; X31 是 N 或 C-R32 ; X32 是 NR6、0 或 S(O)m; X33 是 N 或 C-R33 ; X34 是 N 或 C-R34 ; X35 是 NR6 或 O ; X36 是 N 或 C-R35 ; X37 是 N 或 C-R36 ; X38 是 N 或 C-R37 ; R27、R28、R3tl、R31、R32、R 33、R34、R35、R36和R37獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV 8燒基、C2_8稀基、C2_8塊基、Cp 8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環 稀基、(V8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、c 3_8環燒氧 基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀 基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜環燒基氣基、雜環 稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C 3_8環 燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21)C( = 0)R22、-〇C(= o)r22、-n(r21)s( = o)2r22、-s( = 0)2R2。和-s( = 0)R2。，其各自被任選取代；且 R29選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、Cp8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基、Cp8鹵代烷基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8燒氣基、 (V8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環燒氣基、環 稀基氣基、雜環燒基氣基、雜環稀基氣基、Cp8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、 芳基硫基、雜芳基硫基、C3_8環燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0) r20、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21)s( = o)2r22、-s( = 0)2R2。和-s( = 0)R2。，其各 自被任選取代；且 R27 和 R28、或 R28 和 R29、或 R29 和 R3ci、或 R3ci 和 R31、或 R32 和 R6、或 R6 和 R33、或 R33 和 R34、 或R6和R35、或R35和R36、或R 36和R37與它們連接的所述原子合起來一起形成任選地被一 個-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代的或取代的稠合5元或6元不飽和或部 分不飽和環。
4. 一種式IV化合物：
或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R3選自各自被任選取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環烷基、環烯基、碳連接的雜環烷基和碳連接的雜環烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環烷基；且 R9、Rltl、R11、R12、R14和R 15各自獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV8烷基、C2_8稀基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C 3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、c:_8燒氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_ 8環燒氧基、環稀基 氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊 基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜環燒基氣基、雜環稀基氣基、 CV8燒硫基、Cp8齒代燒硫基、稀基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環燒硫基、環稀基 硫基、雜環烷基硫基、雜環烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；或 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12、或R14和R15與它們連接的所述原子合起來一起形成 任選地被一個-〇_、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不 飽和或部分不飽和環；且 每個R2tl獨立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環烷基氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個R21獨立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基和雜環稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個R22獨立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環燒基 氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代。
5. -種式V化合物：
或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R3選自各自被任選取代的c2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環烷基、環烯基、碳連接的雜環烷基和碳連接的雜環烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和C3_ 8環烷基；且 R9、R10、R11、R12和R14各自獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV 8烷基、C2_8烯 基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒 氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧 基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基 氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜環燒基氣基、雜環稀基氣基、c :_8燒硫基、CV8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環燒硫基、環稀基 硫基、雜環烷基硫基、雜環烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、Ci_8燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜 環燒基氣基、雜環稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12、或R13和R14與它們連接的所述原子合起來一起形成 任選地被一個-〇_、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不 飽和或部分不飽和環；且 每個R2tl獨立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環烷基氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個R21獨立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基和雜環稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個R22獨立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環燒基 氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代。
6. -種式VI化合物：
或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R3選自各自被任選取代的c2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環烷基、環烯基、碳連接的雜環烷基和碳連接的雜環烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環烷基；且 R9、R10、R11、R12和R15各自獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、CV 8烷基、C2_8烯 基、C2_8塊基、Cp8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒 氧基、CV8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧 基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Q_8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基 氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜環燒基氣基、雜環稀基氣基、c :_8燒硫基、CV8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、C3_ 8環燒硫基、環稀基 硫基、雜環烷基硫基、雜環烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、Ci_8燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜 環燒基氣基、雜環稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12與它們連接的所述原子合起來一起形成任選地被一 個-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不飽和或部分 不飽和環；且 每個R2tl獨立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環烷基氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個R21獨立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基和雜環稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個R22獨立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環燒基 氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代。
7. 根據權利要求3所述的化合物，其中 R9、Rltl、R11和R12各自獨立選自氫、鹵素、CV 8烷基、CV8鹵代烷基、C3_8環烷基、Cp8烷氧 基、Cp8齒代燒氧基和C3_8環燒氧基，其各自被任選取代；且 R13、R14和R15各自獨立選自氫、鹵素、Cp8烷基、CV 8鹵代烷基、C3_8環烷基和Cp8鹵代烷 氧基，其各自被任選取代；且 R26是選自以下的芳基：
X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; R27、R28、R29、R3tl和R31獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、CV 8烷基、CV8鹵代烷基、C3_8環烷 基、CV8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基和C3_ 8環燒氧基，及其藥學上可接受:的 鹽和前藥。
8. 根據權利要求7所述的化合物，其中： R9和R12是氫；及其藥學上可接受的鹽和前藥。
9. 根據權利要求8所述的化合物，其中： X17 是 CR13 ; X18 是 CR14 ; X19 是 CR15 ; 及其藥學上可接受的鹽和前藥。
10. 根據權利要求8所述的化合物，其中： X17 是 CR13 ; X18 是 CR14 ; X19 是 N ; 及其藥學上可接受的鹽和前藥。
11. 根據權利要求8所述的化合物，其中： X17 是 N ; X18 是 CR14 ; X19 是 CR15 ; 及其藥學上可接受的鹽和前藥。
12. 根據權利要求8所述的化合物，其中： X17 是 CR13 ; X18 是 N ; X19 是 CR15 ; 及其藥學上可接受的鹽和前藥。
13. -種化合物，其選自： [2-(芐氨基）吡啶-3-基](5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(苯基氨基）吡啶-3-基]甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-2-基甲基）氨基]吡啶-3-基]甲 酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-基]甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-3-基甲基）氨基]吡啶-3-基]甲 酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-卩引哚-1-基）[2- [ [2-(批陡-2-基）乙基]氨基]-批陡-3-基] 甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟芐基）氨基]吡啶-3-基]甲酮； (5_氯_2, 3-二氫-IH-卩引哚-1-基）[2- [ (1- (4-氟苯基）乙基）氨基]-批陡-3-基] 甲酮； [2-(芐氨基）吡啶-3-基](2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮； [3-(芐氨基）噠嗪-4-基](5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟芐基）氨基]吡嗪-3-基]甲酮； (5_氯_2, 3-二氫-IH- H引哚-1-基）[2-(2, 5-二氟節氨基）批陡-3-基-]甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(3, 4-二氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(2, 4-二氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(環丙基甲基氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(2-丙炔-1-基氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氟-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(4-氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-4-基氨基）吡啶-3-基]-甲酮，及 其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和前藥。
14. 一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-13中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽或前藥，與藥學上可接受的載體或稀釋劑。
15. -種藥物組合物，其包含藥學上可接受的賦形劑和選自以下的化合物： [2-(芐氨基）吡啶-3-基](5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮（化合物1); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(苯基氨基）吡啶-3-基]甲酮（化合物2); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-2-基甲基）氨基]吡啶-3-基]-甲 酮（化合物3); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-基]甲酮（化 合物4); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-3-基甲基）氨基]吡啶-3-基]-甲 酮（化合物5); (5-氯-2, 3-二氫-IH-卩引哚-1-基）[2-[[2_(批陡-2-基）乙基]氨基]-批 啶-3-基]-甲酮（化合物6); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟芐基）氨基]吡啶-3-基]甲酮（化 合物7); (5_氯_2, 3-二氫-IH-卩引哚-1-基）[2-[ (1-(4-氟苯基）乙基）-氨基]批 啶-3-基]-甲酮（化合物8); [2-(芐氨基）吡啶-3-基](2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮（化合物9); [3-(芐氨基）噠嗪-4-基](5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）甲酮（化合物10); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟芐基）氨基]吡嗪-3-基]甲酮（化 合物11); N-(4-乙氧基苯基）-2-[(2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物12); N-苯基-2-[ (2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物13); N-(4-氯苯基）-2-[(2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物14); 2_ (芐氨基）-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物15); N-(4-乙氧基苯基）-2-(丙基氨基）吡啶-3-甲酰胺（化合物16); N-(4-羥基苯基）-2-[(2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物17); N-(4-乙氧基苯基）-2-(苯基氨基）吡啶-3-甲酰胺（化合物18); 2_[(環己基甲基）氨基]-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物19); 3_ (芐氨基）-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-4-甲酰胺（化合物20); 4_ (芐氨基）-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物21); 3_ (芐氨基）-6-氯-N- (4-乙氧基苯基）噠嗪-4-甲酰胺（化合物22); 2_ (芐氨基）-N- (4-氯苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物23); 2_ (芐氨基）-N-[4-(三氟甲基）苯基]吡啶-3-甲酰胺（化合物24); 2_ (芐氨基）-N- (4-氟苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物25); N-(4-氯苯基）-5-[2-[(4-氯苯基）乙基]氨基]-3-甲基-4-異惡唑甲-酰胺（化合 物 26); (5_氯_2, 3-二氫-IH- H引哚-1-基）[2-(2, 5-二氟節氨基）批陡-3-基]-甲酮（化 合物27); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(3, 4-二氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮（化 合物28); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(2, 4-二氟芐氨基）吡啶-3-基]-甲酮（化 合物29); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(環丙基甲基氨基）吡啶-3-基]-甲酮（化 合物30); (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-(2-丙炔-1-基氨基）吡啶-3-基]甲酮（化 合物31); (5-氟-2, 3-二氫-IH- H引哚-1-基）[2-(4-氟節氨基）批陡-3-基]甲酮（化合物 32);和 (5-氯-2, 3-二氫-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-4-基氨基）吡啶-3-基]甲酮（化 合物33)，及其藥學上可接受的鹽和前藥。
16. -種藥物組合物，其包含藥學上可接受的稀釋劑或載體與式VII化合物：
X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; X20 是 NR6、S(0)j0; X21 是 N 或 CR16 ; X22 是 N 或 CR17 ; X23 是 N 或 CR18 ; X24 是 N 或 CR19 ; X25 是 NR6、S(0)j0;m是0、1或2 ; R3選自各自被任選取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8鹵代烷基；或 R3選自各自被任選取代的芳基烷基和雜芳基烷基；或 R3選自各自被任選取代的C3_8環烷基、環烯基、碳連接的雜環烷基和碳連接的雜環烯 基；且 R6選自氫、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基和c3_ 8環烷基；且 R9、R10、R11、R12、R14、R 15、R16、R17、R18和R19各自獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨 基、Cp8燒基、C2_8稀基、C2_8塊基、Cp 8齒代燒基、芳基、雜芳基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒 基、雜環稀基、CV8燒氧基、Q_8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C 3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp8燒氣基、Cp8齒代燒氣基、_燒基 氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、C3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜環燒基氣 基、雜環稀基氣基、CV8燒硫基、Cp8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜芳基硫 基、C3_8環燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21)C( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選取代；且 R13選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、C1^燒基、C2_8烯基、C 2_8炔基、C1^鹵代烷基、芳基、 雜芳基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊 基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、 (V8齒代燒氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基、雜芳基氣基、c3_8環燒氣基、環稀基氣基、雜 環燒基氣基、雜環稀基氣基、CV8燒硫基、Q_8齒代燒硫基、稀基硫基、塊基硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、C3_8環燒硫基、環稀基硫基、雜環燒基硫基、雜環稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任選 取代；且 R6 和 R16、或 R6 和 R19、或 R9 和 R1(l、或 Rltl 和 R11、或 R11 和 R12 或 R13 和 R14、或 R14 和 R15、或 R17和R18與它們連接的所述原子合起來一起形成任選地被一個-0-、-NR6-、-S-、-S0-或- S02-中斷的未取代或取代的稠合5元或6元不飽和或部分不飽和環；且 每個R2tl獨立選自羥基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8鹵代烷基、芳基、雜芳 基、C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基 氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基、Cp 8烷基氨基、(V8鹵代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、c3_ 8環烷基氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代；且 每個R21獨立選自氫、羥基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8鹵代烷基、芳基、雜芳基、 C3_8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp 8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、 芳基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基和雜環稀基氧基，其各自 被任選取代；且 每個R22獨立選自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3_ 8環燒基、環稀基、雜環燒基、雜環稀基、Cp8燒氧基、Cp8齒代燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、芳 基氧基、雜芳基氧基、C3_8環燒氧基、環稀基氧基、雜環燒基氧基、雜環稀基氧基，Cp 8燒基氣 基、(V8齒代燒基氣基、_燒基氣基、稀基氣基、塊基氣基、芳基氣基，雜芳基氣基、c3_ 8環燒基 氨基、環烯基氨基、雜環烷基氨基和雜環烯基氨基，其各自被任選取代。
17. -種用于治療適于a 7nAChR的病癥的方法，其包括向需要此類治療的患者施用 根據權利要求1-13中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥或根據權利要求 14-16中任一項所述的藥物組合物。
18. -種治療病癥的方法，所述病癥選自神經退行性疾病，老年癡呆癥，精神分裂癥，阿 爾茨海默病，學習、認知和注意力缺陷，記憶喪失，路易體癡呆，注意力缺陷障礙，注意力缺 陷多動癥，焦慮，躁狂，躁狂抑郁癥，帕金森氏病，亨廷頓氏病，抑郁癥，肌萎縮性側索硬化， 腦炎，由于創傷性腦損傷導致的認知缺陷，圖雷特綜合征和自閉癥譜系障礙，所述方法包括 向需要其的患者施用根據權利要求1-13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和 前藥，或者根據權利要求14-16中任一項所述的藥物組合物。
19. 一種治療與學習或記憶相關的認知障礙的方法，其包括向需要此類治療的患者施 用根據權利要求1-13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和前藥，或者根據權 利要求14-17中任一項所述的藥物組合物，
20. -種用于所述病癥治療的方法，其包括向需要此類治療的患者施用根據權利要求 1至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，或者根據權利要求14-16中 任一項所述的藥物組合物，對a 7nAChR受體處的電流具有正變構調節活性，其中在缺乏所 述化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥的情況下觀察到調節的電流保持所述快速天然動 力學和對所述受體天然脫敏。
21. 根據權利要求18所述的方法，其中所述病癥是神經退行性病癥。
22. 根據權利要求18所述的方法，其中所述病癥是老年癡呆癥。
23. 根據權利要求18所述的方法，其中所述病癥是阿爾茨海默病。
24. 根據權利要求18所述的方法，其中所述病癥是精神分裂癥。
25. 根據權利要求17所述的方法，其中所述疾病是輕度認知障礙。
26. 根據權利要求18所述的方法，其中所述病癥是帕金森氏病。
27. 根據權利要求17所述的方法，其中所述病癥是炎癥。
28. 根據權利要求17所述的方法，其中所述病癥是免疫系統病癥。
29. 根據權利要求17所述的方法，其中施用所述組合物以治療疼痛、炎癥、感染性休 克、潰瘍性結腸炎、克羅恩病或腸易激綜合癥。
30. 根據權利要求18所述的方法，其中所述治療的疾患是自閉癥譜系障礙。
【文檔編號】A61K31/505GK104334175SQ201380029104
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年5月8日 優先權日:2012年5月8日
【發明者】D·帕特曼, O·達斯 申請人:艾維澳公司