用于x射線成像的雙氮雜肌醇重金屬絡合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述一類新的包含兩個六齒氮雜肌醇三羧酸配體的三核重金屬絡合物、其制備方法和其作為X射線造影劑的用途。
【專利說明】用于X射線成像的雙氮雜肌醇重金屬絡合物
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明描述一類新的雙氮雜肌醇重金屬絡合物、尤其是包含兩個六齒氮雜肌醇三 羧酸配體的三核重金屬絡合物，其制備方法及其作為X射線造影劑的用途。
【背景技術】
[0002] 在過去，Hegetschweiler 等人（Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 239)已經(jīng)對 1，3, 5_ 三氨 基-1，3, 5-三脫氧-順式-肌醇（taci)的合成和配位化學以及這種環(huán)己烷系多氨基多元 醇的許多種衍生物進行了廣泛地研究。其中，描述了 taci和六-N，N'，N"-甲基化的配體 tdci在重金屬Mm如Bi111或一系列鑭系元素的存在下形成三核絡合物的能力，所述三核絡 合物的組成分別為[M 3(H_3taci)2]3+和[M3(H_ 3tdci)2]3+，具有獨特的夾心型籠形結(jié)構(gòu)（Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 239 ;Inorg. Chem. 1993, 32, 2699 ;Inorg. Chem. 1998, 37, 6698)。但是， 由于它們的中等水溶性和它們有缺陷的熱力學穩(wěn)定性，這些絡合物被證明不適于體內(nèi)應 用。絡合的功效可以直接從金屬絡合物的熱力學穩(wěn)定常數(shù)IogK(K= [ML] X [Mr1X [Lr1) 推導，將配體的堿度考慮在內(nèi)，其使得能夠計算在界定條件（[M]tot = l(T6m〇l/l ;[L]tot = l(T5mol/l ;pH = 7. 4)下游離金屬的濃度（pM = -log[M]游；ji)。除了高熱力學穩(wěn)定性以外，高 動力學穩(wěn)定性可額外避免金屬絡合物的解離，從而改善體內(nèi)安全性。Chapon等人（J. All. Comp. 2001，323-324, 128)測定了具有taci的鑭系絡合物在水溶液中的穩(wěn)定常數(shù)。反映絡 合物在7. 4的生理pH值下的穩(wěn)定性的對應pM值在6. 3 (對于Eu3+)到8. 6 (對于Lu3+)的范 圍內(nèi)變化，考慮到所需要的體內(nèi)安全性，這是不夠的（同上，第3節(jié)）。
[0003] 已經(jīng)對taci與多于30種金屬離子的絡合物的形成進行了研究，并且可以根據(jù) 所采用的配位模式將所述金屬陽離子分為五類，所述配位模式通過晶體結(jié)構(gòu)分析予以證 實（Chem. Soc. Rev. 1999,28,239)。盡管這種分類有益地檢驗了 taci的配位性質(zhì)，但必須 指出，多種金屬不適合所提出的路線。因此，對迄今尚未描述的金屬的優(yōu)選配位模式的預 測通常是不明確的。除此之外，已經(jīng)證實，配體主鏈的修飾可對配位行為具有強烈的影響 (Inorg. Chem. 1997, 36, 4121)。這不僅體現(xiàn)在金屬絡合物的結(jié)構(gòu)特征上，而且通常可導致其 熱力學和/或動力學絡合物穩(wěn)定性、水溶性和其它物理化學參數(shù)的不可預測的變化。之前 尚未針對taci的丙酸鹽或乙酸鹽衍生物，也未針對其中額外的配位基團連接到taci主鏈 的任何其它衍生物報道形成具有夾心型籠形結(jié)構(gòu)的三核重金屬絡合物的能力。
[0004] 此外，單核羧酸衍生的taci金屬絡合物的合成已由Laboratorien Hausmann AG，St.Gallen，CH在DE 4028139Al和W0 92/04056Al中針對鐵、釓進行了報道。也主張了 其單核放射性金屬絡合物作為放射性藥物的可能的應用。
[0005] 全順式-1，3, 5-三氨基-2, 4, 6-環(huán)己烷三醇衍生物、其用途及其制備方法也由 Laboratorien Hausmann AG 在 EP, A, 190676 中描述。
[0006] Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH在WO 91/10454 中描述了用于磁共 振診斷的taci系過渡金屬絡合物。
[0007] Nycomed AS在WO 90/08138中描述了用于制備用于磁共振成像、閃爍掃描術、超 聲成像、放射療法和重金屬解毒的診斷和治療劑的雜環(huán)螯合劑。
[0008] G. Welti (Dissertation, Zurich 1998)針對 taci 的乙酸鹽衍生物以及 A. Egli (Dissertation, Zurich 1994)針對taci的2-輕基節(jié)基衍生物提出了三核鐵111絡 合物的形成。G. Welti還描述了基于taci的乙酸鹽衍生配體的具有M1L1化學計量的錸V和 錸 νπ絡合物的合成。
[0009] D. Ρ. Taylor 和 G. R. Choppin (Inorg. Chim. Acta 2007, 360, 3712)描述了 具有鑭 系元素與類似衍生配體的單核絡合物的形成，并且測定了具有Eu3+的絡合物的熱力學穩(wěn)定 性，其PM值為6. 0,甚至低于未修飾的taci的Eu3+絡合物。
[0010] 由于現(xiàn)今施用的碘化CT造影劑的碘含量是45 %或甚至更高，因此需要 多核金屬絡合物以顯著改善衰減性質(zhì)。單核金屬絡合物，如（NMG) 2GdDTPA (Janon Ε· A. Am. J. Roentgen 1989,152,1348)或 YbDTPA (Unger E·，Gutierrez F. Invest. Radiol. 1986, 21，802)被證明對于忌用碘化劑的患者是耐受良好的替代品，但僅在金屬含 量與現(xiàn)有X射線造影劑中的碘含量相當時才可實現(xiàn)輻射劑量和/或造影劑劑量的降低。上 文在或不在診斷應用的情況下描述的所有化合物都僅具有一個結(jié)合到絡合物的金屬中心 并且< 30%的金屬含量顯著低于40%，或存在的金屬，即鐵，由于其低的吸收系數(shù)而不適 于X射線CT應用。
[0011] 鉿和鑭系元素的特征在于，比碘相比，尤其在通常用于現(xiàn)代CT的管電壓范圍內(nèi)對 X射線較高的吸收系數(shù)。然而，現(xiàn)代的CT X射線管需要約70kV的最小電壓并且達到160kV 的最高電壓。由于將來的CT技術發(fā)展不會大幅改變這些參數(shù)，因此碘通常不會提供對于該 技術來說理想的衰減特征。與碘相比，鉿和鑭系元素的衰減最適條件（k邊屆（k-edge))更 好地對應于CT中使用的電壓范圍。因此，新型的鉿和鑭系元素的絡合物需要的造影劑劑量 與常規(guī)的三碘化造影劑相比類似或更低。
[0012] 使用鉿系和鑭系元素系造影劑會使得CT掃描方案更靈活，并且獲得可在更低的 輻射劑量下提供等效診斷價值的掃描方案。這個特征對于CT來說尤其非常重要。由于在 空間和時間分辨率方面的技術發(fā)展目標已經(jīng)接近臨床意義的極限，所以降低CT掃描的輻 射積存量如今已成為新型CT掃描儀和X光機發(fā)展的重要方面。按照廣為接受的ALARA規(guī) 則（輻射暴露應降低到可合理達到的盡可能低的水平），新型的鉿系和鑭系元素系造影劑 會有助于在降低的輻射暴露下實現(xiàn)高質(zhì)量的診斷成像。
[0013] 綜上所述，上述【背景技術】由以下組成：每個分子具有低金屬含量的生理上穩(wěn)定的 重金屬絡合物，或具有高金屬含量但熱力學穩(wěn)定性不足以用于生理應用或具有不適于診斷 性X射線CT應用的金屬的絡合物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0014] 本發(fā)明的目的是提供在診斷成像中、尤其在現(xiàn)代計算機斷層攝影術中用作X射線 造影劑的足夠穩(wěn)定的、水溶性的并且耐受良好的鉿和鑭系元素絡合物，所述絡合物具有較 高的金屬含量。
[0015] 這個目的通過提供本發(fā)明的化合物來實現(xiàn)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，taci的三-N，N'，N"-羧 酸衍生物（L)有效地與鑭系元素和鉿形成M 3L2化學計量的新型絡合物，對于本發(fā)明的化合 物來說，所述M3L 2化學計量允許大于35 %的高金屬含量。令人驚訝地，已經(jīng)觀察到，對于這 種類型的化學計量，本專利申請中所述的絡合物在加熱滅菌條件下在水溶液中表現(xiàn)出非常 1?的穩(wěn)定性，并且在實驗動物中具有優(yōu)良的耐受:性以及1?體內(nèi)穩(wěn)定性。
[0016] 靜脈內(nèi)注射后，本發(fā)明的化合物經(jīng)由腎快速且定量地排泄，與公認的三碘化的X 射線造影劑相當。
[0017] 合適的新型雙氮雜肌醇重金屬絡合物的發(fā)明使得首次實現(xiàn)了該類化合物作為診 斷成像中的X射線造影劑的實際使用。
[0018] 通過啟用和開發(fā)新型的鉿系和鑭系元素系造影劑，提供了優(yōu)于現(xiàn)有的碘系造影劑 的明顯優(yōu)勢，因為與碘系造影劑相比，鉿系和鑭系元素系造影劑的較高吸收系數(shù)使得輻射 劑量顯著降低。
[0019] 發(fā)明詳述
[0020] 在第一方面，本發(fā)明涉及雙氮雜肌醇重金屬絡合物，尤其是包含兩個六齒氮雜肌 醇三羧酸配體的三核重金屬絡合物。
[0021] 在第二方面，本發(fā)明涉及通式（I)的化合物，
[0022]
【權(quán)利要求】
1. 三核重金屬絡合物，其包含兩個六齒氮雜肌醇三羧酸配體。
2. 權(quán)利要求1所述的三核重金屬絡合物，所述三核重金屬絡合物具有通式（I): 其中
環(huán)己基環(huán)上的取代基表現(xiàn)出全順式構(gòu)型； M是鑭、鋪、鐠、釹、杉、銪、禮、試、鏑、欽、鉺、錢、鐿、镥、鉿或秘； R1、R2和R3獨立地選自H或甲基；η是1或2 ; X是3或4;并且y是〇或3 ; 條件是（3Xx)+y等于12， 所述三核重金屬絡合物包括所述化合物的任何質(zhì)子化物質(zhì)和任何去質(zhì)子化物質(zhì)，包括 所述化合物的所有異構(gòu)形式，包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和它們 的混合物，以及包括所述化合物的任何藥學上可接受的鹽或它們的水合物。
3. 權(quán)利要求2所述的化合物， 其中 M是釓、鋱、鏑、欽、鉺、銩、鐿、镥、鉿或鉍， 所述化合物包括所述化合物的任何質(zhì)子化物質(zhì)和任何去質(zhì)子化物質(zhì)，包括所述化合物 的所有異構(gòu)形式，包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和它們的混合物， 以及包括所述化合物的任何藥學上可接受的鹽或它們的水合物。
4. 權(quán)利要求2或3所述的化合物， 其中 M是鉿， 所述化合物包括所述化合物的任何質(zhì)子化物質(zhì)和任何去質(zhì)子化物質(zhì)，包括所述化合物 的所有異構(gòu)形式，包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和它們的混合物， 以及包括所述化合物的任何藥學上可接受的鹽或它們的水合物。
5. 權(quán)利要求2所述的化合物， 其中 R1、R2和R3是甲基， 所述化合物包括所述化合物的任何質(zhì)子化物質(zhì)和任何去質(zhì)子化物質(zhì)，包括所述化合物 的所有異構(gòu)形式，包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和它們的混合物， 以及包括所述化合物的任何藥學上可接受的鹽或它們的水合物。
6. 權(quán)利要求2和5所述的化合物， 其中 M是鉿；并且R1、R2和R3是甲基， 所述化合物包括所述化合物的任何質(zhì)子化物質(zhì)和任何去質(zhì)子化物質(zhì)，包括所述化合物 的所有異構(gòu)形式，包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和它們的混合物， 以及包括所述化合物的任何藥學上可接受的鹽或它們的水合物。
7. 所述通式（I)的三核重金屬絡合物，其為： [Hf3(H_3tacita)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O11O5B三鉿（IV)， Na3[Lu3(H_3tacita)2]=雙{>3_[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三镥三鈉鹽（III)， Na3[Gd3(H_3tacita)2]=雙{>3_[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三釓三鈉鹽（III)， Na3[H〇3(H_3tacita)2]=雙{>3_[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三欽三鈉鹽（III)， Na3[Er3(H_3tacita)2]=雙{>3_[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鉺三鈉鹽（III)， Na3[Yb3(H_3tacita)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鐿三鈉鹽（III)， [Hf3(H_3macita)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基](甲基）氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基](甲基）氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基](甲 基）氨基-3κΝ}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鉿（IV)， Na3[Lu3(H_3macita)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基](甲基）氨 基-1κΝ}-4-{[(羧基-2κ〇)甲基](甲基）氨基-2κΝ}-6-{[(羧基-3κ〇)甲基](甲基） 氨基-3κN}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1, 〇3:2κ2〇3, 〇5:3κ2O1J5B三镥三鈉鹽（III)， Na3[Gd3(H_3macita)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基](甲基）氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基](甲基）氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基](甲基） 氨基-3κΝ}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三釓三鈉鹽（III)， Na3[H〇3(H_3macita)2]=雙{>3_[(全順式）-2_{[(羧基-ΙκΟ)甲基](甲基）氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基](甲基）氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基](甲基） 氨基-3κΝ}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三欽三鈉鹽（III)， Na3[Er3(H_3macita)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)甲基](甲基）氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基](甲基）氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基](甲基） 氨基-3κΝ}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鉺三鈉鹽（III)， Na3[Yb3(H_3macita)2]=雙{>3_[(全順式）-2_{[(羧基-ΙκΟ)甲基](甲基）氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)甲基](甲基）氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)甲基](甲基） 氨基-3κΝ}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鐿三鈉鹽（III)， [Hf3(H_3tacitp)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)乙基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)乙基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)乙基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O11O5B三鉿（IV)， Na3[Lu3(H_3tacitp)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)乙基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)乙基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)乙基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷_1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三镥三鈉鹽（III)， Na3[H〇3(H_3tacitp)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)乙基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)乙基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)乙基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷_1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三欽三鈉鹽（III)， Na3[Er3(H_3tacitp)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)乙基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)乙基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)乙基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷_1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鉺三鈉鹽（III)， Na3[Yb3(H_3tacitp)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)乙基]氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)乙基]氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)乙基]氨基-3κΝ} 環(huán)己烷_1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鐿三鈉鹽（III)， [Hf3(H_3macitp)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)乙基](甲基）氨 基-1κΝ}-4_{[(羧基-2κ〇)乙基](甲基）氨基-2κΝ}-6_{[(羧基-3κ〇)乙基](甲 基）氨基-3κΝ}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鉿（IV)， Na3[Lu3(H_3macitp)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)乙基](甲基）氨 基-11^}-4-{[(羧基-21^〇)乙基](甲基）氨基-21^}-6-{[(羧基-31^〇)乙基](甲基） 氨基-3κN}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三镥三鈉鹽（III)， Na3[Gd3(H_3macitp)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)乙基](甲基）氨 基-11^}-4-{[(羧基-21^〇)乙基](甲基）氨基-21^}-6-{[(羧基-31^〇)乙基](甲基） 氨基-3κN}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三釓三鈉鹽（III)， Na3[H〇3(H_3macitp)2]=雙{>3_[(全順式）-2_{[(羧基-ΙκΟ)乙基](甲基）氨 基-IKN} -4- {[(羧基-2K 0)乙基](甲基）氨基-2KN}-6-{[(羧基-3K 0)乙基](甲基） 氨基-3κN}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三欽三鈉鹽（III)， Na3[Er3(H_3macitp)2]=雙 |>3-[(全順式）-2_{[(羧基-1κ〇)乙基](甲基）氨 基-11^}-4-{[(羧基-21^〇)乙基](甲基）氨基-21^}-6-{[(羧基-31^〇)乙基](甲基） 氨基-3κN}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鉺三鈉鹽（III)， Na3[Yb3(H_3macitp)2]=雙{>3_[(全順式）-2_{[(羧基-ΙκΟ)乙基](甲基）氨 基-11^}-4-{[(羧基-21^〇)乙基](甲基）氨基-21^}-6-{[(羧基-31^〇)乙基](甲基） 氨基-3κN}環(huán)己烷 _1，3, 5-三醇鹽-Ik2O1,O3:2κ2〇3,O5:3κ2O1J5B三鐿三鈉鹽（III)。
8. 用于制備通式（I)的三核重金屬絡合物的方法，所述方法包括由通式（II)的羧酸 和金屬鹵化物及其水合物于水溶液中，在80°C到160°C的升高的溫度下在1到6的pH范圍 內(nèi)，優(yōu)選在90°C到H0°C下亦2到5的nH范闈內(nèi)制備所沭誦式⑴的二核重金屬絡合物 其中
環(huán)己基環(huán)上的取代基表現(xiàn)出全順式構(gòu)型； R1、R2和R3獨立地為H或甲基； 并且 η是1或2 ; 其中 所述金屬齒化物中的金屬是鑭、鈰、鐠、釹、釤、銪、釓、鋱、鏑、欽、鉺、銩、鐿、镥、鉿或 鉍； 并且 鹵化物是氯化物或溴化物。
9. 權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其用于診斷疾病，所述化合物包括所述化合 物的任何質(zhì)子化物質(zhì)和任何去質(zhì)子化物質(zhì)，包括所述化合物的所有異構(gòu)形式，包括但不限 于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和它們的混合物，以及包括所述化合物的任何藥 學上可接受的鹽或它們的水合物。
10. 權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物用于診斷疾病的用途，所述化合物包括所述 化合物的任何質(zhì)子化物質(zhì)和任何去質(zhì)子化物質(zhì)，包括所述化合物的所有異構(gòu)形式，包括但 不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和它們的混合物，以及包括所述化合物的任 何藥學上可接受的鹽或它們的水合物。
11. 權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物作為診斷劑、尤其是X射線診斷劑的用途，所 述化合物包括所述化合物的任何質(zhì)子化物質(zhì)和任何去質(zhì)子化物質(zhì)，包括所述化合物的所有 異構(gòu)形式，包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和它們的混合物，以及包 括所述化合物的任何藥學上可接受的鹽或它們的水合物。
12.權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其用于制備診斷劑、尤其是X射線診斷劑，所 述化合物包括所述化合物的任何質(zhì)子化物質(zhì)和任何去質(zhì)子化物質(zhì)，包括所述化合物的所有 異構(gòu)形式，包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和它們的混合物，以及包 括所述化合物的任何藥學上可接受的鹽或它們的水合物。
【文檔編號】A61K49/04GK104321082SQ201380025924
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月18日
【發(fā)明者】M·貝格爾, H·施米特-維利希, D·蘇茲勒, H·皮奇, T·弗倫策爾, G·約斯特, K·海格施維勒, C·奈斯, S·勞里亞 申請人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司