苯并[1,3]二氧雜環己烯衍生物和它們作為lpar5 拮抗劑的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式I化合物，其中殘基A、R1至R5、Z1和Z2具有權利要求指明的含義。式I化合物是用于治療不同的機能障礙、例如心血管病癥樣血栓栓塞病或再狹窄的有價值的藥理活性化合物。本發明的化合物為血小板LPA受體LPAR5(GPR92)的有效拮抗劑且通常可應用于以下病癥：在所述病癥中存在血小板LPA受體LPAR5、肥大細胞LPA受體LPAR5或小膠質細胞LPA受體LPAR5的不期望的激活或者為了治愈或預防所述病癥意圖抑制血小板、肥大細胞或小膠質細胞LPA受體LPAR5。本發明還涉及制備式I化合物的方法、它們的用途具體是作為藥物中活性成分的用途，以及包含它們的藥物組合物。
【專利說明】苯并[1,3]二氧雜環己烯衍生物和它們作為LPAR5拮抗劑 的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及式I化合物，
[0002]
【權利要求】
1.式I化合物，
其中 A 選自 Rn-〇-C (0) -、R12-N (R13) -C (0)-和 Het1 ; R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自氫、鹵素、（Q-C；)-烷基、Ar-^-C；)-烷基-、Ar、Het 2、 (C「C4)-燒基 _C (0) -、Ar_C (0)-、氛基、R14_N(R15) _C (0) -、Het3_C (0)-、輕基、（C「C4)-燒 基-〇-、Ar-〇-、Ar_ (C「C4)-燒基-〇-、（C「C4)-燒基 _S (0) n_、Ar_S (0) n_、Rn_N (R12) _S (0) 2_、 Het3_S (0) 2_、（CfCj -燒基-NH-、二（(CfCj -燒基）N_、Ar-NH-和 Ar_N ((CfCj -燒基）-， 且R1和R2、或R2和R3、或R 3和R4,與攜帶它們的碳原子一起，可形成選自苯和5元至 7元環烷烴的碳環，其中苯環未被取代或被一個或多個相同或不同的選自鹵素、（&-(；)-烷 基、氰基、（CfC 4)-燒基-〇-和燒基-s(o)n-的取代基取代，且環燒煙環為未被取 代或被一個或多個相同或不同的選自氟和（CfC 4)-烷基的取代基取代； R5選自氫和（CrC4)_烷基； R11、R12、R13、R14和R15彼此獨立地選自氫和（Q-C；)-烷基； 基團Z1和Z2中一個為（C3_C8)-環燒基而另一個選自氫、（Ci_C 8)-燒基、（C3_C8)-環燒 基和苯基，其中所有的環烷基基團彼此獨立地未被取代或被一個或多個相同或不同的選自 氟、（Ci-C；)-烷基和（Ci-C；)-烷基-〇-的取代基取代，且苯基基團未被取代或被一個或多個 相同或不同的選自齒素、（CfC 4)-燒基、氰基、（Ci_C4)-燒基-〇-和（Ci_C4)-燒基-s (o)n-的 取代基取代； Ar為苯基或包含一個或兩個相同或不同的選自N、0和S的環雜原子的芳族5元或6 元單環雜環，它們都未被取代或被一個或多個相同或不同的選自鹵素、（&-(；)-烷基、氰基、 -燒基-〇-和-燒基-S (〇) n-的取代基取代； Het1為包含一個至四個相同或不同的選自N、0和S的環雜原子的部分不飽和的或芳族 的5元或6元單環雜環，其通過環碳原子鍵合，且其未被取代或被一個或多個相同或不同的 選自（q-c;)-烷基、羥基和氧代的取代基取代； Het2為包含一個或兩個相同不同的選自N、0至S的環雜原子的飽和4元至7元單環雜 環，其通過環碳原子或環氮原子鍵合，且其未被取代或被一個或多個相同或不同的選自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； Het3為飽和4元至7元單環雜環，其包含環氮原子、零個或一個選自N、0和S的另外環 雜原子，其中Het3通過環氮原子鍵合，且其未被取代或被一個或多個相同或不同的選自氟 和（Q-C；)-烷基的取代基取代； η選自數0、1和2 ; 其中所有烷基基團未被取代或被一個或多個氟取代基取代； 以其任意的立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式，或其可藥用鹽； 條件是式I化合物不是6-氯-4-環己基-4-苯基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己 烯-2-羧酸、6-氯-4-環己基-4-苯基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸甲基酯或 6_氯_4, 4-雙環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸。
2. 根據權利要求1的式I化合物，其中 A 選自 Rn-〇-C (0) -、R12-N (R13) -C (0)-和 Het1 ; R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自氫、鹵素，（Q-C；)-烷基、Ar-^-C；)-烷基-、Ar、Het 2、 (C「C4)-燒基-C (0)Ar-C (0)R14-N (R15) -C (0)Het3-C (0)（C「C4)-燒基-0-、Ar-0 -、 Ar_ (C「C4)-燒基-〇-、（C「C4)-燒基 _S (0) n_、Ar_S (0) n_、Rn_N (R12) _S (0) 2_、Het3_S (0) 2_、 (C「C4)-烷基-NH-和二（(C「C4)-烷基）N-， 且R1和R2、或R2和R3、或R3和R 4,與攜帶它們的碳原子一起，可形成選自苯和5元 或6元環烷烴的碳環，其中苯環未被取代或被一個或多個相同或不同的選自鹵素和 (Ci-C；)-烷基-的取代基取代，且環烷烴環未被取代或被一個或多個相同或不同的選自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； R5選自氫和（CrC4)_烷基； R11、R12、R13、R14和R15彼此獨立地選自氫和（Q-C；)-烷基； 基團Z1和Z2中一個為（C3_C8)-環燒基而另一個選自氫、（Ci_C 8)-燒基、（C3_C8)-環燒 基和苯基，其中所有的環烷基基團彼此獨立地未被取代或被一個或多個相同或不同的選自 氟、（Ci-C；)-烷基和（Ci-C；)-烷基-〇-的取代基取代，且苯基基團未被取代或被一個或多個 相同或不同的選自齒素、（CfC 4)-燒基、氰基、（Ci_C4)-燒基-〇-和（Ci_C4)-燒基-s (o)n-的 取代基取代； Ar為苯基或包含一個或兩個相同或不同的選自N、0和S的環雜原子的芳族5元或6 元單環雜環，它們都未被取代或被一個或多個相同或不同的選自鹵素、（&-(；)-烷基、氰基、 -燒基-〇-和-燒基-S (〇) n-的取代基取代； Het1為包含一個至四個相同或不同的選自N、0至S的環雜原子的部分不飽和的或芳族 的5元單環雜環，其通過環碳原子鍵合，且其未被取代或被一個或多個相同或不同的選自 (q-Q)-烷基、羥基和氧代的取代基取代； Het2為包含一個或兩個相同不同的選自N、0至S的環雜原子的飽和4元至7元單環雜 環，其通過環碳原子或環氮原子鍵合，且其未被取代或被一個或多個相同或不同的選自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； Het3為飽和4元至7元單環雜環，其包含環氮原子、零或一個選自N、0和S的另外的其 它環雜原子，其中Het3通過環氮原子鍵合，且其未被取代或被一個或多個相同或不同的選 自氟和（Q-C；)-烷基的取代基取代； η選自數0、1和2 ; 其中所有烷基基團未被取代或被一個或多個氟取代基取代； 以其任意的立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式，或其可藥用鹽。
3. 根據權利要求1或2中一項或多項的式I化合物，其中 Α 為選自 Rn-0-C(0)_ 或 Het1 ; R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自氫、鹵素、（Q-C；)-烷基、Ar-^-C；)-烷基-、Ar、Het 2、 (C「C4)-燒基-C (0)Ar-C (0)R14-N (R15) -C (0)Het3-C (0)（C「C4)-燒基-0-、Ar-0 -、 Ar-i^CfC^)-燒基-〇-、（Rn-N(R12)-S(0)2-、Het 3-S(0)2-、（CfCj-燒基-NH-和二（(CfCj-燒 基）N-， 且R1和R2、或R2和R3、或R3和R 4,與攜帶它們的碳原子一起，可形成選自苯和5元 或6元環烷烴的碳環，其中苯環未被取代或被一個或多個相同或不同的選自鹵素和 (Ci-C；)-烷基-的取代基取代，且環烷烴環未被取代或被一個或多個相同或不同的選自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； R5選自氫和（CrC4)_烷基； R11、R12、R14和R15彼此獨立地選自氫和（C rC4)-烷基； 基團Z1和Z2中一個為（C3_C8)-環燒基而另一個選自氫、（Ci_C 4)-燒基、（C3_C8)-環燒 基和苯基，其中所有的環烷基基團彼此獨立地未被取代或被一個或多個相同或不同的選自 氟和（Ci-C；)-烷基的取代基取代，且苯基基團未被取代或被一個或多個相同或不同的選自 齒素和（CfC 4)-燒基-的取代基取代； Ar為苯基或包含一個或兩個相同或不同的選自N、0和S的環雜原子的芳族5元或 6元單環雜環，它們都未被取代或被一個或多個相同或不同的選自鹵素、（&-(；)-烷基和 (Ci_C4)-燒基-〇-的取代基取代； Het1選自
其中R1(l選自氫和（CrC4)-烷基； Het2為包含一個或兩個相同不同的選自N、0或S的環雜原子的飽和5元至6元單環雜 環，其通過環碳原子或環氮原子鍵合，且其未被取代或被一個或多個相同或不同的選自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； Het3為飽和5元或6元單環雜環，其包含環氮原子、零個或一個選自N、0和S的另外環 雜原子，其中Het3通過環氮原子鍵合，且其未被取代或被一個或多個相同或不同的選自氟 和（Q-C；)-烷基的取代基取代； 其中所有烷基基團未被取代或被一個或多個氟取代基取代； 以其任意的立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式，或其可藥用鹽。
4.根據權利要求1至3中一項或多項的式I化合物，其中 A 選自 R1 ^0-(:(0)-,
Hr3和r4彼此獨立地選自氫、鹵素、（crc4)-烷基、（c rc4)-全氟代烷基、（crc4)-烷 基-〇-、（q-c;)-全氟代烷基-〇-、苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基-〇-、吡咯烷基-s (〇) 2-、嗎啉 基、Ar_C (0) -、Ar-〇-、二（(CfCj -燒基）N-、Ar_ (CfCj -燒基-和 Ar_ (CfCj -燒基-〇-， 且基團R1和R2、或R2和R3、或R3和R 4,與攜帶它們或碳原子一起，可形成苯環或環己烷 環，其中苯環未被取代或被一個或多個相同或不同的選自鹵素和（Ci-C；)-烷基-的取代基 取代，且環己烷環未被取代或被一個或多個相同或不同的選自氟和（Q-C；)-烷基的取代基 取代； R5為氫或甲基； Z1和Z2為相同且為（C3-C8)_環燒基、或殘基Z 1和Z2中一個為（C3-C8)_環燒基而另一 個為氫或苯基； Ar為苯基，其未被取代或被一個或兩個相同或不同的選自鹵素和（&-(；)-烷基-0-的 取代基取代； 以其任意的立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式，或其可藥用鹽。
5.根據權利要求1至4中一項或多項的式I化合物，其選自 4, 4-二環己基-7-吡咯-1-基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-7-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-7-二甲基氨基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-5, 7-二甲氧-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-4H-萘并[2, 3-d] [1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-7-甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-5-甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 7-氯-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸、 4, 4-二環己基-8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-8-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6_叔丁基_4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-碘-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-三氟甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環己基-2-甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-三氟甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環己基-7-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環己基-8-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環己基-5-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-(4-氯-苯氧基）-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-吡啶-4-基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-(3-甲氧基-苯氧基）-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-(3-氯-苯氧基）-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6- (4-氯-苯甲酰基）-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-(吡啶-3-基氧）-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-5-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 7- 丁氧基-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6, 8-二氯-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 1，1-二環己基-1H-萘并[2, Ι-d] [1，3]二氧雜環己烯-3-羧酸， 4, 4-二環己基-6-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-苯基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-7-甲氧基-5-甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 7-芐氧基-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環己基-7-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-6-(吡咯烷-1-磺酰基）-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-7-嗎啉-4-基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-4H-萘并[1，2-d] [1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環己基-8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環己基-7-甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-5, 7-二氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 1，1-二環己基-7, 8, 9, 10-四氫-1H-萘并[2, Ι-d] [1，3]二氧雜環己烯-3-羧酸， 4, 4-二環己基-8-三氟甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 8_叔丁基_4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 10-芐基-4, 4-二環己基-4H-萘并[2, 3-d] [1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環己基-7-二乙氨基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-溴-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環戊基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4-環庚基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-溴-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環庚基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環辛基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二環庚基-7-甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 4, 4-二環庚基-6-三氟甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 6-溴-4, 4-二環庚基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸， 5-(6-氯-4,4-二環己基-紐-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-基）-1!1-四唑， 3-(6-氯-4,4-二環己基-紐-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-基）-紐-[1，2,4]噁二 唑-5-酮， 6-氯-4, 4-二環己基-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-2-羧酸甲基酯，和 5-(6-氣-4,4-二環己基_4!1-苯并[1，3]二氧雜環己稀-2-基）-3!1-[1，3,4]卩惡二 唑-2-酮， 以其任意的立體異構體形式或任意比例的立體異構體的混合物形式，或其可藥用鹽。
6. 根據權利要求1至5中一項或多項的式I化合物或其可藥用鹽，用作藥物。
7. 根據權利要求1至5中一項或多項的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療對LPA受 體LPAR5的抑制、或血小板聚集或血栓形成的降低或抑制、或肥大細胞激活的降低或抑制、 或小膠質細胞激活的降低或抑制有響應的疾病。
8. 根據權利要求1至5中一項或多項的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療血栓栓塞 病、深靜脈血栓形成、靜脈或動脈血栓栓塞、血栓性靜脈炎、冠狀動脈或腦動脈血栓形成、腦 栓塞、腎栓塞、肺栓塞、彌漫性血管內凝血、心血管病癥、短暫性缺血發作、中風、急性心肌梗 塞、外周血管病、驚厥前期/驚厥、血栓減少性紫癜、炎癥、痛覺過敏、哮喘、多發性硬化癥、 炎性疼痛、血管生成、變態反應、或再狹窄。
9. 根據1至5中一項或多項的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療異常血栓形成、急 性心肌梗塞、血栓栓塞、與溶血栓治療或經皮腔內冠動脈成形術（PTCA)相關的急性血管閉 塞、短暫性缺血發作、中風、間歇性跛行、冠狀動脈或外周動脈的旁路移植、血管管腔變窄、 冠狀動脈或者靜脈血管成形術后的再狹窄、長期血液透析患者血管通路開放的維持、發生 在腹部、膝或髖外科手術之后下肢靜脈中的病理性血栓形成、肺血栓栓塞癥的危險、或在毒 性休克、病毒感染或癌癥期間發生在血管系統中的彌散性系統血管內血凝病。
10. 根據權利要求1至5中一項或多項的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療炎性疼 痛、哮喘、血管生成、中樞神經系統或外周神經系統的脫髓鞘疾病、多發性硬化癥、橫貫性脊 髓炎、視神經炎、德維克氏病、格-巴二氏綜合征或慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病。
11. 一種藥物組合物，包含根據權利要求1至5中一項或多項的式I化合物或其可藥用 鹽，以及可藥用載體。
【文檔編號】A61K31/41GK104302633SQ201380025938
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年5月16日 優先權日:2012年5月18日
【發明者】M·納扎雷, D·科齊安, M·博薩特, W·切赫蒂澤凱, A·埃弗斯 申請人:賽諾菲