含鴉片劑腸釋放小珠的口腔膜劑的制作方法

含鴉片劑腸釋放小珠的口腔膜劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供了控制釋放和抗濫用的鴉片劑藥物遞送的口服糯米紙或可食用的口腔膜劑劑型以治療疼痛和物質濫用。藥物遞送的口服糯米紙或可食用的口腔膜劑劑型包含控制釋放層，其包含分散在聚合物基質中的腸釋放小珠。所述腸釋放小珠由在腸釋放聚合物中包衣或包封的治療量的阿片類激動劑和/或其可藥用鹽和亞治療量的阿片類拮抗劑和/或其可藥用鹽形成。在口服糯米紙或可食用的口腔膜劑施用或消耗后，控制釋放聚合物基質溶解或崩解，釋放待吞咽的腸釋放小珠，隨后活性成分在患者的腸內被吸收。
【專利說明】含鴉片劑腸釋放小珠的口腔膜劑 發明領域
[0001] 本發明涉及提供治療活性物質的控制的腸釋放的膜劑。本發明更具體地涉及膜 齊IJ，其提供以治療量存在的阿片類激動劑和以亞治療水平存在的阿片類拮抗劑的控制的腸 釋放。
[0002] 發明背景
[0003] 安全、經口攝入的鴉片劑（opiate)止痛藥的研究是藥物化學中歷史最悠久的挑 戰之一。眾所周知阿片類難以置信地可治療急性或慢性重度痛，且或許是人類已知最古老 的藥物之一。慢性痛治療的市場巨大，包括與纖維肌痛、關節炎、運動損傷和惡性腫瘤相關 的慢性痛的治療。目前的疼痛控制方案使用疼痛控制藥物-2010銷售排名第一的處方藥物 氫可酮/APAP，產生了數十億美元的處方藥市場。
[0004] 不幸地是，當健康個體攝入時，疼痛控制藥物、特別是阿片類引起欣快和其他副作 用，因此阿片類極其容易上癮的。處方藥物向物質濫用的轉化是不能忽視的社會問題。
[0005] 治療麻醉品成癮的產品眾所周知。麻醉品成癮的個體可罹患嚴重的依賴性，導致 潛在地嚴重的脫癮性腦綜合征。一個眾所周知的治療麻醉品成癮的方法是以足以滿足成癮 者對麻醉劑的欲望、但不足以誘導欣快（通常稱為"高"）的量提供減少的量的鴉片劑。產 品可包括特別強效的鴉片劑、丁丙諾啡連同拮抗劑、納洛酮，提供減少的欣快效應并潛在地 避免成癮者進行鴉片劑提取（及隨后的濫用）。麻醉劑拮抗劑與腦中的受體結合以阻斷受 體，由此減少鴉片劑的作用。該產物開始作為片劑開發。然而，片劑形式的含丁丙諾啡的藥 物具有濫用的可能性。隨后開發了直接提供丁丙諾啡頰吸收膜劑，其為一旦施用不能輕易 從嘴除去的形式由此防止濫用。在美國專利申請2011/0033541中描述了該粘膜粘附膜劑， 據此將其引入本文作為參考。
[0006] 本領域中對于治療成癮的更長作用時間的鴉片劑藥物形式仍然有需求。本領域中 還存在為慢性或急性疼痛提供更延長的治療的膜劑形式的阿片類的需求。
[0007] 本發明有利實施方案的概述
[0008] 因此本發明為成癮、急性痛和慢性痛的治療提供了更長作用時間的鴉片劑藥物形 式。本發明的口腔膜劑劑型（dosages)包含至少一個由控制釋放組合物形成的層，其遞送 治療有效量的阿片類激動劑或其可藥用鹽和臨床有效量的阿片類拮抗劑或其可藥用鹽的 腸釋放。所述控制釋放組合物包括至少一種控制釋放基質聚合物和分散在基質聚合物中的 腸釋放小珠。所述腸釋放小珠由包含至少一種腸釋放聚合物和包封在其中的阿片類激動劑 和阿片類拮抗劑和/或它們相應的鹽的腸釋放-小珠組合物形成。控制釋放組合物還混有 有效調節組合物的pH至比阿片類激動劑、拮抗劑和它們相應的鹽的pKa低約2. 0至3. OpH 單位的量的PH調節劑，以將阿片類與腸釋放聚合物結合。口腔膜劑劑型或控制釋放組合物 或層進一步任選地包含一種或多種選自味道掩蔽劑、乳化劑、增塑劑、著色劑、抗氧化劑、微 生物防腐劑和滲透促進劑的添加劑。
[0009] 在特別有利的實施方案中，可食用的口腔膜劑劑型包含作為阿片類激動劑的丁丙 諾啡以及作為阿片類拮抗劑的納洛酮。
[0010] 本發明進一步的方面包括形成本發明的口腔膜劑劑型的方法以及它們隨后的施 用方法。
[0011] 附圖簡述
[0012] 圖1為本發明示例性的單層口腔膜劑劑型的橫斷面圖。
[0013] 本發明的有利的實施方案的詳述
[0014] 本發明概括而言涉及在患者中使用還阻止麻醉劑的濫用的劑型治療阿片類依 賴或慢性或急性疼痛。本發明提供了治療慢性/急性痛或麻醉劑依賴的方法，其通過施 用口服可溶性膜劑（本文也稱為口服糯米紙）提供與已知的鴉片劑片劑和膜劑、特別是 SUBOXGNE?片劑和膜劑相比的生物等價作用，但經腸遞送活性成分以提供更長時間 的功效。在特別有利的實施方案中，本發明的膜劑優選提供了對于使用者嘴的頰粘著，使得 其在施用后難以除去、進一步放置產品濫用。
[0015] 圖1中闡述了示例性的單層的本發明的口腔膜劑劑型。本發明的口腔膜劑劑型 (1)通常包含至少一個控制釋放層（2)，其遞送臨床有效的、即治療量的阿片類激動劑和臨 床有效的、即亞治療量的阿片類拮抗劑的腸釋放。用于形成控制釋放層的組合物（即控制 釋放組合物）通常包括至少一種控制釋放基質聚合物（3)和分散于其中的腸釋放小珠（4)， 所述腸釋放小珠包含阿片類激動劑（5)，且阿片類拮抗劑（6)包封在腸釋放聚合物殼（7) 內。但不希望受理論所束縛， 申請人:假定腸釋放聚合物殼（7)是非晶形的，因此在聚合物殼 (7)和控制釋放基質聚合物（3)之間可能沒有可見的、明確的分界，如圖1中虛線所示。控 制釋放組合物還包含有效調節組合物的PH至比阿片類激動劑、拮抗劑和/或它們相應的鹽 的PKa低約2. 0至3. OpH單位的量的pH調節劑以將阿片類激動劑和拮抗劑和/或它們相 應的鹽與聚合物殼結合。
[0016] 如下設計口腔膜劑劑型：當應用于口腔時，其崩解以釋放含鴉片劑的腸釋放小珠， 然后將其吞入以在腸內吸收。在特別有利的實施方案中，本發明的口腔膜劑帶（oral film strip)在口腔的唾液中特別容易分散，不需要另外的口腔液體來釋放腸釋放小珠以使得活 性成分可在在患者的腸內吸收。
[0017] 用于形成本發明的口腔膜劑帶基質的唾液可分散和可崩解的薄膜劑可以是應用 于口區或口區中或口腔粘膜上的本領域已知以扁平狀或糯米紙-狀施用形式使用的任何 已知的專門的成膜物質。本發明的口腔膜劑劑型通常包含至少一種可溶于丙酮的、可溶于 醇的和/或水溶性的和/或可分散于水的成膜聚合物、特別是至少一種可溶于唾液的和/ 或可分散于唾液的成膜聚合物，其能在藥理學可接受的溶劑中澆鑄后形成適當強韌的膜。
[0018] 控制釋放基質聚合物可因此從任何口中可溶的/可分散的或經口攝入而胃中溶 解或膨脹的、在水、丙酮和/或醇中可溶的或可膨脹的藥物級聚合物形成。控制釋放基質聚 合物還可從兩種或多種在水、丙酮和醇中可溶的或可膨脹的聚合物的組合形成。控制釋放 基質聚合物在制備、儲存等期間為劑型提供了內聚力，但足以溶解、膨脹或崩解以釋放用于 其施用后腸吸收的含阿片類激動劑和拮抗劑的腸釋放小珠。
[0019] 非限制性的示例性的適合用作控制釋放基質聚合物的聚合物包括以下的一種或 多種：纖維素和/或其衍生物；合成的或天然的樹膠、丙烯酸系聚合物和/或其共聚物、聚 環氧烷、聚亞烷基二醇、普魯蘭多糖（PUllulan)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、角叉菜膠、藻 酸和/或其鹽、羧乙烯聚合物、果膠和/或其衍生物、黃原膠和/或其衍生物和淀粉和/或 其衍生物。
[0020] 適合用于形成本發明的口腔膜劑帶的示例性的纖維素衍生物包括甲基纖維素、乙 基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其混合物。 在特別有利的實施方案中，本發明的口腔膜劑帶由羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素和 /或羥丙基纖維素的混合物形成。羧甲基纖維素鈉、通常稱為纖維素膠，購自多個供應商 中的任何一家，包括來自 Ashland Inc.，of Covington, Kentucky 的作為 AQUALON? 01?：-71^的羧甲基纖維素鈉（"01^'）。羥丙基甲基纖維素("即1?："）也稱為羥丙甲纖維素，購 自多個供應商，包括來自密歇根州米德蘭的Dow Chemical Company的METHOCEL?, 來自肯塔基州卡溫頓的Ashland，Inc?的BENECEL?，和來自日本東京的Shin-Etsu Chemical Col，Ltd.的 PHARMACOAT?，和同樣來自東京的 Shin Etsu Chemical Co. Ltd 的 METOLOSE?。羥丙基纖維素（"HPC"）為 KUJCEL?,購自 Hercules Incorporated,威明頓，特拉華州。
[0021] 有利地，本發明的口腔膜劑劑型混有含較低和較高粘度的纖維素衍生物的成膜混 合物。本發明的口腔膜劑帶可混有例如較低和較高粘度HPMC的混合物。較低粘度纖維素 衍生物的示例性的范圍為約1. 5至25mPas、諸如約2至20mPas、特別是約3mPas。較高粘 度纖維素衍生物的示例性的范圍為約25以上至lOOmPas、諸如約40至80mPas、特別是約 50mPas。具有3mPas的粘度的HPMC以PHARMACOAT? 603商購獲得，且具有50的 粘度的HPMC以METOLOSE? 60 SH50商購獲得。在成膜混合物中較低粘度纖維素衍 生物通常以比較高粘度纖維素衍生物高的量存在。在成膜混合物中較低粘度纖維素衍生 物與較高粘度纖維素衍生物可以以任何有效的重量比存在，諸如約1. 5:1至6:1、特別是約 2. 0:1至4:1、諸如約3:1的重量比（較低粘度纖維素衍生物：較高粘度纖維素衍生物）。
[0022] 在特別有利的實施方案中，將羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素的混合物用作 成膜物質或基質，因為該混合物經測定具有優秀的成膜能力、口腔膜劑帶加工性能、有利的 口感，以及快速的溶出時間。選擇羧甲基纖維素鈉與羥丙基甲基纖維素的特定比例得到對 于適當的薄膜的期望的溶出時間和口感，并進一步賦予可接受的產品加工性能。但不希望 受理論所束縛， 申請人:假設羧甲基纖維素賦予口中的易溶性和濃郁的口感，而羥丙基甲基 纖維素賦予改善的機械強度、特別是改善的撕裂強度。
[0023] 用作控制釋放基質聚合物的示例性的合成的或天然的樹膠包括黃原膠、黃蓍膠、 瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、角豆膠或其混合物。用作本發明的控制釋放基質聚合物的可 接受的淀粉包括豆淀粉、豌豆淀粉或其混合物。
[0024] 可用作控制釋放基質聚合物的示例性的丙烯酸系聚合物和/或共聚物包括甲基 丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺或其混合物。
[0025] 在尤其有利的實施方案中，控制釋放基質聚合物是粘膜粘附聚合物。示例性的粘 膜粘附聚合物包括以下的一種或多種：可食用的硅酮、聚丙烯酸類和交聯丙烯酸聚合物、共 聚物和互聚物。交聯丙烯酸的聚合物以CARBOPOL?:聚合物購自Lubrizol Corp. of Wickliffe, OH。
[0026] 控制釋放基質聚合物在控制釋放層中以典型范圍為約30至70wt%、諸如約40至 60wt%、且特別是約45至55wt%的量存在（基于控制釋放層的重量）。為方便討論，除非 另外指定，如本文使用的術語"控制釋放層"是指干燥之后的控制釋放層，即在除去顯著量 (如果不是全部的話）的形成控制釋放層中使用的溶劑。與之相對，除非相反地指出，術語 "控制釋放層組合物"是指包含控制釋放基質聚合物、腸釋放小珠、任選的添加劑和溶劑的 混合物，即是指干燥之前的混合物。
[0027] 本發明的劑型適用于美國藥典/美國處方集（U. S. Pharmacopeia/National Formulary)中指定接受的任何不溶于水的阿片類激動劑的延長的釋放。控制釋放組合物 可包含的非限制性的示例性的阿片類激動劑包括以下的一種或多種：阿芬太尼、烯丙羅定、 阿法羅定、安非拉酮、苯丙胺、苯丙胺芐氰、阿尼利定、阿樸可待因、阿樸嗎啡、阿西馬多林、 阿索馬多、芐嗎啡、貝齊米特、布馬佐辛、布芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、氯尼他 秦、可待因、環佐辛、環丙甲嗎喃醇、環丙諾啡、cyprodime、δ啡肽、地索嗎啡、右美沙芬、右 嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、二醋嗎啡、diamorphone、地恩丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、二氫 可待因酮、二氫埃托啡、雙氫嗎啡、地美沙朵、dim印hetamol、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯 (dioxyaphetyl butyrate)、地芬諾酯、地匹哌酮、二丙諾啡、屈大麻酚、甲硫腦啡吠、亮氨酸 腦啡肽、強啡肽A、強啡肽Β、β -內啡肽、依他佐辛、內啡肽（eridorphin)、依索庚嗪、14-乙 氧基美托酮、乙酮環佐辛、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、extromoramide、芬坎法 明、芬乙茶堿、芬普雷司、芬太尼、a-甲基芬太尼、β-富納曲胺、β-羥基-3-甲基芬太尼、海 洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、hydromorphodone、輕基甲基嗎啡喃、輕哌替陡、異美沙酮、凱托米 酮、京都啡肽、左旋-α -醋美沙朵、左醋美沙朵、左洛啡烷、左美沙酮、左旋乙酰美沙醇、左 洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、洛非西定、洛哌丁胺、malbuphine、馬吲哚、美芬雷司、 哌替啶、甲丙氨酯、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、甲二氫嗎啡、甲基二氫嗎啡酮、甲 基嗎啡、甲基納曲酮、哌甲酯、甲乙哌酮、美托酮、米芬太尼、莫達非尼（modafmil)、嗎啡肽、 嗎啡喃、嗎啡、麥羅啡、大麻隆、nalbuphene、納布啡、納美芬、烯丙嗎啡、納洛酮、納洛酮苯甲 酰腙、納曲酮、naltriben、納曲H引哚、納曲H引哚異硫氰酸酯、那碎因、natbuphine、尼可嗎啡、 κ阿片受體拮抗齊?、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、諾斯卡品、 羥甲芬太尼、〇-甲基納曲酮、阿片、依托尼秦（onitazene)、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片金堿、 S粟堿、鴉片樟腦酉T、匹莫林、pernoline、噴他佐辛、哌替陡、苯甲曲秦、phendimetrazone、 芬美曲秦、苯嗎庚酮、非諾啡燒、非那佐辛、苯哌利定、福爾可定（pholcodeine)、匹米諾 定、哌苯甲醇、哌腈米特、丁基原啡因（prenorphine)、普羅法朵、丙哌利定、普羅庚嗪 (propheptazine)、三甲利定、丙哌利定、丙批蘭、右丙氧酚、丙己君、瑞芬太尼、螺朵林、舒芬 太尼（sufentanil)、舒芬太尼（sufentanyl)、他噴他多、蒂巴因、曲馬多、曲芬太尼、替利 定、維米醇或它們的鹽或菲的阿片類藥物、嗎啡喃、苯并嗎啡烷、美沙酮、苯基哌啶、丙酰苯 胺4-苯胺哌啶、4-芳基哌啶和4-雜芳基哌啶類。阿片類激動劑可以以其游離堿形式存在， 或以其鹽、前藥、酯、類似物、衍生物、溶劑化物、絡合物、多晶型物、水合物、外消旋體形式存 在，或者作為單一非對映異構體和/或它們的對映異構體和它們相應的葡糖苷酸衍生物存 在。在特別有利的實施方案中，阿片類激動劑是丁丙諾啡和/或其可藥用鹽。除非有相反 描述，為方便討論，如本文使用的術語"激動劑"包括激動劑和/或其可藥用鹽。
[0028] 此外，如本文使用的術語"不溶于水的"（或其他不溶于極性溶劑的）是指在水（或 其他特定的極性溶劑）中具有低于l〇mg/ml的溶解度的物質或成分、例如激動劑、拮抗劑、 腸聚合物等：諸如在水（或其他特定的極性溶劑）中溶解度低于lmg/ml，且特別是在水（或 其他特定的極性溶劑）中溶解度低于或等于100 μ g/ml。
[0029] 阿片類激動劑在控制釋放組合物中以治療有效量存在。預期用于治療鴉片劑成 癮的本發明的劑型的示例性的阿片類激動劑治療有效量包括超過2毫克；諸如約2mg至約 16mg/劑量、特別是約4mg至約12mg/劑量。預期在非-阿片類耐受個體中控制急性痛的劑 型的示例性的阿片類激動劑治療有效量范圍為約100至400微克、諸如約200微克。預期 控制慢性痛的劑型的示例性的阿片類激動劑治療有效量范圍為約20至70微克/小時/劑 量。
[0030] 本發明的劑型同樣適用于美國藥典/美國處方集中指定的可接受的與阿片類激 動劑聯合使用的任何不溶于水的阿片類拮抗劑的延長的釋放。控制釋放組合物可包含的 非限制性的示例性的阿片類拮抗劑包括以下的一種或多種：alazocine、阿米苯唑、布托啡 諾、氯代納屈胺、clocinnamox、cyclazacine、環佐辛、環丙甲嗎喃醇、環丙諾啡、二丙諾啡、 乙唑辛、β -富納曲胺、左洛啡烷、美普他酚、美他佐辛、輔酶I、納布啡、nalide、納美芬、 nalmefendiprenorphine、納美酮、烯丙嗎啡、烯丙嗎啡二煙酸酯、納洛酮、6-氨基-納洛酮、 N-甲基納洛酮、κ阿片受體拮抗劑、naltrendol、納曲酮、6-氨基-納曲酮、7-苯亞甲基納 曲酮、N-甲基納曲酮、納曲吲哚、naluphine、奧昔啡烷、噴他佐辛、哌啶-N-烷基羧酸酯阿片 類拮抗劑和阿片類拮抗劑多肽。
[0031] 阿片類拮抗劑可以以其游離堿形式存在，或以其鹽、前藥、酯、類似物、衍生物、溶 劑化物、絡合物、多晶型物、水合物、外消旋體形式存在，或者作為單一非對映異構體和/或 它們的對映異構體和它們相應的葡糖苷酸衍生物存在。在特別有利的實施方案中，阿片類 拮抗劑是納洛酮和/或其可藥用鹽。除非有相反描述，為方便討論，本文使用的術語"拮抗 齊Γ包括激動劑和/或其可藥用鹽。
[0032] 在控制釋放組合物中阿片類拮抗劑通常以臨床有效量存在。術語"阿片拮抗劑的 臨床有效量"是指當經口施用時阿片拮抗劑的亞治療量，即阿片拮抗劑通過口服途徑不會 引起顯著的治療效果。術語"阿片類拮抗劑的臨床有效量"更具體地意指可能或常規用于 有效地阻止本發明的膜劑劑型的濫用（例如通過活性成分提取和隨后的靜脈注射）的阿片 拮抗劑的最低量。因此本文使用的術語"阿片類拮抗劑的臨床有效量"是指足以阻止本發 明的膜劑劑型的濫用的阿片類拮抗劑的口服無效劑量、但靜脈內有效劑量。
[0033] 阿片類拮抗劑通常以顯著低于阿片類激動劑的量存在。常規的劑型可包括激動劑 與拮抗劑的重量比為約6:1至2:1的阿片類拮抗劑，諸如約4:1的重量比（激動劑：拮抗 劑）。
[0034] 預期治療鴉片劑成癮的本發明的劑型中的示例性的阿片類拮抗劑的臨床有效量 可包括超過〇. 5毫克拮抗劑/劑量、諸如約0. 5至約4mg/劑量；特別是約Img至約3mg/劑 量。預期在非-阿片類耐受個體中控制急性痛的劑型的示例性的阿片類拮抗劑臨床有效量 范圍為約25至100微克/劑量、諸如約50微克/劑量。預期控制慢性痛的劑型的示例性的 阿片類拮抗劑臨床有效量范圍為約5至17. 5微克/小時/劑量。在另外的備選的實施方 案中，諸如在醫療設施中單獨施用的本發明的劑型，本發明的劑型可不包含阿片類拮抗劑。
[0035] 相比于商購獲得的SUBOXONE?產物、特別是其中激動劑是丁丙諾啡且 拮抗劑是納洛酮的有利的實施方案，本發明的口腔膜劑劑型有利地提供的生物等價結 果，例如生物等價的釋放。因此本發明的口腔膜劑劑型有利地顯示提供與商購可得的 SUBOXONE?片劑相比的生物等價結果的Auc值。在該點上，可制備口腔膜劑劑 型組合物以為各激動劑和拮抗劑提供Cmax和/或AUCinf值，其提供了與商購可得的 S U BOXON E_?片劑相比的生物等價釋放，即提供商購產品中的給出的活性成分的Cmax 和AUC值的80%至125%。例如，在有利的實施方案中可制備口腔膜劑劑型以提供以下體 內血漿性質：其具有〇. 624至0. 975ng/ml的范圍的激動劑Cmax、諸如約6. 4ng/ml的激動 劑Cmax,和5. 431至8. 486hr*ng/ml的激動劑AUC值，相應地具有低于約400pg/ml的拮抗 劑Cmax和低于約1030hr*pg/ml的拮抗劑AUCinf值。
[0036] 阿片類激動劑和阿片拮抗劑（其在下文還可被共同稱為"活性成分"）存在于懸 浮在控制釋放基質聚合物中的腸釋放小珠中。腸釋放小珠通過包衣、混懸和/或將活性成 分溶解于至少一種腸釋放聚合物中而形成，所述腸釋放聚合物保護活性成分直至它們在腸 中從腸釋放聚合物中釋放出來。如下文將更詳細討論地，起初，將活性成分溶于加入了腸釋 放聚合物和任選的助劑的溶劑中，隨后收獲腸釋放小珠。除非另外指定，為方便討論，如本 文使用的術語"腸釋放小珠"是指隨后收獲的腸釋放小珠，即除去顯著量（如果不是全部的 話）腸釋放小珠-溶劑之后的腸釋放小珠。與之相對，除非相反地指出，術語"腸釋放小珠 組合物"是指包含腸釋放聚合物、激動劑、拮抗劑、任選的助劑和溶劑的混合物，即小珠收獲 之前的混合物。此外，為方便討論，術語"包衣"和"裝入膠囊"應當被解釋為相等的術語。
[0037] 有利地，同樣的腸釋放聚合物或腸釋放聚合物共混物用于對阿片類激動劑和阿片 類拮抗劑包衣。在備選的實施方案中，阿片類激動劑和阿片類拮抗劑可以用不同的腸釋放 聚合物或聚合物共混物進行包衣。
[0038] 收獲的腸釋放小珠通常具有核心/殼或核心/島構型，腸釋放聚合物形成殼或包 衣，其圍繞阿片類激動劑和/或阿片拮抗劑形成的一個或多個核心或島。殼通常包封或包 圍活性成分，使得至少50%的活性成分表面面積被腸釋放聚合物形成的殼覆蓋或位于其 中。在有利的實施方案中，至少75%的活性成分表面面積、特別是100%的活性成分表面 面積被腸釋放聚合物形成的殼或包衣覆蓋或位于其中。所述腸釋放小珠可包含阿片類激動 齊U、阿片類拮抗劑、或在有利的實施方案中包含阿片類激動劑和阿片類拮抗劑的混合物。 [0039] 適合用作對活性成分包衣的腸釋放聚合物的聚合物包括美國藥典/美國處方集 指定的可接受的作為活性成分的胃和/或腸遞送的包衣的任何不溶于水的聚合物。至少一 部分的腸聚合物由纖維素、乙烯基或丙烯酸衍生物形成，其在胃液中發現的較低PH下不溶 或僅中等溶解度、但在腸液中發現的較高PH下容易溶解、膨脹或滲透，由此使得大部分（即 至少50%)的活性成分擴散至腸液中。 申請人:已發現通過選擇在預設pH下具有特定溶解性 質的腸釋放聚合物或聚合物共混物組分，腸釋放聚合物包衣能使大部分（如果不是全部） 的包衣的活性成分通過胃而隨后釋放在腸內，因為包衣變得更易溶和/或滲透。僅為方便 討論，如本文使用的術語腸釋放聚合物包括在pH低于約5的液體中可溶的聚合物，例如在 胃液的PH可溶的聚合物，原因是這些聚合物通常作為整個腸釋放聚合物共混物（預期在腸 中釋放至少大部分活性成分）中的組分而使用。
[0040] 在特別有利的實施方案中，腸釋放聚合物為共混物或混合物、諸如含一種或多種 在較低pH可溶的腸釋放聚合物和一種或多種在較高pH可溶的腸釋放聚合物的共混物或混 合物。所述在較低PH可溶的腸釋放聚合物可溶于pH低于約5的液體、諸如低于約4. 5的 pH、特別是約1至2的范圍的pH (例如胃液的pH)。在較高pH可溶的腸釋放聚合物可溶于 具有超過約5. 5的pH的液體、諸如超過約6. 0的pH、特別是超過約7. 0至約8. 5的pH(例 如腸液的pH)。在此類有利的實施方案中，在較低pH可溶的腸釋放聚合物溶解于胃液中， 由此在制備和攝入期間保護活性成分，還使得較薄的腸釋放聚合物包衣、即在較高PH可溶 的腸釋放聚合物得以保留，以在腸中更容易釋放大部分（如果不是全部的話）的活性成分。 含在較低pH可溶的腸釋放聚合物和在較高pH可溶的腸釋放聚合物的共混物的示例性的重 量比范圍通常為1:10至10:1(在較低pH可溶的腸釋放聚合物的重量：在較高pH可溶的 腸釋放聚合物的重量），諸如約1:5至5:1、特別是1:1。
[0041] 適合用于將活性成分包衣/裝入膠囊的示例性的腸釋放聚合物包括醋酸羥丙甲 纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯 和聚甲基丙烯酸酯共聚物中的一種或多種。在特別有利的實施方案中，腸釋放聚合物是聚 甲基丙烯酸酯共聚物，特別是聚甲基丙烯酸酯共聚物共混物或混合物，其包括（i)源自甲 基丙烯酸二甲氨基乙酯和其他中性甲基丙烯酸酯的陽離子聚甲基丙烯酸酯共聚物和（ii) 源自甲基丙烯酸和丙烯酸酯的陰離子聚甲基丙烯酸酯共聚物。在此類有利的實施方案中， 陽離子聚甲基丙烯酸酯共聚物可部分或完全溶解于胃中（例如在低于約5的pH)，而剩余的 陰離子聚甲基丙烯酸酯共聚物隨后溶解于腸中（例如在超過約7. 0的pH)。
[0042] 示例性的陽離子聚甲基丙烯酸酯共聚物包括聚（甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸 2_二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物。各單體比例為1:2:1的聚（甲基丙烯酸丁酯、 甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯的共聚物以EUDRAG【T? E購自Evonik Rohm GmbH of Darmstadt,德國。
[0043] 示例性的陰離子聚甲基丙烯酸酯共聚物包括源自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 或丙烯酸乙酯的共聚物。在尤其有利的實施方案中，源自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或 丙烯酸乙酯的陰離子聚甲基丙烯酸酯共聚物具有1:1或1:2的甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲 酯或丙烯酸乙酯單體的比例。具有1:1的甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯單體 的比例的陰離子聚甲基丙烯酸酯共聚物以EUDRAGIT? L購自Evonik Rohm GmbH Of Darmstadt，德國。具有1:2的甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯單體的比例的陰離子聚甲基丙 烯酸酯共聚物以 EUDRAGIT? S 購自 Evonik Rohm GmbH of Darmstadt，德國。
[0044] 在腸釋放小珠中腸釋放聚合物通常以約5至60wt%、諸如約10至40wt%、特別是 約15至30wt%的范圍的量的存在（基于腸釋放小珠的重量）。在其中腸釋放聚合物是陽 離子聚甲基丙烯酸酯共聚物和陰離子甲基丙烯酸酯共聚物的共混物的有利的實施方案中， 陽離子共聚物和陰離子共聚物通常以約10:1至1:10的范圍的比例存在，諸如陽離子聚合 物與陰離子聚合物的重量比為1:1。
[0045] 在腸釋放小珠中阿片類激動劑和/或其鹽通常以約10至90wt%、諸如約20至 80wt%、特別是約30至70wt%的量存在（基于腸釋放小珠的重量）。
[0046] 在腸釋放-小珠組合物中阿片類拮抗劑和/或其鹽通常以遠低于阿片類激動劑的 量存在，諸如約1至30wt%、諸如約5至25wt%、特別是約10至20wt%的量存在（基于腸 釋放小珠的重量）。
[0047] 腸釋放聚合物或腸釋放-小珠組合物可進一步任選地包含本領域技術人員已知 的任何常規添加劑或助劑。
[0048] 腸釋放聚合物或腸釋放小珠-殼組合物可進一步包含至少一種小珠穩定劑、增塑 劑或乳化劑中的一種或多種。
[0049] 示例性的小珠穩定劑包括減少或消除腸釋放小珠在形成和/或收獲時的團塊 和/或聚集的任何化合物或聚合物。適合的小珠穩定劑包括以基本或完全消除腸釋放小 珠團塊的量存在的纖維素和/或纖維素衍生物、諸如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等。 METOLOSE'? 60 SH 50來自 Shin Etsu Chemical Co. Ltd of Tokyo,特別適合用作小 珠穩定劑，具有約28. 0至30. 0%的范圍的甲氧基含量和7. 0至12. 0%的范圍的羥基丙氧 基含量。典型的小珠穩定劑量范圍為約1至l〇wt%、諸如3至7wt%、特別是約4wt% (基 于腸釋放小珠的重量）。
[0050] 示例性的增塑劑包括以下的一種或多種：烷撐二醇、聚亞烷基二醇、甘油、三醋精、 脫乙酰單酸甘油酯、聚乙二醇、diethyl salate和檸檬酸三乙酯。
[0051] 示例性的乳化劑包括一種或多種的十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80。在腸釋放小珠 中常規的添加劑或助劑可以以本領域技術人員已知的常規量存在、諸如范圍約1至i〇wt% 的量（基于腸釋放小珠的重量）。
[0052] 在控制釋放層中腸釋放小珠以通常約5至50wt%、諸如約10至45wt%、特別是約 20至40wt %的量存在（基于控制釋放層的重量）。
[0053] 腸釋放小珠可進一步有利地具有多至2. 5_(即平均直徑）的目標小珠尺寸，該尺 寸變化不超過10 %，至2. 8mm的最大尺寸，符合FDA藥物產品中小珠大小的一般推薦。在該 方面，FDA已指出具有上述尺寸的小珠能讓患者無需刺激咀嚼沖動吞咽。在特別有利的實 施方案中，腸釋放小珠范圍非常小，尺寸范圍為約5至400微米、諸如約10至200微米（直 徑或寬度）。腸小珠不受它們的幾何形狀限制，且通常可以是球形、圓的無定形、多邊形或任 何其他形狀。
[0054] 腸小珠將大部分（如果不是全部）的活性成分釋放至腸液中。在該方面，腸釋 放小珠在約5分鐘內在pH 7. 4 (即腸液中發現的反映條件的pH)的水性溶液中釋放至少 50wt%、諸如至少75wt%和優選100wt%的活性成分。腸釋放小珠在較低的pH釋放顯著更 低的活性成分、諸如低于50wt%、優選低于25wt%且特別優選低于約20wt% (在約5分鐘 內，在pH 4. 5的水性溶液）。有利地，腸釋放小珠在胃中中發現的極低的pH、即范圍約1至 2的pH釋放最少的活性成分或不釋放活性成分，諸如釋放低于5wt%、優選低于2wt%且更 優選低于約lwt% (在約5分鐘內，在pH 2的水性溶液）。在備選的較少優選的實施方案 中，還設想可以形成"腸釋放"制劑以在胃中提供大部分（如果不是全部）的活性成分的釋 放，如果在任何時候需要這樣的實施方案的話。
[0055] 控制釋放層還包含至少一種pH調節劑，以將控制釋放組合物pH降低至比阿片類 激動劑和阿片類拮抗劑的PKa低約2. 0至3. 0單位來實現阿片類激動劑和阿片類拮抗劑與 腸釋放聚合物的結合。本領域人員可容易地確定適合摻入控制釋放組合物中的PH調節劑 的量，例如使用漢-哈二氏方程（Henderson Hasselbalch equation)。丁丙諾啡（示例性 的阿片類激動劑）的PKa被理解為約8. 31。納洛酮（示例性的阿片類拮抗劑）的pKa被 描述為約7. 94。因此，pH調節劑通常以有效賦予控制釋放組合物和/或控制釋放層具有約 4. 94至6. 31的范圍的pH、諸如約5. O至6. O的pH的量存在。通常，pH調節劑以約3. O至 10. Owt%、諸如4至9wt%、特別是約4. 5至8wt%的范圍的量存在（基于控制釋放層的重 量）。示例性的PH調節劑包括適用于藥物的任何專門的pH調節劑、諸如檸檬酸鈉、檸檬酸、 酒石酸、酒石酸鈉、乙酸、醋酸鈉等中的一種或多種。
[0056] 在有利的實施方案中，本發明的膜劑劑型、特別是控制釋放層（和用于形成其的 組合物）還包括任選的選自一種或多種味道掩蔽成分、乳化劑、增塑劑、著色劑、抗氧化劑、 微生物防腐劑、滲透促進劑的添加劑。
[0057] 在尤其有利的實施方案中，味道掩蔽成分完全阻止與活性成分有關的任何殘留的 使人不快的味道。示例性的味道掩蔽成分包括甜味劑、矯味劑、冷感劑和味感受器阻滯劑中 的一種或多種。在尤其有利的實施方案中，第二味道掩蔽組合物或共混物中包含多種組分。
[0058] 示例性的甜味劑包括任何專門的甜味劑，其包括右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、蔗 糖、海藻糖、三氯蔗糖、木糖醇、甘露醇、阿司帕坦、糖精、山梨醇、糖精鈉、環拉酸鈉、乙酰舒 泛、蜂蜜、異麥芽酮糖醇、麥芽糖糊精、糊精、葡萄糖結合劑及其混合物。控制釋放層中可以 包含任何有效量的甜味劑、諸如約〇至3wt%、諸如約0. 5至I. 5wt% (基于控制釋放層的 重量）。
[0059] 示例性的矯味劑包括美國藥典/美國處方集指定的可接受的任何矯味劑，包括以 下的多種精油或提取物：薄荷醇、冬綠樹、薄荷、甜薄荷、留蘭香、香草醛、櫻桃、奶油糖果、巧 克力、肉桂、丁香、檸檬、橙、覆盆子、玫瑰、香料、紫羅蘭、本草、水果、草莓、葡萄、菠蘿、香草、 薄荷、桃、獼猴桃、番木瓜、芒果、椰子、水果冰激凌、蘋果、咖啡、李子、西瓜、堅果、綠茶、葡萄 柚、香蕉、奶油、黃春菊、掩蔽香料及其混合物。在尤其有利的實施方案中，控制釋放層混有 一種或多種選自酸橙、水果冰淇淋、櫻桃、冬綠樹、留蘭香、薄荷和橙的矯味劑。適合的藥物 級矯味劑可從眾多供應商中任何一家獲得。除它們作為矯味劑的用途之外，若干前述矯味 劑同樣可用作冷卻劑。
[0060] 控制釋放層中可包含任何有效量的矯味劑、諸如約I. 0至5. 0重量％、諸如約2. 0 至3. Owt% (基于控制釋放層的重量）。
[0061] 掩蔽香料還可摻入控制釋放層中，特別是與另外的矯味劑組合。掩蔽香料購自多 個供應商，包括Firmenich of Geneva,瑞士。可包含任何有效量的掩蔽香料、諸如約0至 約2. 5wt% (基于控制釋放層的重量）。
[0062] 控制釋放層中還可包含一種或多種冷感劑以減少或完全消除任何灼熱感、特別是 任何與活性成分有關的殘留的灼熱感。示例性的冷感劑包括以下的精油或提取物：薄荷醇、 冬綠樹、薄荷、甜薄荷、留蘭香及其混合物。可包含任何有效量的冷感劑、諸如約0至約5. 0 重量％、諸如約I. 0至3. 0重量％ (基于控制釋放層的重量）。
[0063] 在控制釋放層中還可有利地包含一種或多種味感受器阻滯劑。示例性的味感受器 阻滯劑包括任何專門的味感受器阻滯劑。在有利的實施方案中，本發明的口腔膜劑帶包括 作為味感受器阻滯劑的PEG-40氫化蓖麻油。PEG-40氫化蓖麻油以CREMOPHOR?購 自 BASF SE of Ludwigshafen，德國。
[0064] 控制釋放層中可包含任何有效量的味感受器阻滯劑、諸如約0. 0至約6. 5重量％、 且特別是約0. 30至4. 50wt % (基于控制釋放層的重量）。
[0065] 控制釋放層可以另外有利地包含至少一種乳化劑。任何熟知的水溶性的專門的乳 化劑適合用于本發明的口腔膜劑帶。適合的乳化劑的實例包括但不限于蓖麻油衍生物、鯨 蠟醇和棕櫚醇、乙醇、氫化植物油、聚乙烯醇、西甲硅油、山梨坦酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙 烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯及其混合物。
[0066] 控制釋放層中可包含任何有效量、諸如約0至2. 25wt%、特別是0· 50至L 50wt% 的范圍的量的乳化劑（基于控制釋放層的重量）。
[0067] 適合摻入本發明的口腔膜劑劑型、特別是控制釋放層的另外的輔助組分包括但不 限于以下可藥用賦形劑中的一種或多種：用于粘膜粘附的生物粘附劑（也稱為粘膜粘著 劑）、著色劑、穩定劑、抗氧化劑、填充劑、滲透促進劑、增塑劑和微生物防腐劑。本發明的口 腔膜劑帶中包含本領域技術人員認為的對于給出組分的常規量的此類輔助組分。
[0068] 粘膜粘著劑粘附于本領域已知的口腔粘膜、諸如頰、腭或舌的表面。示例性的粘膜 粘著劑包括可食用的硅酮和聚丙烯酸類、特別是與聚鏈烯基醚或二乙烯乙二醇交聯的丙烯 酸的聚合物，諸如CARBOPOL'?聚合物、共聚物和互穿網絡聚合物（interpolymer)家 方矣，購自 Lubrizol Corporation of Wickliffe, 0H〇
[0069] 適合的著色劑的實例包括批準的食用色素、染料、天然食用色素和合成著色劑、諸 如FD&C著色劑及其混合物。
[0070] 適合的穩定劑和/或抗氧化劑的實例包括螯合劑、諸如乙二胺四乙酸（"EDTA")、 乙二醇四乙酸（"EGTA")、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯及其混合 物。
[0071] 示例性的填充劑包括任何水溶性惰性填充劑。用于摻入本發明的口腔膜劑劑型 的適合的水溶性惰性填充劑包括甘露醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻 糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、糊精、改性淀粉、右旋糖、山梨醇、葡萄糖結合劑及其混合物。
[0072] 本發明的膜劑、特別是控制釋放層還可包含天然或合成的滲透促進劑。如本領域 所熟知"滲透促進劑"是促進粘膜表面、諸如腸道表面對活性劑的吸收的天然或合成的化 合物。示例性的滲透促進劑包括陰離子型表面活性劑、諸如十二烷基硫酸鈉和月桂酸鈉； 陽離子型表面活性劑、諸如十六燒基氯化批陡鐵（cetylpyridium chloride);非離子型表 面活性劑、諸如泊洛沙姆、Brij、Span、Myrj和Tween ;膽汁鹽類；甘氨脫氧膽酸鈉；甘氨膽 酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、Azone?;脂肪酸類、諸如油酸和辛酸；環糊精、諸如 α -、β -、Y -環糊精、甲基化β -環糊精；螯合劑、諸如EDTA、檸檬酸鈉和聚丙烯酸酯類；聚 合物、諸如脫乙酰殼多糖、三甲基殼聚糖和陽離子型氨基酸類、諸如聚-L-精氨酸和L-賴氨 酸。Brij是非離子聚氧乙烯家族的商品名，購自多個供應商。Span是山梨坦表面活性劑家 族的商品名、諸如脫水山梨醇三油酸酯（Span 85)和三硬脂山梨坦（Span 65)等，購自多個 供應商。Myrj是聚乙氧基化脂肪酸家族的商品名，購自多個供應商，諸如單硬脂酸聚氧乙 烯（Myrj 49)等。Tween是聚氧乙烯失水山梨醇或聚山梨酯表面活性劑家族的商品名、諸 如聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯（Tween 85)和聚山梨酯80 (Tween 80)，購自多個供應商。 Azone是1-十二燒基六氧_2h_氣雜卓,_2_麗的商品名。
[0073] 用于摻入本發明的膜劑、特別是控制釋放層的適合的增塑劑包括任何專門的增塑 齊IJ。示例性的增塑劑包括但不限于烷撐二醇、聚亞烷基二醇、甘油、三醋精、脫乙酰單酸甘油 酯、聚乙二醇、diethyl salate、朽1檬酸三乙酯及其混合物。
[0074] 本發明的膜劑、特別是控制釋放層還可包含微生物防腐劑、諸如丁基化羥基苯甲 醚、丁羥甲苯、對羥苯甲酸酯類、對羥苯甲酸酯類衍生物、山梨酸和衍生物、苯甲酸和衍生 物、丙酸和衍生物、乙酸和衍生物及其混合物。
[0075] 本發明的口腔膜劑劑型可以是單層或多層膜形式。對于多層的實施方案，每一層 或單個的層可包含相同或不同量的相同或不同的賦形劑。可配制多個膜的層以顯示例如不 同的溶出時間或包含不同的活性成分填充量。在特別有利的實施方案中，本發明的膜劑包 括非-粘膜粘附控制釋放層以及與其組合的由粘膜粘附聚合物形成的層。
[0076] 以基于糯米紙或薄膜的口腔藥物膜劑的常規厚度制備本發明的口腔膜劑劑型，諸 如50至120微米、特別是約60至115微米的范圍的厚度。
[0077] 本發明的口腔膜劑劑型可具有本領域已知的用于藥物口腔膜劑帶或劑型的任何 形狀。例如，口腔膜劑劑型可具有圓形、橢圓形、方形、長方形或其他不規則幾何形狀。本發 明的口腔膜劑劑型可進一步具有本領域已知的適合用于口腔膜劑帶、口服糯米紙或口腔膜 劑劑型的任何尺寸。
[0078] 適合用于形成腸釋放小珠、控制釋放層和/或口腔膜劑劑型的適合的溶劑包括以 下的一種或多種：純化水、丙酮、乙醇或其他藥理學可接受的長度為4個或更少個碳的醇。 除非相反地指出，藥理學可接受的溶劑可以任意組合并以任何溶劑比例使用。
[0079] 例如，初始使用特定的溶劑形成腸釋放小珠，尤其是以有效混懸腸釋放聚合物和 活性成分的量使用極性較低的溶劑（本文也稱為非極性溶劑）。然后使用有效初始成核 和隨后硬化在聚合物溶液中得到的腸釋放小珠的量的另外的具有較高極性的溶劑（本文 也稱為極性溶劑）、諸如水。為方便討論，如本文使用的術語"極性"溶劑和"非極性"溶劑 僅作為相對術語使用，表明給出溶劑與水（為極性最強溶劑）相比的極性。但不希望受理 論所束縛， 申請人:通常假設對于極性鍵來說具有相對較低Hansen溶解度參數值的溶劑、即 S P低于約13應當被認為非極性溶劑，且對于極性鍵來說具有更高Hansen溶解度參數值 的溶劑、諸如S P超過約13應當被認為極性溶劑。具有低于13的δ P的示例性的溶劑包 括丙酮（δ P = 10. 4);乙醇（δ P = 8. 8);正丙醇（δ P = 6. 8);異丙醇（δ P = 6. 1);正丁 醇（δ P = 5. 7)和甲醇（δ P = 12. 3)。具有超過13的δ P的示例性的溶劑包括水（δ P = 16. 0 δ Ρ)。
[0080] 在口腔膜劑形成、特別是口腔膜劑劑型澆鑄、包衣或擠出之前，還使用在控制釋放 層中有效溶解和/或混懸全部成分至液體團塊的量的溶劑。得到的液體團塊具有適度升高 的粘度，如用于形成可食用口腔膜劑帶或糯米紙薄膜劑型的成膜共混物的常規粘度。溶劑 在液體團塊中可以以高至95%的量存在、諸如約60至90%的范圍的量（基于澆鑄/包衣 /擠出組合物的重量）。然后在澆鑄、包衣或擠出濕膜后，在口腔膜劑劑型制備中的隨后的 干燥步驟中除去溶劑。
[0081] 本發明還提供了制備可食用口腔膜劑劑型的方法。
[0082] 本發明的方法通常包括形成含活性成分的腸釋放小珠，并將將其摻入含控制釋放 基質聚合物（和任選的賦形劑）的PH經調節的溶液中，并將得到的團塊澆鑄/包衣/擠壓 成為口腔膜劑劑型。
[0083] 腸釋放小珠通常通過以下步驟形成：將有效量的阿片類激動劑和/或其可藥用鹽 和有效量的阿片類拮抗劑和/或其可藥用鹽溶于非極性（即非水性）溶劑、特別是選自乙 醇或丙酮的溶劑中，形成活性成分溶液。然后將至少一種腸釋放聚合物混入活性成分溶液 中，同時混合以溶解腸釋放聚合物，并形成腸釋放小珠溶液。在有利的實施方案中，腸釋放 小珠溶液包括約1. 〇至30. 0重量％的阿片類激動劑和/或其可藥用鹽；約I. 0至20. 0重 量％的阿片類拮抗劑和/或其可藥用鹽；約1至60. 0重量％的腸釋放聚合物和約30至 80 %的非極性溶劑（全部基于腸釋放小珠溶液的重量）。
[0084] 以兩步驟方法從腸釋放小珠溶液中收獲腸釋放小珠：成核和硬化。首先，在腸釋 放小珠溶液中通過冷卻腸釋放小珠溶液至低于室溫并在輕柔地攪拌下將極性的成核濃縮 物緩慢添加至腸釋放小珠溶液中（即成核步驟）形成相對軟的腸釋放小珠。在形成預收獲 的軟的腸釋放小珠后，保持在冷卻和輕柔的混合下將另外的極性溶劑緩慢加入預收獲的腸 釋放小珠溶液中以硬化腸釋放小珠（即硬化步驟）。隨后從得到的混懸液通過過濾等收獲 硬化的腸釋放小珠。
[0085] 在腸釋放小珠的形成中，將腸釋放小珠溶液和/或成核濃縮物和/或第二極性溶 劑冷卻至室溫下（即約23°C )、諸如至0至20°C、優選約15至20°C (中等溫度成核）或0 至4°C (低溫成核）。然后將腸釋放小珠溶液進行相對輕柔、非紊流地混合、諸如速度低于 6, OOOrpm的混合、特別是速度約500rpm至2000rpm的混合。在小珠收獲方法的兩個步驟全 程（即成核濃縮物和另外的極性溶劑的添加期間）均有利地保持前述抑制的溫度和非紊流 混合（即以不足以升高以引起勻化的速度）。溫度和攪拌速度在整個小珠收獲方法全程、即 成核和硬化步驟全程可保持恒定。或者，成核和硬化步驟中可使用不同的溫度和/或攪拌 速度。
[0086] 通常通過在極性溶劑、優選水中混合小珠穩定劑形成極性成核濃縮物。在所述成 核濃縮物中小珠穩定劑通常以約〇. 5至10重量％、諸如約0. 75至10重量％的范圍的量存 在（基于成核濃縮物的重量）。如上所述，然后將成核濃縮物緩慢滴加混合至輕柔攪拌的、 冷卻的腸釋放小珠溶液中，直至預收獲的腸釋放小珠溶液中形成相對軟的、膠狀的腸釋放 小珠。成核濃縮物的示例性的添加的流速通常范圍為約1至2滴/秒，每滴通常包含約25 至35微升濃縮物。盡管優選較高的滴速，但如果軟的腸釋放小珠開始形成團塊，S卩小珠開 始相互融合，則降低成核濃縮物流速直至凝集停止。
[0087] 通常添加與腸釋放小珠溶液相比適度過量的成核濃縮物。因此在預收獲的腸釋 放小珠溶液中成核濃縮物通常以至少1:1的重量比、諸如1:1至2:1的重量比、特別是約 1.3:1的重量比（成核濃縮物重量：腸釋放小珠溶液重量）存在。在該方面，將充足的成 核濃縮物加入腸釋放小珠溶液中，得到如上文所述的通常范圍為約1至l〇wt%、諸如3至 7wt%、特別是約4wt% (基于得到的干燥的腸釋放小珠的重量）的小珠穩定劑量。
[0088] 完成小珠穩定劑添加（即完成成核濃縮物添加）后，將另外的第二極性溶劑、諸 如水通常以每分鐘約5g的速度滴加至保持在冷卻和輕柔混合下的預收獲的腸釋放小珠溶 液中以硬化小珠。在輕柔的混合下滴加充足的極性溶劑以硬化軟的腸釋放小珠，使其足以 經受隨后的從溶液的分離，例如通過過濾等。通常添加與含極性成核濃縮物的預收獲的腸 釋放小珠溶液相比至少適度過量的極性溶劑，諸如約1:1. 25至1:4、特別是約1:1. 50至 1:2.0的重量比（含極性成核濃縮物的預收獲的腸釋放小珠溶液的重量：另外的極性溶劑 的重量）。極性溶劑的添加速度同樣是輕緩的，示例性的第二極性溶劑添加的流速通常范圍 為約1至10克/分鐘。
[0089] 在軟的腸釋放小珠的硬化中，將腸釋放小珠溶液保持在降低的溫度、諸如低于室 溫（即約23°C)的溫度，特別是0至20°C、優選約15至20°C (中等溫度成核）或0至4°C (低 溫成核）的范圍的溫度。在第二溶劑添加期間將腸釋放小珠溶液類似地進行輕緩、非紊流 的混合，諸如以低于6000rpm、特別是約200rpm至2000rpm、優選約250rpm至IOOOrpm的速 度混合。如上所述，在第二溶劑添加期間的溫度和混合速度可以與軟的腸釋放小珠的形成 期間使用的混合速度相同或不同。
[0090] 將得到的混懸于溶劑中的硬化的腸釋放小珠通過過濾等從溶劑分離，并干燥。
[0091] 在備選項中，適合用于本發明的膜劑的腸釋放小珠可通過本領域已知的任何其他 方式、諸如通過噴霧干燥等來形成。
[0092] 但不希望受理論所束縛， 申請人:假設在緩慢添加極性成核濃縮物時，非極性腸釋 放聚合物和腸釋放小珠溶液中的活性成分經歷相轉化，導致軟的小珠結構的形成。
[0093] 在預收獲和收獲步驟期間，最佳的攪拌速度、即可確保充分混合的最小的攪拌速 度，較低的預收獲和收獲溫度，和較慢的成核濃縮物和/或極性溶劑添加速度均單獨促進 腸釋放小珠穩定性。因此，在預收獲或收獲步驟期間，在凝結發生時可調節一種或多種前述 變量。
[0094] 通常通過以下步驟形成控制釋放組合物：在混合下將水裝入容器，并通過將pH調 節劑混合至水溶液中將水的pH調節至比阿片類激動劑和阿片類拮抗劑的pKa低約2至3 單位。然后將腸釋放小珠加入PH經調節的水中，并攪拌至分散。隨后可在繼續攪拌下加入 任選的甜味劑和增塑劑。然后可在繼續攪拌下將另外的任選的輔助成分（包括香料、冷卻 劑和表面活性劑）加入水溶液中，直至溶液均勻。然后可在繼續混合下將腸釋放聚合物緩 慢加入該均勻的溶液中直至形成均一的包衣團塊，即得到控制釋放組合物。
[0095] 在膜形成之前，可以對粘稠的均質包衣團塊進行超聲處理、吸氣和/或抽真空以 除去成膜組合物內含的氣體。或者，可以加入一種或多種除泡劑、例如不溶的油類、二甲基 聚硅氧烷和其他有機硅類、基于醇的除泡劑、基于硬脂酸酯的除泡劑或基于二醇的除泡劑。 隨后使用本領域眾所周知的方法、諸如通過澆鑄（casting)、包衣或擠出將任選地脫氣的成 膜組合物形成具有確定濕膜厚度的薄膜。更特別地可對本發明的成膜組合物進行澆鑄、包 衣或擠出至適合的澆鑄基底上、例如包衣的紙、聚乙烯膜等，由此形成具有確定濕膜厚度的 濕膜。然后諸如用均勻層流加熱爐或其他適合的干燥器、使用本領域技術人員眾所周知的 常規的工藝設備和條件、諸如在30至60°C的干燥溫度進行5至30分鐘可將該濕膜干燥。 然后可將該干燥膜從包衣基底移去，隨后使用適合的切割方法、諸如沖切、沖壓、小刀或旋 轉切割機將其切割為多種幾何形狀和尺寸。
[0096] 本文還提供了施用本發明的口腔膜劑劑型的方法。本發明的施用方法通常包括將 口腔膜劑劑型分配至患者用于吞咽或將所述口腔膜劑劑型應用于患者或個體的口腔，并使 其有利地不使用另外的水或不是唾液的口腔液體而溶解或崩解，以隨后在患者或個體的腸 道中被吸收。有利地，基于浸沒在生理溶液或此類液體的人工模擬物中的IOcm 2 口腔膜劑 帶，本發明的口腔膜劑帶具有低于15分鐘的溶出時間、諸如低于5分鐘的溶出時間、且最優 選低于1分鐘的溶出時間。
[0097] 在有利的實施方案中，本發明的施用方法涉及使用本發明的口腔膜劑劑型施用臨 床有效劑量的丁丙諾啡和納洛酮至個體，隨后在腸道中吸收以減輕與急性痛、慢性痛相關 的癥狀或成癮、諸如鴉片劑成癮的癥狀。 申請人:謙恭地認為活性成分與腸釋放聚合物的有 利的結合（特別是經由PH調節），能在腸道中釋放活性成分、例如丁丙諾啡和納洛酮以提供 延長的功效。 申請人:還謙恭地認為在有利的實施方案中，與片劑形式的SUBOXONE? 單劑量相比，單口腔膜劑劑型提供了生物等價作用。
[0098] 本發明的味道掩蔽的口腔膜劑帶可用于治療與多種疾病狀態或病癥中的任何一 種有關的癥狀，所述疾病狀態或病癥包括來自慢性關節炎、骨關節炎、急性肌腱炎、滑囊炎、 頭痛、偏頭痛、慢性神經源性疼痛、帶狀皰疹、經前期癥狀、運動損傷、惡性腫瘤疼痛的急性 或慢性痛，或物質濫用癥狀、特別是鴉片劑成癮。
[0099] 可將本發明的口腔膜劑帶分配至個體或患者以讓患者根據需要自我施用以減輕 與上述疾病狀態或病癥中的一種或多種有關的癥狀。或者，對于在口腔膜劑劑型中不包含 粘膜粘著劑的實施方案，尤其可通過醫學專業人員將口腔膜劑帶施用至患者的口腔、尤其 是通過粘膜粘附方式粘附于粘膜、諸如頰、腭或舌的表面。
[0100] 本發明的口腔膜劑帶通常在約30至45分鐘后開始起效，效果持續至多6小時。因 此，本發明的口腔膜劑帶非常穩健，起效快，與常規片劑相比劑量低，運輸容易，容易施用， 保存限期長，且與常規口腔膜劑劑型相比還提供了更長的緩解功效。
[0101] 雖然本文已經在崩解口服糯米紙或薄膜劑方面描述了含鴉片劑的腸釋放小珠，但 本發明的含鴉片劑的腸釋放小珠可摻入眾多藥理學可接受的固體劑型。例如，含鴉片劑的 腸釋放小珠可摻入在口腔中快速崩解并釋放吞咽的活性成分的口腔崩解片中。
[0102] 在該方面，本發明中描述的腸釋放小珠技術可以應用于任何已知的劑型，包括膜 齊U、片劑、口腔液體、霜劑等。特別地，通過形成本發明所述的相同比例的含腸釋放小珠的活 性成分、控制釋放聚合物、pH調節劑和任選的添加劑的混合物可形成任何劑型。得到的混 合物可以是固體或液體形式，條件是如果預期將劑型壓制為片劑，則所述液體形式可以凍 干除去溶劑。
[0103] 申請人:還注意到本發明的口腔膜劑劑型可用于遞送多種包含在腸釋放小珠中的 藥物活性成分。施用本發明的口腔膜劑劑型可不用水和可食用液體，能實現容易的患者堅 持性和順應性，尤其是對于青少年和某些具有吞咽困難的一般患者和老年患者。
[0104] 工作實施例
[0105] 僅為闡述特別有利的本發明實施方案和用于形成的所述方案有利的相關方法，提 供以下非限制性實施例。
[0106] 除非有相反的說明或根據上下文顯而易見，否則本發明的口腔膜劑帶在環境溫 度、即約23°C的溫度和大氣壓下形成。
[0107] 比較實施例1:
[0108] 從表I中描述的組合物制備含酮洛芬的小珠溶液：
[0109] 表 I:
[0110]
【權利要求】
1. 口腔膜劑劑型，其包含至少一個由控制釋放組合物形成的層，其遞送治療有效量的 阿片類激動劑和/或其可藥用鹽和臨床有效量的阿片類拮抗劑和/或其可藥用鹽的腸釋 放； 所述控制釋放組合物包含至少一種控制釋放基質聚合物和分散在所述基質聚合物中 的腸釋放小珠，其中 所述腸釋放小珠由至少一種具有包封在其中的所述阿片類激動劑和所述阿片類拮抗 劑和/或它們相應的鹽的腸釋放聚合物形成； 所述控制釋放組合物還包含有效調節組合物的pH至比阿片類激動劑、拮抗劑和它們 相應的鹽的pKa低約2. 0至3. OpH單位的量的pH調節劑，和 所述控制釋放組合物還任選地包含一種或多種選自味道掩蔽劑、乳化劑、增塑劑、著色 齊?、抗氧化劑、微生物防腐劑和滲透促進劑的添加劑，所述腸釋放小珠還任選地包含小珠穩 定劑。
2. 如權利要求1中所述的口腔膜劑劑型，其中腸釋放聚合物選自醋酸羥丙甲纖維素琥 珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯和聚甲基 丙烯酸酯共聚物中的一種或多種。
3. 如權利要求1和/或2中所述的口腔膜劑劑型，其中腸釋放聚合物是聚甲基丙烯酸 酯共聚物，且聚甲基丙烯酸酯共聚物是以下的混合物：（i)源自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 和/或其他中性甲基丙烯酸酯的陽離子共聚物和（ii)源自甲基丙烯酸和丙烯酸酯的陰離 子共聚物。
4. 如權利要求1至3中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中陽離子共聚物是聚 (甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物，且陰離子共聚物 源自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯。
5. 如權利要求1至4中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中聚（甲基丙烯酸丁 酯、甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物具有1:2:1的各單體比例，且源自 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的陰離子共聚物具有1:1或1:2的各單體比 例。
6. 如權利要求1至5中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中阿片類激動劑 選自以下的一種或多種：阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、安非拉酮、苯丙胺、苯丙胺芐氰、 阿尼利定、阿樸可待因、阿樸嗎啡、阿西馬多林、阿索馬多、芐嗎啡、貝齊米特、布馬佐辛、 布芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、環佐辛、環丙甲嗎喃醇、環 丙諾啡、cyprodime、δ啡肽、地索嗎啡、右美沙芬、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、二醋嗎 啡、diamorphone、地恩丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、二氫可待因酮、二氫埃托啡、雙氫嗎 啡、地美沙朵、dim印hetamol、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地芬諾酯、地匹哌酮、二丙 諾啡、屈大麻酚、甲硫腦啡吠、亮氨酸腦啡肽、強啡肽A、強啡肽Β、β-內啡肽、依他佐辛、 內啡肽、依索庚嗪、14-乙氧基美托酮、乙酮環佐辛、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托 啡、extromoramide、芬坎法明、芬乙茶堿、芬普雷司、芬太尼、a-甲基芬太尼、β -富納曲 胺、β -輕基-3-甲基芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、hydromorphodone、輕基甲基嗎 啡喃、羥哌替陡、異美沙酮、凱托米酮、京都啡肽、左旋-醋美沙朵、左醋美沙朵、左洛啡 烷、左美沙酮、左旋乙酰美沙醇、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、洛非西定、洛哌丁 胺、malbuphine、馬吲哚、美芬雷司、哌替啶、甲丙氨酯、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托 酮、甲二氫嗎啡、甲基二氫嗎啡酮、甲基嗎啡、甲基納曲酮、哌甲酯、甲乙哌酮、美托酮、米芬 太尼、莫達非尼、嗎啡肽、嗎啡喃、嗎啡、麥羅啡、大麻隆、nalbuphene、納布啡、納美芬、烯丙 嗎啡、納洛酮、納洛酮苯甲酰腙、納曲酮、naltriben、納曲吲哚、納曲吲哚異硫氰酸酯、那 碎因、natbuphine、尼可嗎啡、κ阿片受體拮抗劑、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去 甲嗎啡、諾匹哌酮、諾斯卡品、羥甲芬太尼、〇-甲基納曲酮、阿片、onitazene、羥考酮、羥嗎 啡酮、阿片金堿、II粟堿、鴉片樟腦酉T、匹莫林、pernoline、噴他佐辛、哌替陡、苯甲曲秦、 phendimetrazone、芬美曲秦、苯嗎庚酮、非諾啡燒、非那佐辛、苯哌利定、福爾可定、匹米諾 定、哌苯甲醇、哌腈米特、丁基原啡因、普羅法朵、丙哌利定、普羅庚嗪、三甲利定、丙哌利定、 丙吡蘭、右丙氧酚、丙己君、瑞芬太尼、螺朵林、舒芬太尼、舒芬太尼、他噴他多、蒂巴因、曲馬 多、曲芬太尼、替利定、維米醇或它們的鹽或菲的阿片類藥物、嗎啡喃、苯并嗎啡烷、美沙酮、 苯基哌啶、丙酰苯胺4-苯胺哌啶、4-芳基哌啶和4-雜芳基哌啶類。
7. 如權利要求1至6中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中阿片類激動劑是丁 丙諾啡和/或其可藥用鹽。
8. 如權利要求1至7中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中阿片類拮抗劑 選自以下的一種或多種：alazocine、阿米苯唑、布托啡諾、氯代納屈胺、clocinnamox、 cyclazacine、環佐辛、環丙甲嗎喃醇、環丙諾啡、二丙諾啡、乙唑辛、β -富納曲胺、左洛啡 燒、美普他酚、美他佐辛、輔酶I、納布啡、nalide、納美芬、nalmefendiprenorphine、納美 酮、烯丙嗎啡、烯丙嗎啡二煙酸酯、納洛酮、6-氨基-納洛酮、N-甲基納洛酮、κ阿片受體拮 抗劑、naltrendol、納曲酮、6-氨基-納曲酮、7-苯亞甲基納曲酮、N-甲基納曲酮、納曲吲哚、 naluphine、奧昔啡烷、噴他佐辛、哌啶-N-烷基羧酸酯阿片類拮抗劑和阿片類拮抗劑多肽。
9. 如權利要求1至8中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中阿片類拮抗劑是納 洛酮和/或其可藥用鹽。
10. 如權利要求1至9中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述控制釋放基質 聚合物是成膜聚合物，其選自以下的一種或多種：纖維素和/或其衍生物；合成的或天然的 樹膠、丙烯酸系聚合物和/或其共聚物、聚環氧烷、聚亞烷基二醇、普魯蘭多糖、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙烯醇、角叉菜膠、藻酸和/或其鹽、羧乙烯聚合物、果膠和/或其衍生物、黃原膠和 /或其衍生物和淀粉和/或其衍生物。
11. 如權利要求1至10中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述纖維素和/ 或其衍生物是甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其混合物；所述合成的或天然的樹膠是黃原膠、黃蓍膠、 瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、角豆膠或其混合物，所述丙烯酸系聚合物和/或其共聚物是 甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺或其混 合物，且所述淀粉是豆淀粉、豌豆淀粉或其混合物。
12. 如權利要求1至11中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述控制釋放基 質聚合物是粘膜粘附聚合物，其選自以下的一種或多種：可食用的硅酮、聚丙烯酸類、與聚 鏈烯基醚或二乙烯乙二醇交聯的丙烯酸的聚合物。
13. 如權利要求1至12中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述控制釋放基 質聚合物包含兩種或多種在水、丙酮和醇中可溶的聚合物的組合。
14. 如權利要求1至13中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述口腔膜劑劑 型還包含一種或多種味道掩蔽成分，且所述味道掩蔽成分選自甜味劑、冷感劑、味感受器阻 滯劑和香料中的一種或多種。
15. 如權利要求1至14中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述甜味劑是以 下的一種或多種：右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、三氯蔗糖、木糖醇、甘露醇、阿 司帕坦、糖精、山梨醇、糖精鈉、環拉酸鈉、乙酰舒泛、蜂蜜、異麥芽酮糖醇、麥芽糖糊精、糊精 和葡萄糖結合劑，所述冷感劑是薄荷醇，所述味感受器阻滯劑是以下的一種或多種：聚乙氧 基化蓖麻油或離子交換樹脂，且所述香料是以下的精油或提取物的一種或多種：薄荷醇、冬 綠樹、薄荷、甜薄荷、留蘭香、香草醛、櫻桃、奶油糖果、巧克力、肉桂、丁香、檸檬、橙、覆盆子、 玫瑰、香料、紫羅蘭、本草、水果、草莓、葡萄、菠蘿、香草、薄荷、桃、獼猴桃、番木瓜、芒果、椰 子、蘋果、咖啡、李子、西瓜、堅果、綠茶、葡萄柚、香蕉、奶油或黃春菊。
16. 如權利要求1至15中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述膜劑劑型還 包含一種或多種乳化劑。
17. 如權利要求1至16中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述乳化劑選自 以下的一種或多種：蓖麻油衍生物、鯨蠟醇和棕櫚醇、乙醇、氫化植物油、聚乙烯醇、西甲硅 油、山梨坦酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆和聚氧乙烯 失水山梨醇脂肪酸酯。
18. 如權利要求1至17中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述膜劑劑型還 包含一種或多種選自以下的增塑劑：烷撐二醇、聚亞烷基二醇、甘油、三醋精、脫乙酰單酸甘 油酯、聚乙二醇、diethyl salate和檸檬酸三乙酯。
19. 如權利要求1至18中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述膜劑劑型還 包含一種或多種選自以下的著色劑：食用色素、染料、天然食用色素和合成著色劑。
20. 如權利要求1至19中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述膜劑劑型還 包含一種或多種選自以下的抗氧化劑：螯合劑、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸和抗壞 血酸棕櫚酸酯。
21. 如權利要求1至20中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述螯合劑為以 下的一種或多種：乙二胺四乙酸或乙二醇四乙酸。
22. 如權利要求1至21中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述膜劑劑型還 包含一種或多種選自以下的微生物防腐劑：丁基化羥基苯甲醚、丁羥甲苯、對羥苯甲酸酯類 和其衍生物、山梨酸和其衍生物、苯甲酸和其衍生物、丙酸和其衍生物及乙酸和其衍生物。
23. 如權利要求1至22中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述膜劑劑型 還包含選自以下的一種或多種的滲透促進劑：陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、 非離子型表面活性劑、膽汁鹽類、甘氨脫氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸 鈉、脂肪酸類、環糊精、螯合劑、檸檬酸鈉、聚丙烯酸酯類、多糖聚合物和陽離子型氨基酸類。
24. 如權利要求1至23中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述陰離子型 表面活性劑是十二烷基硫酸鈉和/或月桂酸鈉，所述陽離子型表面活性劑是十六烷基氯化 吡啶鎗，所述非離子型表面活性劑是泊洛沙姆、聚氧乙烯表面活性劑、脫水山梨醇單月桂酸 酯、聚乙二醇-100硬脂酸酯和/或聚山梨酯20,所述脂肪酸是油酸和/或辛酸；所述環糊 精是α-、β-、 γ-環糊精和/或甲基化β-環糊精；所述螯合劑是乙二胺四乙酸和/或乙 二醇四乙酸；所述多糖聚合物是脫乙酰殼多糖和/或三甲基殼聚糖，且所述陽離子型氨基 酸類是聚-L-精氨酸和/或L-賴氨酸。
25. 如權利要求1至24中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中對于阿片類成癮 治療劑量，所述膜中的所述阿片類激動劑的所述臨床有效量超過2毫克；對于急性痛治療 劑量，所述臨床有效量為約100至400微克，且對于慢性痛劑量，所述臨床有效量為約20至 70微克/小時；且 阿片類拮抗劑的所述臨床有效量為亞治療量，對于阿片類成癮治療劑量，所述臨床有 效量范圍為超過〇. 5毫克；對于急性痛治療劑量，所述臨床有效量為約25至100微克，且對 于慢性痛治療劑量，所述臨床有效量為約5至17. 5微克/小時。
26. 如權利要求1至25中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述控制釋放層 包含約30. 0至70. 0重量％的范圍的量的控制釋放基質聚合物和分散在所述基質聚合物 中的約5. 0至50重量％的范圍的量的腸釋放小珠，且pH調節劑的有效量范圍為約3. 0至 10. 0重量％，均基于控制釋放層的重量。
27. 如權利要求1至26中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述膜劑劑型是 單層膜。
28. 如權利要求1至27中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述膜劑劑型是 多層膜，其還包含粘膜粘附層。
29. 如權利要求1至28中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型，其中所述劑型具有圓 形、橢圓形、方形、長方形或其他不規則幾何形狀。
30. 制備如權利要求1至29中的一項或多項中所述的口腔膜劑劑型的方法，所述方法 包括 (a) 通過以下步驟形成腸釋放的釋放小珠： (i) 將有效量的阿片類激動劑和/或其可藥用鹽和有效量的阿片類拮抗劑和/或其可 藥用鹽溶于選自乙醇或丙酮的非水性溶劑中，形成活性成分溶液； (ii) 將至少一種腸釋放聚合物混入活性成分溶液中，并混合以溶解所述腸釋放聚合 物，形成腸釋放小珠溶液； (iii) 將小珠穩定劑混入極性溶劑，形成成核濃縮物； (iv) 滴加成核濃縮物將其混入腸釋放小珠溶液中，形成預收獲的腸釋放小珠； (v) 通過將第二極性溶劑混入含成核濃縮物的腸釋放小珠溶液中硬化預收獲的腸釋放 小珠；和 (vi) 通過過濾從腸釋放小珠溶液收獲硬化的腸釋放小珠； (b) 通過以下步驟形成控制釋放組合物： (i) 調節水溶液的pH至比阿片類激動劑和阿片類拮抗劑的pKa低3單位； (ii) 加入收獲的腸釋放小珠； (iii) 加入任選的加工和/或香料掩蔽組分； (iv) 加入至少一種控制釋放基質聚合物，形成控制釋放包衣組合物； (c) 通過以下步驟形成口腔膜劑劑型： (i) 對控制釋放包衣組合物的至少一個層包衣； (ii) 干燥包衣的控制釋放包衣，形成控制釋放層； (iii)將干燥的控制釋放切割為含有效量的阿片類激動劑和/或其鹽和有效量的阿片 類拮抗劑和/或其鹽的幾何形狀。
31. 如權利要求30中所述的制備口腔膜劑劑型的方法，所述方法還包括形成含所述任 選的加工和/或香料掩蔽組分的預混合物。
32. 如權利要求30和/或31中所述的制備口腔膜劑劑型的方法，其中所述極性溶劑和 第二極性溶劑是水。
33. 治療慢性關節炎、骨關節炎、急性肌腱炎、滑囊炎、頭痛、偏頭痛、慢性神經源性疼 痛、帶狀皰疹、經前期癥狀、運動損傷、惡性腫瘤痛或物質濫用癥狀的方法，其包括通過將膜 劑劑型分配至患者或將膜劑放置于患者的口腔以隨后在腸道中釋放治療有效劑量的阿片 類激動劑和臨床有效劑量的阿片類拮抗劑而施用如權利要求1至32中的一項或多項中所 述的口腔膜劑劑型。
34. 如權利要求33中所述的治療方法，其中在沒有水或不是唾液的液體的情況下施用 所述口腔膜劑劑型。
【文檔編號】A61K9/00GK104271114SQ201380024379
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年4月11日 優先權日:2012年4月12日
【發明者】M·H·C·李 申請人:Lts勒曼治療系統股份公司